ANYAGCSERE ENDOKRINOLÓGIA A POLYCYSTÁS OVÁRIUM SZINDRÓMA (PCOS) Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság Patomechanizmus és hisztológia A PCOS genetikailag alapvetõen meghatározott, de környezeti tényezõk által is jelentõs mértékben súlyosbított betegség, aminek kialakulása általában már a pubertás elõtt megindul. Patomechanizmusában több, részben egymást erõsítõ folyamat játszik szerepet. Alapvetõ az ováriumok fokozott androgénelválasztása, amihez a mellékvesék többé-kevésbé szintén aktívabb androgéntermelése társul. Az ováriumok kóros hormontermelése részben alkati okok által meghatározott primer eltérés, részben a gonadotropinelválasztás megváltozásának így az LH-szekréció FSH rovására történõ fokozódásának a következménye. A gonadotropinelválasztás ezen zavara részben szintén primer, de részben a kóros ösztrogén-, progeszteron-, androgénarány eredménye is. A hyperandrogenismus mellett jellemzõ a megnövekedett ösztrogénhatás is, aminek következtében magasabb a prolaktinszint és/vagy fokozott a prolaktinválasz, illetve az endometriumcarcinoma kockázata. A mellékvesék ACTH mediálta fokozott androgéntermeléséért a kortizolmetabolizmus felgyorsulása a felelõs, ami a keringõkortizolszint csökkenésén keresztül serkenti az ACTH elválasztását. A fokozott kortizolmetabolizmus egyik oka a megváltozott nemihormon-hatás, így a hyperandrogenismus. A hyperinsulinaemia is alapvetõ szerepet játszik a betegség patomechanizmusában. A hyperinsulinaemia csökkenti mind a szexhormonkötõ fehérje (SHBG), mind az IGFkötõ fehérje szintjét, aminek fokozott nemihormon-, IGF-1-hatás lesz a következménye. Ez utóbbi fokozza egyrészrõl az ovárium kóros mûködését, másrészrõl viszont szintén a kortizolmetabolizmust. A hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia egymást kölcsönösen fokozzák, ami a PCOS patomechanizmusának egyik önerõsítési körét hozza létre, s magyarázza, hogy a PCOS súlyosbodását sokszor súlygyarapodás idézi elõ. További oki tényezõ az anyai eredetû, praenatalis androgéntúlsúly, ami hozzájárul mind a hypothalamus, mind az ovárium, mind a mellékvese hormontermelésének tartós elhangolódásához. Az alkati okok tehát részben genetikaiak, részben a pre- és postnatalis programozódással kapcsolatosak. PCOS-ben az ováriumokban az androgéntermelõ luteinizált theca- és stromasejtek hyperplasiája figyelhetõ meg, nagyszámú, 2 7 mm közötti atrofizált corticalis folliculussal. Az esetek 50 60%-ában az ovárium megnagyobbodik és a tunica albuginea megvastagodik. A betegség egyik, viszonylag jól körülírt, kifejezett hyperandrogen állapottal járó, igen súlyos formája a hyperthecosis, amire a luteinizált thecasejtek szokatlanul nagy száma jellemzõ, melyek a stromában izoláltan is elõfordulnak. Ebben az állapotban igen kifejezett mind az inzulinrezisztencia, mind az enyhe virilizációhoz is vezetõ hyperandrogenaemia. Ugyanakkor az LH és dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) szint nem emelkedett. Ez utóbbi arra utal, hogy ebben az állapotban a mellékvesék nem vagy kevésbé vesznek részt a hyperandrogen állapot kialakításában. 