Az elme betegségeinek molekuláris biológiája

1 Az elme betegségeinek molekuláris biológiája 1. Szorongás A félelem egy adaptív válasz a fenyegető szituációkra: elkerülni a veszélyes helyzeteket. A nem megfelelő vagy eltúlzott félelmi reakciók vezetnek szorongásos megbetegedésekhez, melyek a leggyakoribb pszichiátriai rendellenességek. DIA 6 Típusai: (1) generalizált szorongásos zavar; (2) pánik zavar; (3) Fóbiás zavarok: agorafóbia; specifikus fóbiák; szociális fóbia. Generalizált szorongási zavarról legalább 6 hónapig tartó folyamatos aggódás esetén beszélünk. Pánikbetegségnél külső kiváltó ok nélkül jelennek meg a rohamok. A rohamtól való félelem lecsökkenti a katasztrófa küszöböt. Az agorafóbia (agora = piactér) a nyílt terektől való félelem. A szociális fóbiák a társasági érintkezés zavarait takarják. Specifikus fóbiákból pedig rengeteg féle létezik, pl. pókok, kígyók, bezártság, mélység, stb. A fóbiák rendszerint normálisan adaptív válaszreakciók eltúlzásai. DIA 7 Stressz A stressz koordinált válasz egy fenyegető stimulusra. A hipotalamusz az az agyterület, amely összehangolja a megfelelő hormonális, viszceromotoros (autonóm) és szomatikus motoros válaszokat. Ismertek a különböző élettani változások, amelyek stressz helyzetben fellépnek: a szívfrekvencia emelkedik, a vér az izmokba és az agyba áramlik, a légzés gyorsul, az emésztés lassul, a nyálelválasztás megszűnik, az izzadás fokozódik, a pupilla kitágul, az erőkifejtési készség is nő. Mindezek funkciója az, hogy a szervezet cselekvésre kész állapotba kerüljön, ahol a döntést (küzdj vagy menekülj) követően a feladatot maximális erőbedobással oldja meg. A stressz reakció humorális mechanizmusát az ún. hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (HPA; hypothalamo-pituitary-adrenal) tengely vezérli. A HPA tengely végső soron a kortizol stressz hatására történő kiválasztását szabályozza. A CRH (corticotropin-releasing hormone; kortikotropin-serkentő hormon) egy hipotalamuszban termelődő hormon, amely az agyalapi mirigy ACTH (adrenocorticotropic hormone; = kortikotropin) hormonjának kiválasztását serkenti. Az ACTH a véráramláson keresztül serkenti a mellékvese kortizol kiválasztását; a kortizol pedig a test stresszre adott válaszreakciójában (ld. fentebb) játszik kulcsszerepet. A stressz kutatás legismertebb képviselője Selye János (Hans Selye, 1982-ben hunyt el). Selye felismerte, hogy a különböző betegségekben szenvedő páciensek számos hasonló tünetet produkálnak, s ezért azt feltételezte, hogy ezek a szervezet általános válaszát képezik a betegségekkel szemben. Ezt a tünet együttest nevezte el stressz-szindrómának. DIA 8 Szorongás: molekuláris biológiai háttér Az egér modellek azt mutatják, hogy a CRH krónikus túltermelődésének hatására az állatok szorongás-szerű tüneteket produkálnak, a CRH receptor génjében knock-out állatok viszont kevésbé szorongóak, mint a normális egerek. A hipotalamusz CRH termelő neuronjait két agyi központ szabályozza: az amigdala ( mandula ) és a hippokampusz ( tengeri csikó ). A szorongásos rendellenességeknél az amigdala túlzott aktivitása figyelhető meg, melynek hatására megnövekszik a CRH kibocsátás, s a szervezet stressz reakciót mutat stressz hiányában is. A hippokampusz feladata a hipotalamusz CRH kibocsátásának gátlása. Ez az agyi központ ugyanis rengeteg glükokortikoid receptort tartalmaz (citoplazmában lévő receptorok), s ezért erőteljesen reagál a kortizolra. A hippokampusz negatív visszacsatolás révén szabályozza a HPA tengely működését: gátló információk a hippokampuszból csökkent CRH csökkent ACTH csökkent kortizol csökkent stressz válasz. A krónikus kortizol hatásnak kitett hippokampális neuronok azonban könnyen