A bifázisos aspart inzulin hatékonysága és biztonságossága a klinikai vizsgálatok tükrében. biphasic human insulin, biphasic analogues, HbA 1c

LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 409 A bifázisos aspart inzulin hatékonysága és biztonságossága a klinikai vizsgálatok tükrében GERÔ László EFFICIENCY AND SAFETY OF BIPHASIC ASPART INSULIN THERAPY IN CLINICAL STUDIES Hat-nyolc évvel a diagnózis felállítása után a 2-es típusú diabeteses betegek többsége már inzulinkezelést igényel. A bázis inzulinpótláshoz képest a premix inzulinterápia jobban megközelíti a fiziológiás inzulinprofilt, és bizonyos esetekben alternatívája lehet az intenzív inzulinkezelésnek, amennyiben az nem kivitelezhetô. Figyelembe kell azonban venni, hogy ha a kezelés humán premix inzulinnal történik, akkor nem ritka az éjszakai hypoglykaemia. Ezenkívül az injekciózás és az étkezés között mintegy 30-45 perces kivárásra van szükség. Ha viszont analóg premix inzulinokat alkalmazunk, akkor nincs szükség kivárásra, és mind a súlyos, mind az éjszakai hypoglykaemia ritkábban fordul elô, mint a humán premix inzulinnal végzett kezelés mellett. Az analóg premix inzulinnal végzett kezelés elônyét a humán premix inzulinhoz képest számos prospektív, véletlen besorolásos vizsgálatban és nagyszámú retrospektív elemzésben igazolták. A szerzô ezeket az eredményeket foglalja össze, kiemelve a premix inzulinanalóg kezelés elônyös hatásait a 2-es típusú diabetes kezelésében. bifázisos humán inzulin, bifázisos inzulinanalógok, HbA 1c, hypoglykaemia Six-to-eight years after the diagnosis of type 2 diabetes the majority of patients require insulin treatment. Premixed insulin therapy provides an insulin profile that is closer to the physiological profile than that achieved by basal insulin supplementation and, in some cases, may serve as an alternative treatment in patients for whom intensified insulin therapy is unsuitable. However, if premixed human insulins are used, nocturnal hypoglycaemia occurs relatively frequently. Furthermore, patients must keep a lag-time of 30-45 minutes between the injection of insulin and eating. In contrast, if premixed insulin analogues are used, there is no need for such lag-time and both nocturnal and severe hypoglycaemia are less frequent than with human premixed therapy. The superiority of premixed insulin analogues compared with premixed human insulin therapy has been confirmed by a number of prospective, randomised controlled trials and retrospective analyses. The author summarises the results of these studies, emphasising the beneficial effects of premixed insulin analogues in the therapy of type 2 diabetes. biphasic human insulin, biphasic analogues, HbA 1c, hypoglycaemia dr. GERÔ László (levelezési cím/correspondence): Semmelweis Egyetem ÁOK I. Sz. Belgyógyászati Klinika/Semmelweis University, 1st Clinic of Medicine), H-1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a. E-mail: gero@bel1.sote.hu Érkezett: 2012. július 3. Elfogadva: 2012. július 5. Hat-nyolc évvel a 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisának felállítása után a betegek többsége már inzulinkezelést igényelne. A tapasztalat szerint erre azonban csak többéves késéssel kerül sor. A késés oka elsôsorban a betegek ellenállása az inzulininjekcióval szemben. Az ellenállás okát számos szakember annak tulajdonítja, hogy a betegek félnek a tûszúrástól. Természetesen nemcsak az inzulin beadása, hanem az inzulinkezelés mellett elôírt rendszeres vércukor-önellenôrzés is naponta többszöri tûszúrást jelent. A vércukorméréshez általában az ujjbegybôl vesszük a vért, ami kifejezetten fájdalmas. A felsoroltak ellenére az inzulinkezeléssel szembeni ellenállás legfôbb oka mégsem a napi többszöri tûszúrás, hanem az,