1 2010. ÁPRILIS ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PCOS Klinikai kép A PCOS a serdülõkortól kezdõdõen okozhat panaszokat, menstruációs zavart, infertilitást, illetve hyperandrogen tüneteket: hirsutismust, aknékat, valamint androgén jellegû hajhullást. A PCOS súlyfelesleg esetén gyakrabban manifesztálódik, ezért gyakori a túlsúly vagy elhízás. A PCOS és a metabolikus szindróma (MS) között olyan szoros kapcsolat van, hogy tágabb értelemben a PCOS az MS egyik manifesztációja. A PCOS a szénhidrátanyagcserezavar vonatkozásában különösen, ha elhízás is társul jelentõs kockázati tényezõ: a relatív kockázat az IGT-re nézve négyszeres, a 2-es típusú diabéteszre pedig 7,5-szeres. Elõfordulási gyakoriság A PCOS gyakori, de pontos prevalenciáját csak becsülni lehet: a nõk 5 10%-a lehet érintett. Fontos tudni, hogy morfológiailag a PCO (a polycystás ovárium maga) még gyakrabban mutatható ki, kb. a nõk 25 30%-ánál, klinikai tünetek és panaszok nélkül is. Egyéb hyperandrogen állapotok másodlagosan is okozhatnak PCO-t. Diagnózis A PCOS diagnózisa a rotterdami kritériumok (2003) alapján történik. A diagnózis akkor állapítható meg, ha 1. két tünet jelen van a következõ háromból: a) oligo- vagy anovuláció; b) androgéntúlsúly klinikai és/vagy laboratóriumi jelei; c) ultrahanggal igazolt PCO; és 2. nem más endokrin kórkép okozza a tüneteket. A BETEG VIZSGÁLATA Vizsgálni kell a hirsutismus súlyosságát, az alopecia mértékét és jellegét, a Cushing-kór jeleit, illetve az acanthosis nigricanst, de a vizsgálat ki kell terjedjen a testsúly, haskörfogat és vérnyomás mérésére, valamint a nõgyógyászati vizsgálatra is. A hormonvizsgálatok egy részét (az alapvizsgálatokat ) a ciklus (ha van) elsõ napjaiban (2 4. nap között) kell végezni. Ilyenek LH, FSH, tesztoszteron, SHBG, 17- hidroxiprogeszteron, ösztradiol, prolaktin. Célszerû a szabad tesztoszteron mérése vagy a szabad tesztoszteron indexének kiszámítása (össztesztoszteron [nmol/l]/shbg [nmol/l] 100, ami 4 feletti érték esetén számít emelkedettnek). Jellegzetes, de nem kellõen érzékeny jel a ciklus elején mért, emelkedett, kettõ feletti LH/FSH arány. A ciklus második felében (szabályos ciklus esetén a 21 25. nap között) mért progeszteronszint az ovuláció megítélésére szolgál, különösen fontos a kezelés hatásosságának lemérése során. Szükség van a teljes körû lipidvizsgálatra, a szénhidrát-anyagcsere idõszakos ellenõrzésére, a pajzsmirigy-diszfunkció kizárása céljából TSH-vizsgálatra, valamint a Cushing-kór mérsékelt gyanúja esetén is, ennek megfelelõ érzékenységû szûrõvizsgálatra. Bizonyos többletinformációt szolgáltathatnak a következõ vizsgálatok, anélkül azonban, hogy a prognózis vagy a kezelés meghatározása, illetve követése szempontjából alapvetõ szerepük megfelelõen bizonyított lenne: androsztendion, DHEAS, inzulinszint, illetve ebbõl és a vércukorból a HOMA-IR számítása. Hazánkban inkább csak elvi jelentõsége van a vizelet szteroidprofilja meghatározásának (az 5-alfa-reduktázaktivitás PCOS-re jellemzõ emelkedése az 5- alfa és -béta szteroidok arányának növekedése formájában mutatható ki). Differenciáldiagnózis: prolactinoma (a prolaktinemelkedés mértéke alapján); hypo-, hyperthyreosis; egyéb eredetû szekunder amenorrhoeák (terhesség, korai menopauza, post pill amenorrhoea, gyors fogyás, fizikai megterhelés stb.); ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 2 2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE ENDOKRINOLÓGIA késõi manifesztációjú congenitalis adrenalis hyperplasia (17-hidroxiprogeszteron emelkedése); Cushing-kór androgéntermelõ tumor (jellegzetes a tünetek romlásának az üteme és mértéke a hyperandrogen bõrtüneteken túli virilizáció, valamint a