A diabetes mellitus kezelésének szerepe a cardiovascularis prevencióban DR. POGÁTSA GÁBOR A múlt század utolsó két évtizedében befejeződött, követéses lakossági vizsgálatokból egyértelműen kiderűlt, hogy a cukorbetegség mintegy 90%-át kitevő 2-es típusú cukorbetegségben, sőt már az azt megelőző szénhidrátanyagcserezavarban is igen gyakori a makroangiopathia vagyis a nagyerek elmeszesedése okozta ischaemiás szív- és érelváltozás. A Paris Prospective Study és a Helsinki Policemen Study pedig egyértelművé tette, hogy összefüggés áll fenn az inzulinrezisztenciával kapcsolatos érrendszeri kockázati tényezők, a növekvő inzulinszint és a koszorúérbetegségből eredő halálozási mutatók között. A metabolikus szindrómával kapcsolatos ismeretek bővülése során pedig megismertük, hogy a zsigeri zsírszövet számos, az erek endotheljének működési zavarát okozó cytokint és adhaesios molekulát termel. Hasi elhízáskor, a lerakódott zsírtömeggel arányosan megszaporodik ezeknek a káros molekuláknak a termelődése és ezáltal felgyorsul az erek elmeszesedése, akárcsak a vérnyomás tartós emelkedése vagy a zsíranyagcsere, illetve a véralvadás tartós zavara esetén. A követéses vizsgálatokból azután nyílvánvalóvá vált, hogy a makroangiopathia okozta ischaemiás szív- és érelváltozásokat önmagában a szénhidrátanyagcserezavar rendezése nem csökkenti számottevően, viszont a magasvérnyomás, a zsíranyagcsere, valamint a véralvadási zavar tartós rendezése gyorsan és eredményesen befolyásolja azt (1. táblázat) (1). Tekintve, hogy ezek az elváltozások valamennyien a szövetek inzulin iránti érzékenység-csökkenésének vagyis az inzulinrezisztenciának a következményei, nemcsak a szénhidrátanyagcserét lényeges szempont rendezni a
szív- és érrendszeri elmeszesedés megelőzése céljából, hanem arra is ügyelni kell, hogy a metabolikus szindróma összes összetevőjét felderítsük és kezeljük. (2) Nemcsak a nagyerek, hanem a cukorbetegség mindkét típusában fellépő mikroangiopathia, vagyis a kiserek elváltozásai is előidézhetnek szív- és érrendszeri elváltozásokat. Ekkor a kis koszorúerek elzáródása okozza a szívizom vérellátási zavarát, amelynek következtében csökken a szív teljesítőképessége. Csökkenhet azonban a szív teljesítőképessége akkor is, ha a szívet beidegző idegrostok mikroangiopathia okozta károsodása (autonom neuropathia) következtében felborul a szívműködés idegi szabályozása. Emiatt energiaigényesebbé válik a szívizomműködés, mivel a szénhidrátanyagcserezavar következtében a cukorégetés helyett az oxigénigényesebb zsírsavégetéssel termelődik a szívizom működéséhez szükséges energia. Mindezek a mikroangiopathia okozta jelenségek előfordulhatnak önmagukban, vagy szövődve koszorúér-elmeszesedéssel, súlyosbítva annak kimenetelét. Koszorúerek mikroangiopathiájára akkor kell gondolni cukorbetegségben, ha a koszorúérbetegség feltételezése miatt végzett érfestés viszonylag ép koszorúérrendszert bizonyít, de az ergometria és a myocardialis szcintigráfia vérellátási és szívműködési zavart jelez. (2) A mikroangiopathia következtében kialakuló érzőidegkárosodás, a sensoros diabeteses neuropathia pedig azáltal súlyosbíthatja a koszorúérbetegségek - főleg a szívinfarctus - kimenetelét, hogy nem kezelik, mivel az ischaemia fájdalommentesen ( némán ), tehát észrevétlenűl fejlődik ki. A 2-es típusú cukorbetegség kezelésében és gondozásában komoly probléma, hogy a betegek zöme sokáig teljesen tünetmentes, ezért nem tud anyagcserezavaráról, amikor pedig a tudomására jut, nem tulajdonít annak jelentőséget, mivel fájdalom- és panaszmentes. Tehát nincs betegségtudata! Ugyanakkor a szív- és érszövődmények már kialakulóban vannak!! Ezért a betegség korai felderítése mellett, annak tudatosítása is fontos a betegben, hogyha