elpusztulnak, ami egy kedvezőtlen körfolyamatot indít be: csökkenő hippokampális gátlás növekvő kortizol növekvő neuron pusztulás a hippokampuszban tovább csökkenő hippokampális gátlás tovább növekvő kortizol, és így tovább. Szorongásos rendellenességeket tehát két, egymással összefüggő tényező okozhat: az amigdala hiperaktivitása, ill. a hippokampusz csökkent működése. Mindkét idegi központ magasan feldolgozott információkat kap (és küld) a prefrontális kéregből. Ez az agyi központ a személyiség, a tervezés, az absztrakt gondolkodás, az érzelmeknek és a rövidtávú (munka) memória legfelsőbb szintű irányítója. A

2 prefrontális kéreg kontrollálja az emocionális kilengéseket, sérülése agresszív viselkedést eredményez. Megjegyzés: egy adott agyterületen, az elpusztult neuronokat rendszerint gliasejtek pótolják. Így van ez a hippokampuszban is, ahol e folyamatot hippokampális szklerózisnak nevezzük. A legújabb megfigyelések szerint azonban az egér hippokampuszában új idegsejtek is képződhetnek az ott lévő felnőtt őssejtekből. Talán, az embernél is ez a helyzet. DIA 9 A szorongásos betegségek kezelése Pszichoterápia: A félelemnek erős tanulási komponense van. A terapeuta stratégiája az, hogy fokozatosan teszi ki a beteget annak a stimulusnak, ami a szorongást kialakítja, s ezáltal megerősíti azt a tényt, hogy a stimulus nem veszélyes. A pszichoterápia végső célja megváltoztatni azokat az agyi kapcsolatokat, amelyek nem-valós stimulusok hatására beindítják a stressz választ. Többféle terápiás módszer létezik, az egyik legújabb az ún. Kognitív Viselkedés Terápia, melynek a lényege az, hogy, - szemben a Pszichoanalízissel (Freud) - nem a múltbeli okok feltárásával dolgozik, hanem, hanem az itt és most problémákra fókuszál. Szorongásoldó gyógykezelés: A szorongásoldó gyógyszerek többsége a GABA hatás fokozásán (benzodiazepinek) vagy a szerotonin transzporter gátlásán (SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; szelektív szerotonin visszavétel gátló) alapul (SSRI-k a depresszió témakörnél kerülnek tárgyalásra). A GABA A receptorok GABA által vezérelt klorid ioncsatornák, amelyek IPSP-t (inhibitory post-synaptic potential) közvetítenek a poszt-szinaptikus neuronokon. A GABA A receptorok a GABA kötőhelyen kívül tartalmaznak olyan helyet (alloszterikus hely), amelyhez benzodiazepin molekulák kapcsolódhatnak, ami áltál a GABA jóval hatékonyabban képes kinyitni a csatornákat. Az alkohol is képes kapcsolódni egy másik ponton a GABA A receptorokhoz. Valószínűleg, az alkoholnak ez a feszültség-csökkentő szerepe az, ami miatt széles körben fogyasztják. Korábban az ún. barbiturátokat használták szorongásoldóként (ezek az anyagok is a GABA A receptorokhoz kapcsolódnak). DIA 10 A szorongás genetikai alapjai Több szorongásos rendellenességnél genetikai hajlamot állapítottak meg, de nagyon keveset tudunk ennek hátteréről. A katekol O-metiltranszferáz (COMT) gént több betegséggel, közte a szorongással, is kapcsolatba hozták. Az enzim a posztszinaptikus sejt membránjában helyezkedik el, s funkciója a szinaptikus résben tartózkodó katekolaminok (pl. dopamin) molekulák lebontása. A szorongás szempontjából azok a dopaminerg neuronok fontosak, amelyek az agy prefrontális kérgébe vetülnek. A COMT génnek két allél variánsa létezik, melyek egyetlen aminosavban különböznek egymástól: az egyik allél által kódolt fehérje a 158. pozícióban valint, a másik ugyanitt metionint tartalmaz. A valin-variáns négyszeres enzimaktivitással rendelkezik. A magas aktivitású COMT alacsony szintű dopamint produkál; ez egy kompenzációs mechanizmust indukál, amely azt eredményezi, hogy az adott agyterületeken nagyobb sűrűségűek lesznek az idegi kapcsolatok. A sűrűbb