410 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA A fiziológiás inzulinelválasztás legjobban intenzív analóg inzulinkezeléssel utánozható. hogy a kezelés bevezetése a beteg számára a teljes napi programot merevvé, menetrendszerûvé teszi: ettôl kezdve szigorúan szabályozottá válik az inzulin beadása, az étkezések idôzítése, az egyes étkezések szénhidrát- és kalóriatartalma. A betegnek összes egyéb tevékenységét úgy kell tervezni, hogy azok az inzulininjekciókkal és az étkezésekkel összhangban legyenek. A 2-es típusú cukorbetegek esetében az elsôként leggyakrabban alkalmazott inzulinkezelési forma a BOT (basal insulin supplemented oral therapy). Ennek során a nappali tablettás kezelést esti, általában a lefekvéskor adott (bed time) bázisinzulinnal egészítjük ki. A terápia fô elônye a biztonság és az egyszerûség, különösen ha az analóg bázisinzulinnal történik; ez segítheti az inzulin elfogadását és használatának elsajátítását. Ugyanakkor ez a kezelés alkalmatlan arra, hogy a nap folyamán visszafogja a postprandialis (PP) vércukorszint túlzott emelkedését. Másrészt, ha a BOT humán NPH inzulinnal történik, akkor nem ritka a hypoglykaemia az éjszaka közepén, megjelenése a dózis megfelelô emelésének gátja lehet. Gyakori a gyors testsúlynövekedés is a kezelés megkezdése után. A BOT nem reprodukálja a fiziológiás inzulinelválasztást, és hosszú távon nem biztosít megfelelô anyagcserekontrollt. A fiziológiás inzulinelválasztás legjobban intenzív analóg inzulinkezeléssel utánozható. Ez a terápia ajánlott 1-es típusú diabetesben (T1DM), de javasolható minden 2-es típusú cukorbetegnek (T2DM) is, aki elfogadja a napi többszöri (általában négyszeri) inzulininjekciót és a napi 7-8-szori otthoni vércukor-ellenôrzést. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy nem minden idôs beteg alkalmas az intenzív inzulinterápiára. A fenti két kezelési forma között elfogadható, logikus kompromisszumot jelent a napi kétszeri kezelés premix inzulinnal. Kevésbé bonyolult, mint az intenzív inzulinterápia, ugyanakkor lényegesen jobb anyagcserekontrollt (és PP vércukorszint-szabályozást) biztosít, mint a BOT. Hátránya, hogy ha a kezelést humán premix inzulinnal végezzük, akkor az inzulin beadása és az étkezés megkezdése között körülbelül 30 45 perces kivárásra van szükség. A tapasztalat szerint ezt a betegek többsége nem tartja be, emiatt a PP vércukorszintek túl magasra emelkednek, mintegy három órával a fôétkezések után azonban már jelentôs a vércukorszint csökkenése, azaz elindul a sinushullám a vércukorszint nagyfokú ingadozása. Nem ritka az éjszakai hypoglykaemia és a jelentôs testsúlynövekedés sem. Ha viszont a kezelés napi kétszeri analóg premix készítménnyel történik, akkor nincs szükség kivárásra, az inzulininjekció után a beteg gyakorlatilag azonnal étkezhet, az analóg premix inzulin így is képes megfogni a PP vércukorszint túlzott emelkedését. Az éjszakai hypoglykaemia szignifikánsan ritkább, mint humán premix inzulin alkalmazása mellett, és a testsúly növekedése sem szükségszerû. Az ADA/EASD korábbi (2006, 2009) ajánlásaiban nem szerepelt a premix inzulinnal végzett terápia ami nem meglepô, mivel a PP vércukorszint sem szerepelt, mint