panaszmentes és egészségesnek érzi magát, akkor is nagy a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának a kockázata az inzulinrezisztencia fennállása miatt. (3) A követéses vizsgálatok nem bizonyítottak szoros összefüggést a szénhidrátanyagcserevezetés minősége és a makroangiopathia kialakulása között cukorbetegségben. Az összefüggést elfedheti azonban a makroangiopathia sok tényezős befolyásoltsága. Összefüggésre utal ugyanis, hogy már viszonylag kis mértékű eltérés is a szénhidrátanyagcsere célértékeitől (2. táblázat) jelentősen megnöveli a nagyerek károsodását. A cukorbetegség anyagcserevezetésében ezért az első lépés az anyagcsereállapothoz igazított étrend, életmód és főleg a rendszeres fizikai tevékenység betartása. A szénhidrátanyagcsere célértékeinek elérése mellett fontos a zsigeri elhízás mérséklése is. Itt a célérték a < 27 kg/m 2 testtömegindex, továbbá férfiaknál a < 94 cm, nőknél a < 80 cm derékbőség elérése. Ezeknek a célértékeknek az elérése azonban a legnehezebb feladata a szív- és érrendszeri szövődmények megelőzésének. Ezért és hasonló nehézségek miatt (pl.: testsúlycsökkentés, dohányzás elhagyása) igényli az életmód megváltoztatása a beteg, az orvos, a dietetikus és a diabetológiai szakápoló összefogását és ismétlődő együttes erőfeszítését. (3) Életmód- és étrend-változtatás elégtelensége esetén antidiabetikus tabletták alkalmazásához fordulunk. Közülük az első választandó szer a szövetek inzulin iránti érzékenységét fokozó biguanid származék, a metformin, amely főleg a máj glukózkiválasztása csökkentésének és kisebb mértékben a bélből a glukózfelszívódás mérséklésének következtében csökkenti a vércukorszintet. Az u- gyancsak inzulin iránti érzékenységet fokozó, thiazolidindion csoportba tartozó roziglitazont csak akkor adjuk, ha metformin intolerancia áll fenn, vagy a metformin önmagában nem eléggé hatásos. A roziglitazon főleg a zsírszövetre fejti ki hatását. Mint peroxisoma-proliferator-aktivált-gamma-receptor (PPAR gamma ) agonista elősegíti a peritoneális zsírsejtek bőralatti térbe vándorlását, ahol azok elvesztik a káros cytokineket és szabadzsírsavakat kiválasztó tulajdonságukat,
viszont kialakul a szabadzsírsavat triglyceriddé alakító, vagyis szabadzsírsavat tároló képességük. A szabadzsírsavszint mérséklődésére javul az izomsejtek glukózfelhasználása és csökken inzulinrezisztenciájuk, vagyis javul érzékenységük az inzulin iránt. A PPAR gamma agonisták antiproliferatív hatással is rendelkeznek, így a roziglitazon is mérsékli az érsimaizomsejtek burjánzását és ezáltal az érelmeszesedés kialakulását, valamint az intima-media megvastagodásának előrehaladását. A roziglitazon elősegíti a béta-sejt megújulást is azáltal, hogy a hasnyálmirígy bétasejtjeiben csökkenti a triglycerid tartalmat, ezáltal fokozódik a nitrogenmonoxid-szintáz-enzim aktivitása, következésképpen nő a nitrogenmonoxid által serkentett bétasejt-apoptosis, vagyis csökken a kóros bétasejtek száma. Amikor a metformin önmagában nem eléggé hatásos, elsősorban roziglitazonnal egészítjük ki. A metformin és roziglitazon együttes adása azért előnyös, mert a metformin máj-glukoneogenezist csökkentő és a periferiás szövetek glukózfelvételét fokozó hatását kiegészíti a roziglitazonnak a vázizomzat-, a májés zsírszövet inzulinérzékenységét és a bétasejtek működését növelő hatása. Így kisebb gyógyszeradagok is elegendőek az anyagcserezavar mérséklésére. A kisebb adagok következtében pedig a mellékhatások is csökkennek. Együttadásuk előnye még, hogy a roziglitazon testsúlynövelő hatását ellensúlyozza a metformin testsúlycsökkentő tulajdonsága. Sem önálló, sem együttes alkalmazásuk esetén nem fordul elő hypoglycaemia. Inzulinkiválasztó szerekkel együtt adva azonban felléphet hypoglycaemia. A metformin és a roziglitazon együttadásának előnyét igazolta Ferrannini és mtsai 42 közlemény feldolgozásán alapuló metaanalízise is, amely arra is felhívta a figyelmet, hogy természetesen a metformin és a roziglitazon együttes adásával sem lehet tökéletesen normalizálni a szénhidrát-anyagcserét, mert annak eléréséhez a vér inzulinszintjének mintegy tízszeres, egyidejű emelésére is szükség lenne. (3) Amennyiben a vércukoremelkedés csak étkezések után kóros, az első választandó szer a szénhidrátfelszívódást gátló acarbose. Ettől csak normál súlyú