tesztoszteronemelkedés mértéke >6 nmol/l); kortizolrezisztencia (hyperandrogen állapot magas, dexamethasonnal megfelelõen nem szupprimálható kortizolszint, a Cushing-kór jelei nélkül); idiopátiás hirsutismus. Kezelés A kezelés elvi céljai: a hyperandrogen állapot csökkentése; a meddõség kezelése; a diabétesz, a cardiovascularis betegségek és az endometriumcarcinoma kockázatának csökkentése. A vázolt önerõsítési körök magyarázzák, hogy különbözõ módokon lehet a PCOS-t okilag kezelni. Ezek: 1. Az inzulinszint csökkentése (életmódi kezelés, inzulinérzékenyítõ gyógyszerek). 2. A nemihormon-hatások normalizálása, így a gonadotropinelválasztás normális arányú negatív és pozitív feed-backjének helyreállítása (az SHBG-szint emelésével, androgének elválasztásának és/vagy hatásának csökkentése, illetve ovulációindukció révén). 3. Az ACTH-elválasztás glükokortikoidokkal történõ gátlása. A kezelési mód megválasztását az elsõdleges cél is befolyásolja, ami legtöbbször a hyperandrogen bõrtünetek és/vagy társuló negatív vérzészavar és/vagy a meddõség kezelése. Helyes, ha a beteg aktuális kezelését évekre elnyúló gondozás követi, melynek során az aktuális terápia mindig alkalmazkodik a nõ változó élethelyzetéhez. Tekintettel arra, hogy a PCOS progresszív betegségnek tekinthetõ, hosszú távú következményekkel, a kezelés nemcsak átmeneti javulást eredményezhet, hanem a progressziót megállítva vagy legalábbis késleltetve a késõbbi fertilitási esélyeket is javíthatja. ÉLETMÓDI KEZELÉS Az életmódi kezelés fontos része a kezelésnek, célja az inzulinérzékenység fokozása, ami a hyperandrogenaemiát és a reproduktív potenciált egyaránt javítja, csakúgy, mint a metabolikus szindrómát és a cukorbetegség kockázatát. Ezt az átlagosnál egészségesebb táplálkozással és napi rendszerességgel végzett, legalább félórás, közepes intenzitású aerob, többlettestmozgással lehet elérni. A tanácsolt étrend legyen változatos, három egyenlõ részre osztott, zöldségben, gyümölcsben gazdag, telített zsiradékokban szegény. Fontos a teljes kiõrlésû gabona arányának növelése, a megfelelõ mennyiségû zsírszegény tej-, tejtermék, dióféle, növényi olaj és halétel fogyasztása. Testsúlycsökkentés 80 cm haskörfogat felett indokolt, 88 cm felett pedig feltétlenül szükséges. Ilyenkor a kalóriabevitel 600 kcal-val való csökkentése tanácsos, elsõdleges célként 7 10% súlycsökkenés elérését, majd megtartását megjelölve. A súlyfelesleg mértékétõl függõen, amennyiben az elsõdleges cél stabilan teljesíthetõ volt, további tartós fogyást kell megcélozni. Fogyasztó hatású gyógyszer is indokolt, ha a testtömegindex 30 feletti; vagy ha manifeszt metabolikus szindróma is társul, már 27 felett is, de csak akkor, ha aktuálisan nem tervez a beteg terhességet. Általában nem javasolt intenzív fogyás a terhességet közvetlenül megelõzõen. Fontos annak megértése, hogy az életmódi kezelés lényege az életmódban történõ, jó irányú, tudatos változtatások következetes folytatása. A folyamat logikájából következik, hogy ez általában csak lépcsõzetes változtatások sorozata révén válik sikeressé és rendszerint a visszarendezõdési tendenciák számos kudarcával terhelt. Ebben a folyamatban a páciens általában fontos támogatást igényel 3 2010. ÁPRILIS ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PCOS kezelõorvosától. Hasznos, ha a beteggel konkrét, leleteiben rögzített terápiás megállapodást kötünk. A PCOS-ben szenvedõ nõbetegek életkorából következik, hogy egészségtudatosságuk más, mint az idõsebb korosztályé. Az orvos figyelje meg, hogy a beteg miként motiválható megfelelõen. Lehet ugyanis, hogy adott esetben a kozmetikai, illetve fertilitási elõnyök nagyobb mozgósító erõvel bírnak, mint a cukorbetegség vagy a szív-ér rendszeri betegségek kockázatának csökkentése. A HYPERANDROGEN BÕRTÜNETEK BÕRGYÓGYÁSZATI KEZELÉSE A hyperandrogen bõrtünetek kezelése általában csak részlegesen sikeres. Hirsutismus esetén az fotoepiláció, elektrolízis, illetve a helyileg alkalmazandó, szõrnövekedést gátló eflornitin (Vaniqua) krém lehet hatásos, az androgén alopecia pedig minoxidil oldat helyi alkalmazásával lehet javítható. Aknék esetén helyi benzoil-peroxid- és/vagy izotretinoinkezelés mellett antibiotikus kezelés is indokolt lehet, rezisztens esetben szisztémásan alkalmazva (pl. doxycyclin), illetve a kellõen tájékoztatott beteg határozott igénye alapján szisztémás izotretinoinkezelés is. ANTIANDROGÉN SZEREK ÉS ANTIKONCIPIENSEK Az antiandrogén hatású gesztagénkészítmények közül legszélesebb körben a ciproteron-acetát terjedt el, de a drospirenon is megfelelõ alternatíva. Ezek ösztrogénnel (pl. etinil-ösztradiollal) kombinálva hatásos antikoncipiensként alkalmazhatók, s így nemcsak a hyperandrogenaemia tüneteit csökkentik, hanem a cikluszavart is rendezik és az endometriumcarcinoma kockázatát is csökkentik. Az ösztrogének az SHBG szintjének emelése révén csökkentik a fokozott androgén- és ösztrogénhatást. Egyéb antikoncipiensek is alkalmasak az LH, továbbá az ovárium-, illetve mellékvese-eredetû androgének csökkentésére, de a bõr 5-alfareduktáz-aktivitását gátló hatásuk is elõnyös. A korszerû, kis hormontartalmú antikoncipiensek mellett nem kell számolnunk az inzulinrezisztencia számottevõ romlásával. Az egyéb elvi lehetõségek közé tartozik a nagy adagban kellõ antiandrogén, szteroidhormonszintézist, illetve az 5-alfa-reduktáz aktivitását gátló hatással is rendelkezõ spironolakton, valamint a tiszta antiandrogén hatású flutamid, továbbá az 5-alfa-reduktáz-gátló finasterid. Figyelembe kell azonban venni, hogy ezen szerek PCOS-ben nem törzskönyvezettek. Egyedi engedélyeztetésük azonban mégis indokolt lehet azoknál, akiknél a ciproteron-acetát-tartalmú készítmény ellenjavallt, vagy nem kellõen hatásos. AZ INZULINÉRZÉKENYÍTÕ SZEREK Az inzulinérzékenységet fokozó szerek közül a metforminnal van a legtöbb adat. Javítja az androgénszinteket, hirsutismust, menseszavart és ovulációs arányt. A metformin egyéb elõnyös hatásai közé tartozik a jobb endothelfunkció, alacsonyabb vérnyomás és LDL-koleszterin-szint, de adatok vannak arra nézve is, hogy javítja az életmódi kezelés visceralis elhízásra gyakorolt hatékonyságát. Ebben a betegcsoportban is joggal feltételezhetõ a metformin diabéteszincidenciacsökkentõ hatása. A metformin jelenlegi ismereteink szerint nem okoz foetopathiát, de alkalmazása nem ajánlott a terhesség létrejötte után. Az inzulinérzékenységet fokozó szerek rendelésénél figyelembe kell venni, hogy ezek nem törzskönyvezettek PCOS-ben. Lehetõség van azonban ilyen indikáció melletti egyedi OGYI-engedély beszerzésére. AZ AMENORRHOEA KEZELÉSE Ciklikus gesztagén kezelés lehet szükséges tartós amenorrhoea esetén, a hormonális metropathia kivédésére és az endometriumcarcinoma kockázatának csökkentésére, különösen, ha egyéb kezelési módok sikertelenek vagy ellenjavalltak. ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 4 2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE ENDOKRINOLÓGIA A GONADROTROP-RELEASING HORMON (GNRH) ANALÓGOK Az antiandrogén kezelés alternatívája lehet a tartós hatású GnRH-analógok alkalmazása, melyek már 3 6 hónapos kúra során is eredményesen csökkentik a gonadotropin-, ösztradiol- és androgénszérumszinteket. A GnRH-analógok jól kombinálhatóak antiandrogén hatású antikoncipiensekkel is, így a tartós GnRH-analóg-kezelés ösztrogénhiányra visszavezethetõ mellékhatásai (hõhullámok, csontvesztés) is kiküszöbölhetõek. GLÜKOKORTIKOIDKEZELÉS A mellékvese szuppressziós glükokortikoidkezelésének a célja, hogy gátolja a mellékvese androgéntermelését, aminek révén a PCOS-re jellemzõ önerõsítési folyamatok egyik alapvetõ komponense esik ki. Elsõsorban amenorrhoea esetén javasolt (amíg stabilan nem rendezõdik a ciklus) és/vagy ha az antikoncipiens hatású készítmények alkalmazása ellenjavallt. Fordított cirkadián ritmusban célszerû kezdeni az alkalmazást (pl. reggel 2, este 4 mg metilprednizolon), de esetleges két éven túli alkalmazás esetén mindenképpen át kell térni a szokásos cirkadián ritmusra. A MEDDÕSÉG SPECIFIKUS KEZELÉSE Az ovulációk kialakulása szempontjából az elõzõekben vázolt életmódi és gyógyszeres kezelés is sikeres lehet (antikoncipiens hatású szer alkalmazása esetén annak megvonása után). Ha ezek nem vezetnek eredményre, specifikus gyógyszeres ovulációindukció vagy sebészi kezelés javasolt. A gyógyszeres kezelés célja a fiziológiás, unifollicularis ovuláció helyreállítása, így az ikerterhesség gyakoriságának csökkentése, ugyanakkor a súlyos esetben ascitesszel, hydrothoraxszal, elektrolitzavarral, hypovolaemiával, veseelégtelenséggel, vénás thromboemboliával járó ovarialis hiperstimulációs szindróma (OHSS) elkerülése. PCOS-ben az ovulációindukció terápiás ablaka meglehetõsen szûk lehet, mert egyrészt gyakori a non-responsio, ami nagyobb gyógyszeradagokat igényel, másrészt a stimuláció hatására érésnek induló nagyszámú folliculus mellett PCOS-ben nagyobb az OHSS veszélye, mint egyéb eredetû nõi meddõségben. A meddõség gyógyszeres kezelése Az infertilis PCOS-nõk 75 80%-ánál kiváltható ovuláció clomifen-citrát segítségével, bár csak 30 50%-ban következik be terhesség. Az OHSS kockázatának csökkentésére egyes szakértõk kis dózissal (25 mg/nap) javasolják kezdeni a clomifenkezelést, míg mások a standard 50 mg/nap adaggal, maximum 150 mg/napig, illetve 750 mg/ciklusig titrálva. A clomifencitrátot általában csak hat ovulációs ciklusig szabad alkalmazni. Clomifenrezisztens esetekben általában gonadotrophormon-kezelés javasolt következõ lépésként, ritkán mûtét (ovarium drilling). Gonadotrop hormonok adása mellett nagyobb az OHSS veszélye (5 12%), mint clomifen alkalmazásakor. Többes terhesség 20%-ban, corpus luteum elégtelensége miatti spontán abortusz 25%-ban fordul elõ. Általában kis dózisú (37,5 75 E/nap FSH), ún. step-up, alternatívaként szekvenciális step-up, stepdown protokoll javasolt, ami nem befolyásolja a terhességi, illetve sikertelen terhességi rátákat, de az OHSS veszélyét és az ikerterhességek arányát csökkenti. A magas LH-szint fertilitásra gyakorolt káros hatásának ellensúlyozására az LH-szintet csökkentõ tiszta FSH, illetve rekombináns FSH az elsõdlegesen választandó gonadotropinkészítmény, amivel a kis dózisú kezelés egyébként megnövekedett idõtartamát