az adekvát terápia kiválasztását meghatározó tényezô, amint arra kritikus elemzésekben fel is hívták a figyelmet (1, 2). Ugyanakkor más nagy szakmai társaságok (például az Amerikai Endokrinológiai Társaság) a napi egyszeri bázisinzulinnal végzett terápia elégtelensége esetén kifejezetten a bifázisos analóg premix inzulinnal végzett terápiát javasolják következô lépésként, és ez a 2012-es ADAajánlásba már bekerült, kiemelve a gyors hatáskezdetet és a jobb PP vércukorkontrollt (3). A Magyar Diabetes Társaság (MDT) szakmai irányelveiben a napi kétszeri premix inzulinnal végzett kezelés szintén szerepel mint lehetséges alternatíva a 2-es típusú cukorbetegek inzulinterápiájában, és említésre kerül a premix inzulin napi háromszori adása is (prandiális premix terápia, PPT), amellyel valóban jól reprodukálható a fiziológiás inzulinprofil (4). Hazánkban jelenleg két analóg premix készítmény van forgalomban. 2001-ben vezették be a Humalog Mix különbözô arányú (25:75, 50:50) készítményeit, majd 2005-ben a bifázisos aspart inzulint (NovoMix 30). Most a NovoMix 30 inzulinnal világszerte és hazánkban szerzett tapasztalatokat foglalom össze. Kémiai szerkezet, farmakokinetika Egészségesek esetében étkezést követôen a szérum inzulinszintje szinte azonnal emelkedni kezd, a prandiális inzulinelválasztás a csúcskoncentrációt mintegy 30-45 perc múlva éri el, majd körülbelül 2 óra elteltével a szérum inzulinkoncentrációja fokozatosan visszatér az alapszintre, és ez után az inzulinszekréció a bazális rátával folytatódik a következô étkezésig. A NovoMix 30 olyan analóg premix inzulin, amely 30%-ban tartalmazza a gyors hatású aspart inzulint és 70%-ban annak elhúzódó hatású, protaminizált formáját. Az inzulin subcutan injekciója után a szérum inzulinszintje meredeken emelkedik, jól utánozva a fiziológiás inzulinelválasztást. A korai inzulincsúcs alkalmas arra, hogy megfogja a PP vércukorszint-emelkedést (5, 6, 7). A 70%-nyi protaminizált komponens viszont

GERÔ: A BIFÁZISOS ASPART INZULIN HATÉKONYSÁGA ÉS BIZTONSÁGOSSÁGA A KLINIKAI VIZSGÁLATOK TÜKRÉBEN 411 jól utánozza a bazális inzulinelválasztást. Szokás ezért a készítményt bifázisos aspart inzulinként is említeni (BIAsp). A napi 2-szeri NovoMix 30 inzulinnal tehát mind a reggelire, mind a vacsorára fogyasztott szénhidrát vércukorszint-emelô hatása kivédhetô, az étkezések közötti idôben és éjszaka viszont a protaminizált aspart inzulin biztosítja a bázis komponenst. Amennyiben az ebéd után a vércukorszint túl magasra emelkedne, úgy felmerül a kezelés kiegészítése. Erre két lehetôség is kínálkozik: közvetlenül az ebéd elôtt adhatunk kis mennyiségû gyors hatású analóg inzulint (például NovoRapid inzulint), ezt hívjuk szemi-intenzív kezelésnek. Másrészt adhatjuk a NovoMix 30 inzulint naponta háromszor is a fôétkezések elôtt, és az így kialakított inzulinszintek már szinte tökéletesen utánozzák a fiziológiás inzulinprofilt. Ezt a kezelést nevezzük prandiális premix terápiának. A BIAsp és a bifázisos humán inzulinok (BHI) farmakokinetikai tulajdonságait Jacobsen és munkatársai vizsgálták 23 egészséges egyén esetében. A szerzôk a két inzulin subcutan injekciózása után kialakult inzulinprofilt (a beadástól a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idôt, a maximális inzulinszintet, valamint a beadás utáni elsô 90 percben mért inzulingörbék alatti terület nagyságát [area under curve, AUC]) hasonlították össze. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntettük fel. A BIAsp inzulin (0,2 E/ttkg subcutan) szignifikánsan gyorsabban szívódott fel, mint a BHI inzulin (a csúcskoncentráció eléréséig eltelt átlagos idô: 60 vs. 110 perc, p<0,001), és a maximális inzulinkoncentráció is magasabb volt (23,4±5,3 vs. 15,5±3,7 me/l, p<0,0001). Ennek megfelelôen a 0 90 perc alatti terület is szignifikánsan nagyobb volt a BIAsp beadása után: 1403±372 vs. 752±191 me/l, p<0,0001. A vércukorszint csökkenése szintén korábban következett be, és nagyobb mértékû volt a BIAsp inzulin beadását követôen (8). Több véletlen besorolásos, prospektív tanulmány és számos retrospektív vizsgálat eredménye szerint a BIAsp kezelés során az inzulininjekciók és az étkezés között nincs szükség kivárásra, a BIAsp beadása után az étkezés gyakorlatilag azonnal elkezdhetô. A hypoglykaemiás rosszullétek és ezen belül kifejezetten a súlyos és az éjszakai hypoglykaemiák száma szignifikánsan csökkent. A testsúly növekedése általában kisebb mértékû, mint a humán premix inzulin alkalmazása mellett (9). Prospektív, véletlen besorolásos vizsgálatok Boehm és munkatársai 294 diabeteses beteg esetében tanulmányozták a posztprandiális vércukorszint alakulását BHI-terápia, illetve BIAspkezelés mellett. A betegeket (n=104 T1DM és n=187 T2DM) humán premix inzulinról állították át napi kétszeri NovoMix 30 inzulinra. A mintegy kétéves követés végére a PP vércukorszintek (a napi három fôétkezést követô vércukorszint-emelkedések átlaga) 29%-kal csökkent (különbség a két kezelési csoport PP vércukorszint-átlagértékei között 0,68 mmol/l, 95% CI [ 1,20] [ 0,16], p<0,02). A súlyos hypoglykaemiás rosszullétek száma mintegy felére csökkent a BIAsp-kezelés mellett (10). Boehm és munkatársainak egyik késôbbi vizsgálatában már csak 2-es típusú cukorbetegek szerepeltek. A betegeket (n=125) bifázisos humán inzulinról állították át napi kétszeri NovoMix 30 inzulinra, és két éven át követték a hypoglykaemiás, s ezen belül a kiemelten súlyos hypoglykaemiás rosszullétek gyakoriságát. Az elsô év végén a BIAsp inzulinnal kezelt csoportban a súlyos hypoglykaemiák nem szignifikáns csökkenését észlelték. A második év végére azonban a súlyos hypoglykaemiás reakciók száma jelentôsen, statisztikailag is szignifikáns mértékben (p=0,04) csökkent (11). Davidson és munkatársai metaanalízisben elemezték a BIAsp- és a BHI-kezelés mellett kialakuló hypoglykaemia gyakoriságát. Összesen kilenc véletlen besorolásos, párhuzamos csoportos vagy keresztezett vizsgálat adatait dolgozták fel, a vizsgált betegek száma 1614 volt. Az összes hypoglykaemiás reakciók száma nem különbözött a kétféle kezelési csoportban, azonban az éjjeli hypoglykaemia gyakorisága 50%-kal kevesebb volt a BIAsp-kezelés mellett (relatív kocká- 1. táblázat. A BIAsp- és a BHI-készítmények farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítása* (átlag± szórás) Farmakokinetikai paraméter BIAsp BHI p-érték 95% CI AUC (0 90 perc, me/l/min) 1403±372 752±191 <0,0001 1,66 2,07 C max (me/l) 23,4±5,3 15,5±3,7 <0,0001 1,35 1,69 t max (perc) 60 (45 70) 110 (90 180) =0,0001 [ 77,5] [ 42,5] * (8) alapján