idegi kapcsolatok miatt, két magas aktivitású COMT alléllal rendelkező egyén jobb kognitív funkciókkal rendelkezik, viszont magasabb a szorongási szintje, ami más egyéb tüneteket is produkál: félelem, negatív gondolkodás, neurotikusság, introvertáltság (befelé fordulás), stb. Tehát, a COMT gén kifejeződési szintje két alternatív stratégiát jelenít meg: bátor döntés alacsonyabb szellemi teljesítménnyel, vagy hezitáló döntés magasabb kognitív funkcióval. A környezet határozza meg, hogy melyik az adaptívabb viselkedés. A túl gyakori hezitálás vezethet szorongáshoz; kompromisszum: jobb szellemi képességek, de magasabb szorongási szint. Vegyük észre, hogy a genetikai alapú viselkedési rendellenességek nem feltétlenül egy káros mutáció következményei, hanem egy értelmes stratégia félresiklásai nem megfelelő körülmények között. A COMT gént kapcsolatba hozzák a szkizofréniával is, mint ennek a betegségnek egy genetikai hajlamosító tényezőjét. DIA 11 A dopamin input A prefrontális kéregbe az agy ventrális tegmentális area (VTA, középagyban) területéről érkeznek dopaminerg neuronok, amelyek aktivitását a COMT enzim befolyásolja. Megjegyzés: a VTA és nucleus accumbens dopaminerg kapcsolatai az ún. jutalmazó rendszer részei, melyek az addikcióban is szerepet játszanak.

3 2. Depresszió DIA 12 A depresszió egy komoly betegség, a fejlett országokban a munkaképtelenség legfőbb oka. Továbbá, az öngyilkosságok hátterében is főként a depresszió áll; világszerte évente hozzávetőlegesen egymillió ember vet véget önkezűleg az életének. A major depresszió (a depresszió súlyos formája) unipoláris, azaz csak negatív fázisai vannak. A népesség 5%-át érinti. A bipoláris rendellenességeknél a mániás (feldobott állapot) és a depressziós állapotok felváltva jelentkeznek. A depresszió tünetei a következők: rossz hangulat, örömképtelenség, levertség, döntésképtelenség, a páciens önmagát való hibáztatása, stb. Súlyos depressziótól szenvedett több ismert személyiség, pl. Beethoven, Hemingway, Luther, Michelangelo, Csajkovszkij, van Gogh, stb. Tehát, a depresszió nem civilizációs betegség, mint ahogy sokan állítják, mivel korábban is előfordult. DIA 13 (A) A monoamin hipotézis szerint a depressziót a monoaminok (katekolaminok és szerotonin) csökkent képződése okozza. Több olyan megfigyelés látott korábban napvilágot, amely ezt a hitet táplálta. (1) A reserpin korábban egy magas vérnyomás elleni szer volt, melyről kiderült, hogy depressziót okoz a szert szedő páciensek 20%-ában. Később kiderült, hogy a reserpin a monoaminok neurotranszmitter vezikulákba való bejutását akadályozza. (2) Az 1940-es években észrevették, hogy az isonicid, melyet eredetileg a TBC (tuberkulózis) kezelésére használtak, felfokozott jókedvet okozott a súlyos betegek körében. Később kiderült, hogy ez a szer gátolja a MAO (monoamin oxidáz) enzimet, amely, a küldő (preszinaptikus) neuronok axon végződéseiben a monoaminokat bontja el. Ettől kezdve a gyógyszergyártók egyre hatékonyabb MAO-gátló anyagokat állítottak elő. Ezek a szerek azonban ún. sajtreakciót okoztak: a francia sajtok fogyasztása után néha komplikációk (magas vérnyomás, sőt halál is) léptek fel, melynek oka az, hogy a MAO a bélben is működik (ahol az egyes ételek izgató, magas vérnyomásemelő hatását csökkenti), s a MAO gátlók ezt az enzimet is bénítják. De nagyon nagy adag francia sajtot kell elfogyasztani ahhoz, hogy mellékhatásokat okozzon, ezért, egy rövid felfüggesztési időszak után, visszatértek a szerek forgalmazásához. A MAO bénítás antidepresszáns hatása szülte a katekolamin hipotézist (a monoamin hipotézis alesete), mely szerint a depresszió oka a katekolamin hiány. (3) A katekolamin hipotézist felváltotta a szerotonin hipotézis. Ez az elképzelés szintén a monoamin hipotézis alesete, melyben a depresszió okát kizárólag a szerotonin hiányban jelölték meg. A legújabb antidepresszánsok szelektíven a szerotonin újrafelvételét gátolják a szerotonin transzporter (SERT) blokkolásával (SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; szelektív szerotonin visszavétel gátló). Az SSRI-ket a következőképpen fedezték fel. A svájci Geigi cég készített egy eredetileg altatónak szánt anyagot, s elküldte kipróbálásra Roland Kuhn pszichiáternek, de a szer nem vált be. Később Kuhn egy kis kémiai módosítást javasolt (így jött létre az imipramin), s szkizofréniát próbált gyógyítani, szintén sikertelenül. Véletlenül észrevette, hogy ez az anyag megszünteti a depresszió tüneteit. 1957-ben közölte az eredményeit, egy darabig semmi visszhang, majd robbanásszerű siker: 1962-ben a szert már az egész világon alkalmazták. Julius Axelrod és Sir Bernard Katz kiderítették, hogy hogyan hatnak az ilyen típusú kémiai anyagok: gátolják a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételét. Ezt a felfedezést a Svéd Tudományos Akadémia 1970-ben Nobel Díjjal jutalmazta. A monoamin hipotézis hiányosságai: Valóban, a depresszió-ellenes gyógyszerekben közös, hogy megnövekedett neurotranszmissziót (ingerület átvitel a szinapszisokon) okoznak a szerotonerg és/vagy noradrenerg szinapszisokban. Közvetlen kapcsolatot feltételezni a hangulat és egy modulátor között azonban túlegyszerűsítés. Ezt erősíti az a klinikai megfigyelés, hogy az antidepresszánsok hatása csak több hét múltán jelenik meg, annak ellenére, hogy azonnali hatással vannak a neurotranszmisszióra (az SSRI-k az alvásra azonnali hatással vannak!). Egy másik probléma az, hogy olyan drogok, mint a kokain, amelyek megemelik a noradrenalin szintet a szinapszisokban, nem fejtenek ki antidepresszánshatást. Valószínűleg, arról lehet szó, hogy nem a monomaminok mennyisége, hanem a receptorok érzékenysége változik meg hosszútávon az antidepresszánsok hatására. DIA 14 (B) A diatézis - stressz hipotézis A diatézis* (genetikai hajlam) stressz modell szerint az egyes viselkedési rendellenességek a genetikai és környezeti/szociális tényezők kölcsönhatása révén alakulnak ki. A genetikai tényezőket egyes allélvariánsok megléte jelenti, a környezeti tényezők pedig rendszerint abnormális mértékű stresszt jelentenek, főként gyermekkorban. E hipotézis szerint a HPA tengely az a hely ahol a genetikai és környezeti hatások összegződnek, s alakítják ki a hangulatzavarokat. Látható, hogy a HPA tengely révén a szorongás és a depresszió összefügg egymással. A súlyos depresszióban szenvedő emberek egyik legmarkánsabb tünete a vér magas kortizol szintje és a magas CRH szint a likvorban (agyi-gerincvelői folyadékban). Kiderült, hogy depresszióban a mellékvese kéreg

4 hormonjainak termelődésének szokásos napi ritmusa eltűnik, s éjjel-nappal termelődnek. Ennek oka, hogy a kéreghormonokat közvetve irányító CRH napi ritmusa eltűnik. Az állatkísérletek során az agyba juttatott CRH a depresszióhoz hasonló tüneteket produkál. Emlékeztetőül: a hippokampális glükokortikoid receptorok kortizollal való aktiválása normálisan gátlást okoz a HPA tengely működésében. A depressziós emberekben ez a visszacsatolás nem működik normálisan, ezért a HPA tengely hiperaktív. A kortizolra való csökkent hippokampális válasz molekuláris oka a csökkent számú glükokortikoid receptorokban és a sejtpusztulásban keresendő. A kérdés az, hogy mi szabályozza a glükokortikoid receptorok számát. A válasz: a gének és a kora gyermekkori környezeti hatások. Patkányoknál kimutatták, hogy a glükokortikoid receptorok kifejeződése a korai szenzoros (érzéki) tapasztalatokkal