vagy sovány 2-es típusú cukorbetegek esetében térünk el, nehogy az acarbose tovább csökkentse a testsúlyt. Esetükben az étkezés utáni vontatott inzulinelválasztás serkentésére nateglinidet vagy repaglinidet, vagyis az úgynevezett étkezés utáni vércukorszintet csökkentő vegyületeket adjuk az acarbose helyett (3). Tartós vércukoremelkedés esetén az inzulinelválasztást tartósan növelő szulfanilureákat, vagyis gliclazidot vagy glimepiridet adunk. Túlsúlyos betegeknek inzulinelválasztást fokozó szert azonban csak akkor szabad adnunk, ha metforminnal és/vagy roziglitazonnal és esetleg acarbose hozzáadásával sem sikerül tartósan rendezni a szénhidrátanyagcserét. A szulfanilureákkal kapcsolatban sietünk leszögezni, hogy a hazánban kapható öt szulfanilurea vegyület közül a glibencamid és glipizid nemcsak a hasnyálmirígy káliumcsatornáira, hanem más szervekre is hatnak, ezért rontják az ischaemiás prekondicionálást, valamint a fizikai terhelésre vagy gyógyszer hatására bekövetkező vérkeringésnövekedést, mind a szívizomban, mind a végtagizomzatban. Sajnos, ennek ismerete ellenére is csak lassan csökken a glibenclamid használata, valószinűleg olcsósága és látványosan gyors hatása miatt. Utóbbi azért is megtévesztő, mert a javuló állapot miatt az életmód megváltoztatása nem látszik szükségesnek. Akkor is ez a kényelmi szempont kisért, amikor korán kezdik el adását. Ezzel szemben a gliclazid és glimepirid szív és keringési hatásai előnyösek, alig növelik a testsúlyt és ritkábban okoznak hypoglycaemiát. (3) Amennyiben mindezen szempontokat betartva sem érhetők el a kivánt célértékek (2. táblázat), akkor az addig alkalmazott tablettás kezelést lefekvéskor adott intermediaer inzulin vagy inzulinanalóg adásával egészítjük ki. Amennyiben az esti intermediaer inzulin- illetve inzulinanalóg-kiegészítés sem vezet eredményre, intenzív inzulinkezelésre kell áttérnünk a szív- és érszövődmények megelőzése érdekében. (3) Végűl említést érdemel, hogy a metformin, az acarbose és a pioglitazon (roziglitazon testvérvegyülete) szív- és érrendszeri hatásával kapcsolatban nagy
esetszámú, randomizált, követéses vizsgálatokat végeztek, amelyek bizonyítják, hogy mindhárom vegyület bár különböző mechanizmusok révén nemcsak a vércukorszint mérséklése által, hanem közvetlenül is csökkenti a szív- és érrendszeri halálozást. A többi antidiabetikus tabletta szív- és érrendszeri hatását követéses tanulmányokban nem, hanem csak klinikai vagy kisérletes vizsgálatokban figyelték meg, de a megfigyelések jól tükrözik a ma korszerűnek tekintett irányelveket. (3) A cukorbetegség szív- és érrendszeri szövődményeinek megelőzésében a kockázati tényezők közül a vérnyomás normális szinten tartása segíti elő legkifejezettebben a keringési szövődmények kialakulását. A célértékek eléréséhez elsősorban angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE) gátló vegyületeket érdemes adni. Ugyanis számos követéses vizsgálat megfigyelése szerint ezek a vegyületek nemcsak a vérnyomás normális szinten tartása révén, hanem közvetlenül is mérséklik a szénhidrát-anyagcserezavart, valamint csökkentik a szív- és érrendszeri halálozást. Ezért, még a vérnyomás célértékeinek nemgyógyszeres elérhetősége esetén is ajánlott cukorbetegeknek ACE-gátló vegyületet adni. Amennyiben az ACE-gátló önmagában nem elegendő a vérnyomás célértékeinek (2. táblázat) eléréséhez, ki kell egészíteni