412 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 2. táblázat. A HbA 1c -célértéket elérô betegek százalékos aránya napi egyszeri, kétszeri, illetve háromszori BIAsp -kezelés mellett* Injekciók száma HbA 1c <6,5% HbA 1c <7,0% napi egyszeri BIAsp 21% 41% napi kétszeri BIAsp 52% 70% napi háromszori BIAsp 60% 77% * (14) alapján zat [relative risk, RR] 0,50, 95%-os megbízhatósági tartomány [confidence interval, CI] 0,38 0,67, p<0,01). A nappali hypoglykaemia viszont a BHI-kezelés mellett volt ritkább. A súlyos hypoglykaemia kockázata szignifikánsan kisebb volt a BIAsp-csoportban a BHI-csoporthoz képest (esélyhányados: 0,45; 95% CI 0,22 0,93, p<0,05) (12). Christiansen és munkatársai a HbA 1c szintjének változását követték 403 T2DM beteg esetében. A betegek megelôzôen orális antidiabetikumot (OAD) és/vagy NPH inzulint kaptak, de anyagcseréjük nem volt kellôen rendezett. A betegek egyik csoportját napi kétszeri BIAspterápiára, a másik csoport betegeit napi kétszeri humán NPH inzulinra állították át. A kétéves követés végére a BIAsp csoportban a HbA 1c szintje 0,78%-kal, a másik kezelési csoportban 0,58%-kal csökkent (p=0,03). A PP vércukorszint szignifikánsan jobban csökkent a BIAspkezelés mellett, de ez nem járt a hypoglykaemiás rosszullétek gyakoriságának növekedésével (13). Garber és munkatársai azt vizsgálták, hogy a BIAsp-kezelés bevezetésével, majd a kezelés fokozatos intenzifikálásával miként változik a kezelt betegek átlagos HbA 1c -szintje, illetve hogy a betegek mekkora hányada éri el a célértéket. A tanulmányba összesen 100 T2DM beteget soroltak be, akiket addig OAD-val, illetve OAD+napi egyszeri inzulinnal kezeltek. A besorolást követôen a betegeket elôször napi egyszeri, lefekvéskor adott NovoMix 30 inzulinra állították át, és a dózist fokozatosan emelték addig, amíg az éhomi vércukorszint 4,4 6,1 mmol/l közé nem került. A HbA 1c -célértéket (<6,5%) 16 hét alatt el nem érô betegeket napi kétszeri, majd újabb 16 hét múlva a célértéket továbbra sem elérôket napi háromszori BIAsp-terápiára állították át. Az ADA, illetve az EASD célértéket (HbA 1c 7%, illetve 6,5%) elérôk százalékos arányát a 2. táblázatban tüntettük fel. Amint a táblázatból látható, a kezelés intenzifikálásával (azaz a napi inzulininjekciók számának növelésével) a célértéket elérô betegek aránya fokozatosan nôtt. A naponta háromszor adott BIAsp mellett a betegek 77%-a érte el az ADA célértéket (HbA 1c 7,0%) (14). Az eredmények bizonyítják, hogy a megfelelôen intenzifikált BIAspkezelés mellett az inzulinkezelést igénylô T2DM betegek döntô többségében elérhetô a kívánt szénhidrátanyagcsere-egyensúly. Golubovic és munkatársai a napi 2000 mg metforminnal már nem kellôen kontrollált anyagcseréjû, elhízott T2DM betegek csoportjában (n=50, HbA 1c 9,5%, testtömegindex [body mass index, BMI] 34±2 kg/m 2 ) az addigi kezelést BIAsp-vel vagy BHI-vel egészítették ki. Három hónapos kezelés után a HbA 1c -szint mindkét kezelés mellett csökkent, de a csökkenés szignifikánsan nagyobb volt a BIAsp-csoportban: 2,5% (95% CI 2,16 2,86) vs. 1,18% (95% CI 0,98 1,39), a különbség 1,33% (p<0,05). A posztprandiális vércukorszint csökkenésének átlaga 6,38 mmol, illetve 4,34 mmol volt a BIAsp+metformin, illetve a BHI+metformin kezelési csoportban (p<0,05). A testsúly mindkét terápia mellett kissé növekedett, de a BIAsp mellett kisebb mértékben (15). Megfigyeléses vizsgálatok A prospektív, véletlen besorolásos vizsgálatok kétségkívül magasabb evidenciaszintet képviselnek, mint a retrospektív adatgyûjtésen alapuló tanulmányok. Ennek oka az, hogy a véletlen besorolásos viszgálatokban a betegek valamelyik vizsgálati csoportba sorolása véletlenszerûen történik, ezért a különbözô csoportok kockázati statusa statisztikailag kiegyensúlyozott. Így az adekvát kontrollcsoport lehetôvé teszi a korrekt biometriai összehasonlítást. Ennek ellenére ezeknek a vizsgálatoknak