függ össze. Azok a patkányok, amelyekkel sokat törődött az anyjuk, felnőtt korukban sok glükokortikoid receptor fejeztek ki a hippokampális idegsejtjeikben, kevés CRH-t a hipotalamuszban, és nem voltak szorongóak. A tapintási stimulusok aktiválják a hippokampuszba inputot adó felszálló szerotonerg neuronokat, a szerotonin pedig hosszan-tartó glükokortikoid receptor kifejeződést okoz (itt kapcsolódik tehát a szerotonin hatás a HPA tengely működéséhez!!!). Azonban a környezet segítő vagy ártalmas hatásai a gyermekkor korai, kritikus időszakára korlátozódnak. A gyermekkori nemtörődés és durva bánásmód, a genetikai tényezőkkel karöltve, alakíthatják ki a felnőtt korban a depressziót. A tényekhez azonban hozzátartozik, hogy sok hormon működése megváltozik depresszióban: a vazopresszin mennyisége megemelkedik (lelassult gondolkodás). Csökken a nemi hormonok mennyisége. Csökken a pajzsmirigy stimuláló hormon működése. De növekszik az endorfinok mennyisége (védekezik a szervezet). A kérdés azonban mindig az, hogy mi az ok és mi az okozat? DIA 14b Hosszú-távú epigenetikai hatás Egy svájci kutatócsoport (2010-ben) megfigyelte, hogy a stressznek kitett vemhes egér nőstények utódai szorongóak lettek, depressziós tünetekkel. A kutatók azt a megdöbbentő megfigyelést tették, hogy a depressziós egerek utódai, sőt az unokái is depressziósak lettek, pedig ezeket már nyugodt körülmények között tartották. E jelenségért néhány gén metilációs mintázatának öröklődése a felelős. Ez a megfigyelés az eddigi ismereteinket két újdonsággal is gazdagítja. Egyrészt, az eddigi genetikai imprintingen alapuló öröklődés esetén a DNS metiláció mindig törlődött az ivarsejtképző sejtekben, ebben az esetben pedig nyilvánvalóan nem ez volt a helyzet. Másrészt, ez a fajta öröklődés, a Lamarci elveket követi (a zsiráf nyaka azért lett hosszú, mert sokat nyújtózkodott), ami a modern genetikában és evolúció biológiában nem elfogadott. Ezt az eredményt még meg kell erősítenie más kutatócsoportoknak is. DIA 15-19 A depresszió kezelése (1) Elektrokonvulzív terápia csak nagyon ritkán, súlyos depresszióban (és szkizofréniában) alkalmazzák. Nem tudjuk biztosan, hogy hogyan fejti ki a hatását. Egyes elméletek szerint általánosan növeli a neurotranszmitterek mennyiségét, közte azokét is, amelyek csökkent mennyisége okozza a depressziót. Egyes eredmények azt mutatják, hogy az elektrosokk következtében bizonyos agyterületeken új vérerek keletkeznek. (2) Pszichoterápia Ugyanaz, mint a szorongásnál. (3) Antidepresszánsok - Triciklikus szerek A noradrenalin (= norepinefrin; NE) és szerotonin (5-HT) újrafelvételét gátolják. Nevüket a kémiai szerkezetükről kapták: három gyűrűt tartalmaznak. Manapság, már csak bizonyos indikációkra írják fel a pszichiáterek, alkalmazásuk háttérbeszorult a modern antidepresszánsok mögött. - MAO inhibitorok a monoamin oxidáz enzimet gátolják, s ezáltal megakadályozzák a noradrenalin és a szerotonin neurotranszmitterek a preszinaptikus neuronok idegvégződéseiben való lebomlását. - Szelektív szerotonin visszafelvétel gátlók (SSRI-k), mint nevük is jelzi, szelektíven a szerotonin visszavételért felelős transzportereket (pl. SERT; szerotonin transzporter) gátolják. Magyarázat: A kibocsátást követően a neurotranszmittereket el kell távolítani a szinaptikus résből, mert zavarják a további kommunikációt: ha ugyanis ottmaradnának, az tévesen azt az üzenetet hordozná, hogy a küldő neuron aktív. A transzmitter molekulák sorsa, a típusuktól függően, különböző lehet. A peptid hormonok leggyakrabban diffúzióval kerülnek el a szinaptikus résből, az acetilkolint pedig elbontja az acetilkolinészteráz enzim. A monoaminokra a lebontás (ld. MAO és COMT) mellett jellemző, hogy a küldő neuron visszaveszi őket specializált transzporterek segítségével. Mint említettük, az SSRI-k kifejlesztésének