adását két vagy három más hatásmechanizmusú, antihypertensiv gyógyszerrel, leginkább kálcium-antagonistával, centrálisan ható szerrel vagy angiotenzin-receptort gátlóval. A vérnyomás csökkentésének csupán az orthostasis kialakulása vagy az agyi keringés esetleges romlása szabhat határt. (3) A lipidértékek még rendezett anyagcserevezetés esetén is gyakran kórosak cukorbetegségben. Normalizálásuk erőteljes antilipaemiás gyógyszeres kezelést igényel. A kezelés mikéntjét elsődlegesen a szérum LDL-, másodlagosan a HDL-koleszterin-, harmadlagosan a triglycerid-értéke határozza meg. Statin az elsőként választandó vegyület, ha az LDL-koleszterin nem vagy csak mérsékelten emelkedett. Amennyiben a statin önmagában nem elegendő, hatását ezetimibbel javíthatjuk vagy fibráttal egészíthetjük ki. Amikor a triglycerid-szint
3,9 mmol/l értéknél magasabb, de az LDL-koleszterin nem vagy csak mérsékelten emelkedett, először fibrátot és nem statint kell adni. Az LDL-koleszterin-szintet 1,8 mmol/l alá ajánlott csökkenteni, ha több szív- és érrendszeri kockázat vagy heveny koszorúér-tünetegyüttes áll fenn vagy dohányzik a cukorbeteg. (3) A vérlemezke-összecsapódás gátlására napi 75-325 mg aspirin adása javasolt. Ez az adag, mintegy 30%-kal csökkenti a szívinfarctus és 20%-kal a szélütés kialakulását cukorbetegségben. Intolerancia vagy hatástalanság (non-responder) esetén pedig 75 mg clopidrogel adása ajánlott. Elsődleges megelőzésként, minden 40 év feletti cukorbetegnél eleve alkalmazandó valamelyik vérlemezkeösszecsapódást gátló szer, ha a beteg túlsúlyos (testtömegindex >28,0 kg/m 2 nő, >27,3 kg/m 2 férfiak esetében), magas a vérnyomása, kórosak a lipidértékei, mikroalbuminuriája van, dohányzik vagy családjában keringési betegségek fordultak elő. Másodlagos megelőzésként pedig minden felnőtt cukorbetegnek indokolt adni. (3) IRODALOM 1. Pogátsa G.: Mi a glukóz-paradoxon és mi a gyakorlati jelentősége? Diabetol. Hung. 2004, 12: 29-36. 2. Pogátsa G.: Cukorbetegség és a szív. In: Vértes András (szerk): Hogyan előzzük meg a szívrohamot? Harmadik fejezet. Orvosi Evidencia Kft. Kiadó, Kaposvári nyomda, in press. 3. Pogátsa G.: A szív- és érrendszeri szövődmények kockázatának csökkentése cukorbetegségben. Kardiológus 2006, 5: 63-69.
l. táblázat Cukorbetegek szív- és érrendszeri kockázatcsökkenését elemző tanulmányok eredményei Beavatkozás Tanulmány Megcélzott Kockázatcsökkentés szignifikanmód/gyógyszer neve kockázati tényező mértéke cia Lipidek: simvastatin 4S LDL -42% S simvastatin HPS LDL -35% S pravastatin CARE LDL -27% S gemfibrozil VAHIT TG/HDL -24% S fenofibrat DAIS TG/HDL -23% S Vérnyomás: feldopine plus HOT Magasvérnyomás -51% S (diastolés érték 80 vs 90 Hgmm) enalapril HOPE Magasvérnyomás -25% S losartan vs atenolol LIFE Magasvérnyomás -24% S betablockolók BIP Magasvérnyomás -42% S Glukóz: intenzív kezelés UGDP Vércukorszint tolbutamid növeli intenzív inzulin DCCT Vércukorszint -41% NS metformin UKPDS (kövér) Vércukorszint -39% S sulfanylurea/inzulin UKPDS Vércukorszint -16% NS metformin/sulfanylurea UKPDS Vércukorszint +96% S acarbose STOP-NIDDM Étkezés utáni vércukorszint -49% S Nem signifikáns = NS; Signifikáns = megjegyzés nélküli százalékszám
2. táblázat A szív- és érrendszeri szövődmények megelőzésének laboratóriumi célértékei Parameter Alacsony kockázat Macroangiopathia Micro- és macroangiopathia Vércukorszint (mmol/l): éhomi: laboratórium : <6,0 >6,0 >7,0 önellenőrzés : <5,5 >5,5 >6,0 étk. utáni:laboratórium: <6,0 >6,0 >7,0 önellenőrzés : <5,5 >5,5 >6,0 HbA 1c (%) : <6,5 >6,5 >7,5 Fructosamine (umol/l) : <320 LDL-koleszterin (mmol/l) : <2,5 3,0-4,0 >4,0 Koleszterin (mmol/l) : <4,5 4,8-6,0 >6,0 Triglycerid (mmol/l) : <1,7 1,7-2,2 >2,2 HDL-koleszterin (mmol/l) : >1,0/1,3* 1,0-1,2 <1,0 * nőkben Vérnyomás (Hgmm) : <135/<85 <130/<80 <125/<75