számos hátrányuk is van. Ilyen hátrány például az a jól ismert tény, hogy az egyes csoportokba gyakran csak szuperszelektált, speciális paraméterekkel rendelkezô betegek kerülhetnek be, és emiatt mindig kérdéses, hogy az ilyen vizsgálatok eredményei (például egy új gyógyszer elônyösnek látszó tulajdonságai) vajon érvényre jutnak-e a mindennapi gyakorlatban az átlagos beteg esetében is. További hátránya ezeknek a vizsgálatoknak, hogy rendkívül drágák. Emiatt a bevonható betegek száma és a követési idô is korlátozott. A megfigyeléses vizsgálatok eredményei utólagos adatgyûjtésen alapulnak, ezért a felhasznált adatok gyakran hiányosak, nincs adekvát kontrollcsoport, a study effect gyakran torzítja az eredményeket. Ugyanakkor a megfigyelések a való életet tükrözik, ezek a betegek nincsenek egyéb szempontok szerint szelektálva. A vizsgálatok költsége lényegesen alacsonyabb, mint a

GERÔ: A BIFÁZISOS ASPART INZULIN HATÉKONYSÁGA ÉS BIZTONSÁGOSSÁGA A KLINIKAI VIZSGÁLATOK TÜKRÉBEN 413 prospektív vizsgálatoké, és így a betegszám is nagyobb, a követési idô is hosszabb, mint a prospektív, véletlen besorolásos vizsgálatoké. Az így kapott adatok jól kiegészíthetik a prospektív vizsgálatok eredményeit (16). A BIAsp-kezelés alkalmazhatóságával, más kezelésekkel szembeni potenciális elônyeivel a közelmúltban három nagy nemzetközi, többcentrumos megfigyeléses vizsgálatban is foglalkoztak: a PRESENT, az IMPROVE és az A 1 chieve tanulmányokban. A PRESENT (Physicians Routine Evaluation of Safety and Efficacy of NovoMix 30 Therapy) vizsgálatban 13 ország több mint 33 000 T2DM betegének kezelési eredményeit dolgozták fel. A besorolt betegek különböztek a megelôzô kezelés szempontjából: voltak csak diétával kezelt betegek, voltak, akik OAD-t kaptak, és voltak, akik inzulinkezelésben részesültek (OADval vagy a nélkül). A besoroláskor a betegeket mind be- vagy átállították BIAsp-kezelésre (OAD-vel vagy a nélkül). Az átállítást követôen három és hat hónap múlva ellenôrizték a laboratóriumi paramétereket (éhomi és napközbeni vércukorszintek, HbA 1c ), valamint a hypoglykaemiás reakciók gyakoriságát. A teljes betegszámra nézve a hatodik hónap végére a HbA 1c szint csökkenése 1,81±1,84% volt a kiindulási szinthez képest (p<0,001). Amint azt a nagy szórás is mutatja, a HbA 1c - szint változása jelentôsen különbözött az egyes csoportokban az elôzetes kezelés szerint: a legnagyobb csökkenést érthetô módon a csak diétával kezelt csoportban észlelték (2,35± 2,23%), a legkisebbet a csak inzulinnal kezeltek esetében (1,45±1,47%). A kiinduláskor a betegek mindössze 4,8%-a érte el a HbA 1c <7,0% célértéket, ez az arány a hat hónapos BIAspkezelés végére 27,7%-ra nôtt (p<0,001). A vércukorszint szignifikáns csökkenése ellenére a hypoglykaemiás rosszullétek gyakorisága (esemény/betegév) 5,4-rôl 2,2-re csökkent (p<0,001). A legnagyobb csökkenést a korábban csak inzulinnal kezelt csoportban észlelték (9,6-ról 2,2 esemény/betegév). Jelentôs volt a PP vércukorszint átlagos csökkenése is: 5,82±5,10 mmol/l (p<0,001). A betegek testsúlya nem változott szignifikáns mértékben a hat hónapos BIAsp-kezelés során (17). A másik nagy nemzetközi megfigyeléses vizsgálat az IMPROVE tanulmány volt. Ebben a mintegy 57 000 T2DM beteg terápiás eredményeit analizálták. A betegeket az elôzetes terápia szerint három csoportra lehetett osztani: csak diétával, csak OAD-val és OAD+inzulinnal kezelt csoportokra. Mindhárom csoport betegeit BIAsp-re állították át, amit 26 