5 alapötletét a depresszió azon felfogása inspirálta, hogy ez a betegség nem más, mint a szerotonin hiánya a szinapszisokban. A szerotonin szint rövidtávon valóban megemelkedik az SSRI-k hatására, de később az idegsejtek hozzászoknak ehhez, s a fogadó neuron szerotonin receptorait csökkentik (deszenzitizáció), tehát a kezdeti serkentő hatásnak el kellene múlnia. Ez a helyzet az SSRI-k álomra való hatásával, egy idő után az álom nem lesz zavart a gyógyszerszedés következtében. Az SSRI-k viszont csak 3-4 hét után fejtik ki a hatásukat, ami felveti azt a kérdést, hogy a hatásmechanizmusuk valóban a szerotonin szintnövekedésén alapul-e. DIA 20 (C) A depresszió glutamát hipotézise Újabban úgy vélik, hogy a fenti antidepresszánsok a glutamát receptorokra hatva (közvetve), csökkentik az idegsejtek glutamát (glutaminsav) érzékenyégét, s ezáltal csökkentik a glutamát által serkentett, depresszióért felelős agyterületek, túlzott aktivitását. Ezt az elképzelést alátámasztja az a megfigyelés, hogy az AMPA nevű glutamát receptor génben knockout egerek különféle viselkedéstesztekben depressziós tüneteket mutattak. A különböző elméletek nem feltétlenül kizáróak. Valószínűleg arról van szó, hogy egy komplex rendszer több ponton is elromolhat. DIA 21 A DEPRESSZIÓ genetikai tényezői A depresszió rokonokban való előfordulási gyakorisága magasabb a véletlennél, főként a major depresszióban. A páciensek hozzávetőlegesen 20%-ának a szülei szenvedek depresszióban. Az egypetéjű ikreknél ez az arány 50-60%. Ez azt jelenti, hogy a depressziónak igen erős genetikai komponense van. Mi lehet ez a genetikai tényező? A SERT génnek több olyan genetikai variánsa létezik, melyek a szabályozó régió bázisösszetételében vagy hosszában különböznek. A depresszióra és szorongásra hajlamos emberek egy vagy két kópiában tartalmazzák a rövid variánst. Az fmri (funkcionális mágneses rezonancia) képalkotó eljárás segítségével kimutatták, hogy a rövid promóter variánst (1 vagy 2 kópiában) tartalmazó emberek két agyterülete (az amigdala és a cinguláris kéreg) kisebb, mint a két hosszú kópiát tartalmazó egyéneké. Az amigdala az agy érzelmi központja, s pl. a félelemérzet kialakításában játszik szerepet. A cinguláris kortex gátolja az amigdalát. A kisebb agyi mag (két rövid SERT promóterrel rendelkezőknél) között a funkcionális kapcsolat is alacsonyabb szintű, ezért a cinguláris kortex által közvetített félelem tompítása nem annyira hatékony. Látható, hogy egy gén allélbeli változatai nem csak a géntermék közvetlen funkciójára (itt szerotonin újrafelvétel) lehetnek hatással, hanem komplex anatómiai és élettani variábilitást okozhatnak az egyedfejlődési utakra való eltérő hatásuk következtében. Fontos megjegyezni, hogy a SERT gén rövid promóter változatai nem káros mutációt hordoznak. Az ilyen egyének egyszerűen óvatosabban viselkednek, s ez gyakran előny, de nagyobb a depresszió esélye, ami viszont nyilvánvalóan hátrány. Egy másik tanulmány szerint, a gén hatása az élettapasztalatoktól függ; azoknál az embereknél, akik viszonylag stressz-mentes környezetben éltek, a depresszió esélye alacsony volt, függetlenül attól, hogy milyen SERT alléljuk volt. Azok a személyek, akik stresszes körülmények között éltek, s rövid alléllal rendelkeztek, 43%-ban éltek át depressziós periódusokat, ami 2x annyi volt, mint az ugyanilyen körülmények között élő, de hosszú alléllal rendelkezők aránya. A gyermekkori rossz bánásmód a rövid SERT szabályozó régióval rendelkezőknél 2/3 arányban okozott depressziót, míg a hosszú variánsokat hordozóknál szinte egyáltalán nem volt hatása. A SERT szerepe szerteágazó, a szívbetegségektől a szkizofrénián, az alkoholizmuson és a szociális fóbián és a romantikus szerelmen keresztül az autizmusig sok betegséggel és normális viselkedéssel hozták már összefüggésbe. 