is lehet csökkenteni. A szövõdmények kerülése végett, 38 év alatti nõ és egyéb infertilitási tényezõ esetén a hcg-vel történõ ovulációindukció nem javasolt, ha kettõnél több tüszõ átmérõje 16 mm, vagy egynél több átmérõje 16 mm és legalább két másik átmérõje 14 mm. A gonadotropokkal egyidejû GnRH-analóg-kezelés nem indokolt, mint ahogy a gonadotropok hat ovulációs cikluson túli alkalmazása sem. 5 2010. ÁPRILIS ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PCOS Az in vitro fertilizáció élveszületési aránya nem rosszabb PCOS-ben, mint az egyéb okból végzett beavatkozás esetén. Hyperthecosisban az ovulációindukció általában hatástalan, s az androgéntúlprodukció gátlása sokszor GnRH-analógkezeléssel is nehéz. A hyperandrogenismus megfelelõ kontrollálása alkalmanként csak kétoldali oophorectomiával lehetséges. Sebészi kezelés PCOS-ben A gyógyszerrezisztens esetekben ma is fontos szerepe van az ováriumok sebészi kezelésének, manapság laparoszkópos koaguláció (drilling) formájában. A lézeres kezelésnek nincs kimutatott elõnye. Bár az ováriumok sebészi volumencsökkentésének hatásmechanizmusa a ciklus és a fertilitás helyreállása szempontjából ma sem minden tekintetben ismert, alapvetõ az ösztrogén-, androgén- és inhibintermelés csökkentése. Javallata csak az infertilitás, elsõsorban annak eredménytelen gyógyszeres kezelése után, tehát a PCOS egyéb tüneteinek javítására (bár hatásos lehetne) nem. Általában eredménytelen gonadotrop kezelés után javasolt, de a gonadotrop kezelés intenzív tüszõmonitorozásával járó nehézségei miatt a Thessalonikiben 2007-ben tartott konszenzuskonferencia bizonyos clomifenrezisztens esetekben, a beteg döntése alapján, a gonadotrop kezelés alternatívájaként is elfogadhatónak tartja. Ritkán a meddõség kivizsgálása során végzett diagnosztikus laparoszkópia során is indokolt lehet a beavatkozás, amennyiben a kürtátjárhatóság vizsgálata mellett az ováriumok PCO jellegûek, és az ismételt laparoszkópiát el kívánjuk kerülni. Az eredményesség az alkalmazott energiától és a punkciók számától is függ, általában 80 90%-os ovulációs és 50 60%-os terhességi ráta érhetõ el, ami hasonló a gonadotrop kezelés eredményéhez, ugyanakkor az utóbbival szemben, ha késõbb adjuváns hormonális kezelés nem szükséges, az OHSS és/vagy többes terhesség veszélye kiküszöbölhetõ. Legalább négy ováriumpunkcióra van szükség, de a korai petefészek-elégtelenség kockázatának csökkentésére tíznél több nem javasolt. Ha a drilling ellenére is marad az infertilitás, 3 hónap után clomifen-citrát, 6 hónap után gonadotrop adjuváns kezelés javasolt. A KEZELÉSÉRT FELELÕS SZEMÉLY Helyes, ha a kezelésben több, együttmûködõ orvos vesz részt, lehetõleg a PCOS ellátásában szakértõnek tekinthetõ nõgyógyász elsõdleges irányításával. Legalább egy alkalommal endokrinológus is vizsgálja meg a beteget, annál is inkább, mert a belgyógyászati hyperandrogen állapotok kizárandók. Fontos, hogy az életmódi kezelésben jártas és elkötelezett orvos is folytassa a betegvezetést, mert az életmódi kezelés tartós sikere ezáltal számottevõen javítható. Az irányelvrõl további információk kérehtõk: dr. Bajnok László Pécsi Tudományegyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Hetényi Géza Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály 7624 Pécs, Ifjúság út 13. E-mail: Laszlo.Bajnok@aok.pte.hu ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 6 2010. ÁPRILIS