hétig folytattak. A kezelési periódus végén elemezték a súlyos hypoglykaemiák, az éjszakai, valamint a nap folyamán bármikor elôforduló enyhe hypoglykaemiák gyakoriságát, ezenkívül regisztrálták a szénhidrát-anyagcsere (CH-anyagcsere) paramétereinek változását is. A BIAsp-kezelés mellett mindhárom csoportban szignifikánsan csökkent a súlyos hypoglykaemia gyakorisága (p<0,001). Az éjszakai és a bármikor elôforduló enyhe hypoglykaemiás reakciók gyakorisága a korábban inzulinnal kezelt csoportokban szintén szignifikánsan csökkent, a másik két csoportban ( csak diéta és csak OAD ) alig változott. A korábban csak diétával, csak OAD-vel, illetve az inzulinnal kezelt csoportokban a HbA 1c szintjének átlagos csökkenése 3,1%, 2,1% és 2,0% volt (a jelentôs javuláshoz az is hozzájárulhatott, hogy a kiindulási érték mind a három csoportban 9,0% felett volt). Ennek ellenére hangsúlyozni kell, hogy a HbA 1c - szint igen jelentôs csökkenése általában nem járt a hypoglykaemiás reakciók számának növekedésével. Az IMPROVE tanulmányban a teljes betegcsoporton belül szerepelt egy fontos alcsoport: az 57 ezer betegbôl 3856 kapott elôzôleg BHI-t, ezeket a betegeket is BIAsp-terápiára állították át. Ebben az alcsoportban is követték a CHanyagcsere paramétereit, a hypoglykaemiák gyakoriságát, valamint a terápiás elégedettség változását is. A 26 hetes kezelés végére a humán premix terápiáról analóg premix kezelésre átállított csoportban a HbA 1c -szint 1,84±1,63%-kal, az éhomi vércukorszint átlagosan 3,48±2,98, a PPértékek (az egyes fôétkezések után) átlagosan 3,24±4,10-5,48±4,04 mmol/l-rel csökkentek (p<0,0001 mindhárom esetben). Csökkent a hypoglykaemiás események száma, és nôtt a betegek elégedettsége is. Említést érdemel még, hogy a 26. hét végére a betegek 30%-a elérte a HbA 1c <7,0% célértéket hypoglykaemia nélkül. A célértéket elérô betegcsoportokban általában rövidebb volt a diabetes tartama, alacsonyabb volt a kiindulási HbA 1c -szint és kisebb volt a napi inzulinigény (a részletes adatokat a 3. táblázatban tüntettük fel). Shah és munkatársai a betegek terápiás elégedettségét mérték fel a BIAsp-kezelésre állítás elôtt és a 24 hetes kezelés után. A vizsgálathoz a DiabMedSat standardizált kérdôívet használták (19). A betegek elégedettsége a kezdeti 16%- ról a 6. hónap végére 57%-ra nôtt. A terápiás elégedettség növekedésében nyilván szerepelt, hogy a csökkenô vércukorszintek mellett egyúttal a hypoglykaemiák száma is csökkent (20). Mind a PRESENT, mind az IMPROVE ta- A bifázisos aspart inzulinnal mind a reggelire, mind a vacsorára fogyasztott szénhidrát vércukorszint-emelô hatása kivédhetô.

414 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 3. táblázat. A szénhidrát-anyagcsere paramétereinek változása, a súlyos hypoglykaemia és a terápiás elégedettség alakulása az IMPROVE vizsgálat alcsoportjában (n=3856 T2DM beteg, elôzetes BHI-kezelés, majd hat hónapos BIAsp-kezelés)* Vizsgált paraméter Kiindulási érték 6. hónap vége Változás p-érték HbA 1c (%) 9,21±1,71 7,31±1,24 1,84±1,63 <0,0001 éhomi vércukor (mmol/l) 10,29±3,05 6,81±1,62 3,48±2,98 <0,0001 PP vércukor RU (mmol/l) 14,91±4,04 9,42±2,32 5,48±4,04 <0,0001 PP vércukor EU (mmol/l) 14,75±4,61 9,57±2,55 5,17±4,41 <0,0001 PP vércukor VU (mmol/l) 11,53±3,70 8,29±1,79 3,24±4,10 <0,0001 súlyos hypoglykaemia 0,355 0,028 0,331 <0,0001 (esemény/beteg/év) kezeléssel elégedett 16,10 56,90 +40,80 <0,0001 betegek (%) * (20) alapján RU: reggeli után; EU: ebéd után; VU: vacsora után