3. Szkizofrénia DIA 22 A szkizofrénia súlyos elmebetegség, amit a valósághoz fűződő kapcsolat elvesztése (pszichózis), hallucinációk, téveszmék, kóros gondolkodás, a munkaképesség és a társadalmi beilleszkedés felbomlása jellemez. A szkizofrénia világszerte jelentős közegészségügyi probléma. Előfordulása az egész világon közel 1%. Az Egyesült Államokban a szkizofrén betegek a kórházi ágyak kb. egynegyedét foglalják el, és a társadalombiztosítás betegnapjainak mintegy 20%-át veszik igénybe. A szkizofrénia sokkal elterjedtebb, mint az Alzheimer kór, a cukorbetegség vagy a szklerózis multiplex. Egyes kutatók úgy vélik, hogy a szkizofrénia egységes betegség, míg mások szerint olyan szindrómák (tünetek) összessége, amely több, különböző okú, betegséget takar. A szkizofrénia alcsoportjait azért határozták meg, hogy a betegeket viszonylag egységes csoportokba sorolhassák. (1) A paranoid szkizofréniát a téveszmék és/vagy a hang hallucinációk uralma jellemzi. (2) A szétesett szkizofréniát a felbomlott beszéd és viselkedés, és a sivár vagy nem odaillő érzelmek jellemzik. (3) A katatón szkizofréniában a testi tünetek dominálnak, pl. mozdulatlanság, vagy szélsőséges mozgásos tevékenység és bizarr testhelyzetek felvétele. (4) A differenciálatlan szkizofréniában gyakran az összes csoport tünetei megtalálhatóak: téveszmék és hallucinációk, gondolkodás zavarok és bizarr viselkedés.

6 A szkizofrénia biológia alapjai A szkizofrénia öröklődő betegségnek tekinthető. Egypetéjű ikrek egyik tagjának 50% az esélye arra, hogy ő maga szkizofrén lesz, ha az ikertestvére beteg. Miért csak 50%? Ebben nyilvánvalóan, a környezetnek van szerepe. A rossz gének sebezhetőbbé tesznek a kedvezőtlen környezeti hatásokra, de nem feltétlenül alakítják ki a betegséget, nem úgy, mint pl. a Huntington kór esetében, ahol a betegség elkerülhetetlenül bekövetkezik. A szkizofréniások agyának jellegzetessége az agykamrák megnövekedése. A betegek agyának mikro-szerkezetében is fellépnek elváltozások, pl. az axonok mielin hüvelyének kialakulása károsodást szenved. Nem tudjuk, hogy vajon ez a betegség oki tényezője vagy csupán következménye. Az utóbbi időben a kutatók több olyan gént is azonosítottak, melyeknek szerepe lehet a szkizofrénia kialakulásában. E gének majdnem mindegyike az idegingerület átvitelben és a szinapszisok plaszticitásában játszik fontos szerepet. A szkizofrénia okát (okait) illetően több hipotézis napvilágot látott. Vannak, akik vírusfertőzést vagy autoimmun betegséget sejtenek a háttérben. Egy érdekes feltételezés szerint a szkizofrénia valódi oka a bal félteke kontrolljának a megszűnése a jobb felett. A beszéd és a tudat ugyanis a bal agyféltekéhez kötődik, és tulajdonképpen a két féltekénk aszimmetriájának az okozója. A szkizofrén emberek agyának jellemzője a jobb agyfélteke nagyobb aktivitása a bal félteke rovására. A továbbiakban a betegség okát magyarázó két legismertebb hipotézist mutatjuk be. DIA 23, 24 A dopamin hipotézis szerint a szkizofrénia oka a dopamin túlműködése az agy magatartásvezérlő központjaiban (mezokortikolimbikus dopamin rendszer; a nigrostriatális pálya Parkinson kórnál sérül). A szkizofrénia és a dopamin rendszer közötti kapcsolat két fő megfigyelésen alapul. (a) Az egyik megfigyelés az volt, hogy az egészséges emberekben a hallucinogén hatást okozó amfetamin (egy ún. pszichostimuláns szer) megemeli a dopamin szintet a szinaptikus résben, valószínűleg a dopamin transzporter gátlása révén. (b) A másik megfigyelés pedig azon alapul, hogy az ún. antipszichotikus szerek a dopamin D2 receptorain fejtik ki kedvező hatásukat (antagonista hatásúak, mert gátolják a receptort). Tehát, a szkizofrénia dopamin hipotézise szerint a pszichotikus epizódokat a dopamin receptorok túlzott dopamin általi aktivizálása okozza. DIA 25, 26 A glutamát hipotézis szerint gyengül a homloklebeny kontrollja (a glutamáterg neuronokon keresztül) az agy magatartásvezérlő központjai felett, s ez dopamin túltermelést okoz ezekben a központokban. (1) Azt, hogy probléma van a dopamin hipotézissel a phencyclidine (PCP) viselkedésre való hatása igazolta. Ezt a szert az 1950-es években vezették be, mint altatószert (ma is használják a PCP-t mint illegális drogot, angyal por néven). Az emberi kísérletek kudarcot vallottak, viszont sok betegben erős mellékhatást okozott a szer, melyek közül a hallucináció és a paranoiák megjelenése volt szembeötlő. Kiderült, hogy a PCP nincs hatással a dopaminerg ingerületátvitelre, viszont a glutamát egyik ionotróp receptorát, az NMDA receptort, gátolja. Tehát, a szkizofrénia glutamát hipotézise szerint a betegséget a csökkent NMDA aktivitás okozza. (2) Egy további bizonyíték e hipotézis mellett, hogy a legtöbb gén, ami rizikótényezőt jelent a szkizofréniára magát az NMDA receptort vagy a receptorral kapcsolatos szignál transzdukciós útvonalak fehérje komponenseit kódolja. Kezelés: Az 1940-es években észrevették, hogy egy vizeletfertőtlenítőnek szánt, de arra alkalmatlan anyag (klórpromazin) az egerekben furcsa viselkedést vált ki. A kísérletek azt mutatták, hogy a szer kivédi a műtéti sokkot, s megnyugtatja a beteget. Később kimutatták, hogy a klórpromazin megszünteti a szkizofrén betegek tüneteit. Ezt a felfedezést a modern pszichiátria 3. forradalmának tartják. A klórpromazin ma már divatjamúlt. Az új szkizofrénia-ellenes gyógyszereket antipszichotikumoknak nevezzük. Az első generációs antipszichotikumok a D2 receptorra hatottak. Ezek a szerek csak kis mértékben szüntették meg a szkizofrénia pozitív hatásait (pl. hallucináció), viszont extrapiramidális mozgás rendellenességeket okoztak (ezek az idegközpontok is dopamint használnak). A második generációs antipszichotikumok a D2 receptor mellett más receptorokat is (5-HT 2A ; ami egy szerotonin receptor) gátolnak. Ezek nem okoznak jelentős mozgásbeli rendellenességeket. DIA 22 Nemrégiben az Eli Lilly bejelentette egy metabotróp glutamát receptor (mglur2/3) agonista (LY2140023) klinikai II-es fázisú kipróbálását. Nem ismeretes, hogy az mglur2/3 hogyan enyhíti a szkizofrénia tüneteit. Az ismert viszont, hogy az mglur1 és 5 posztszinaptikusan helyezkedik el, s mind a glutamáterg, mind a dopaminerg jelutakra hatással van. Az mglur2 és 3 preszinaptikusan helyezkedik el, s közvetlenül befolyásolja a glutamáterg szignál transzdukciót. Megjegyzés: szemben a depresszióval, a gyógyszeres kezelés csak a szkizofrénia tüneteit mulasztja el, de nem szünteti meg magát a betegséget.

7 4. Öngyilkosság DIA 27 Az első megfigyelés az öngyilkosság biológiai hátterével kapcsolatban az volt, hogy az agyigerincvelői folyadékban kimutatták a szerotonin bomlástermékét (5-HIAA) többszörösen öngyilkosságot megkísérlő embereknél. A későbbi évek intenzív kutatásai rengeteg adattal támasztották alá az öngyilkosság és a szerotonerg rendszer közötti kapcsolatot. Az egyik még nem megválaszolt kérdés az, hogy az öngyilkosság biológiai háttere elválasztható-e a depresszióétól. Habár sok az átfedés, egyre több adat azt támasztja alá, hogy az öngyilkosság biológiája nem azonos a depresszióéval. A szerotonin transzporter (SERT) bizonyos allél változatait tételezik fel az öngyilkosságra való hajlamot illetően.