nulmány eredményei azt bizonyítják, hogy a napi kétszeri premix analóggal végzett kezelés mellett a CH-anyagcsere mutatói lényegesen javulnak, de ez nem jár a hypoglykaemia gyakoriságának a növekedésével. Mindez egyaránt vonatkozik azokra a betegekre, akiket korábban csupán diétával vagy orális antidiabetikummal, esetleg az OAD mellett inzulinnal, illetve kizárólag inzulinnal kezeltek (az inzulinkezelés ezekben az esetekben napi egyszeri, esetleg napi kétszeri inzulininjekciót jelentett). Az IMPROVE leírt alcsoportvizsgálata azonban rávilágít arra is, hogy az elôzôleg humán premix inzulinnal kezelt betegek eredményei is szignifikánsan javulhatnak az analóg premix terápiával az átállítást követôen. Ezt a kérdést vizsgálták a közelmúltban a Mixchange hazai megfigyeléses felmérés során is. A Mixchange vizsgálatban összesen 2898 T2DM beteg eredményeit értékelték retrospektív megfigyeléses vizsgálat keretében. A betegeket elôzôleg részben diabetológiai centrumokban, részben háziorvosi rendelôkben gondozták. A betegek napi kétszer kaptak humán premix inzulint, anyagcseréjük nem volt rendezett (HbA 1c 9,10±1,44%). A betegeket napi kétszeri analóg premix (NovoMix 30) inzulinra állították át, a váltás és a további gondozás összesen 50 hazai diabetológiai centrumban történt. Az átállítás elôtt és hat hónappal utána ellenôrizték az alkati paraméterek, valamint a CH-anyagcsere mutatóit. A HbA 1c a hat hónapos BIAsp-kezelés végére a fenti átlagértékrôl 7,62±1,0%-ra csökkent (p<0,001). A BHI-kezelés mellett a betegeknek mindössze 4,2%-a érte el a HbA 1c <7,0% célszintet, a hat hónapos BIAsp-kezelésen ez az arány 21,8%-ra nôtt (p<0,001). Enyhe, de szignifikáns javulás következett be a lipidszintekben és a vérnyomásértékekben is. Ugyancsak enyhén, de szignifikánsan csökkent a betegek átlagos testsúlya is. Említést érdemel, hogy a BIAspkezelés mellett azoknak a betegeknek is csökkent a testsúlya, akiké a BHI-kezelés mellett nôtt (és éppen ez volt a terápiaváltás egyik indikációja). A hypoglykaemiás események száma szintén jelentôsen csökkent (21). A harmadik nagy nemzetközi vizsgálat az A 1 chieve tanulmány volt. Ebben a vizsgálatban 66 726, elôzetesen OAD-vel vagy inzulinnal kezelt T2DM beteget a besorolást követôen detemir-, aspart- vagy BIAsp-kezelésre állítottak át, s hat hónapig követték a cardiovascularis kockázati tényezôk (vércukorszint, lipidszintek, vérnyomás, testsúly), valamint a hypoglykaemia gyakoriságának a változását. Az eredményeket a közelmúltban publikálták (22). A hat hónapos kezelés végére a HbA 1c szintje a teljes betegcsoportban jelentôsen, 2,1± 1,7%-kal csökkent. Ezen belül az elôzôleg OAD-vel kezelt csoportban 2,2±1,7%, az elôzôleg inzulinnal kezelt csoportban 1,8± 1,7% volt a csökkenés, a különbözô analóg inzulinok hatékonysága között nem volt szignifikáns különbség. A HbA 1c szintjének ilyen mértékû jelentôs csökkenéséhez ebben a vizsgálatban is hozzájárulhatott, hogy a betegek CHanyagcseréje az elôzô kezelések mellett nagymértékben rendezetlen volt, a HbA 1c kiindulási szintje mindegyik csoportban meghaladta a 9,0%-ot. A hypoglykaemiás reakciók száma szignifikánsan csökkent mind a három analóg inzulin mellett, ez egyaránt vonatkozott a súlyos reakci-

GERÔ: A BIFÁZISOS ASPART INZULIN HATÉKONYSÁGA ÉS BIZTONSÁGOSSÁGA A KLINIKAI VIZSGÁLATOK TÜKRÉBEN 415 ókra és az éjszakai hypoglykaemiás reakciókra, valamint a korábban inzulinnal kezelt betegek esetében az enyhe hypoglykaemiás eseményekre is. A lipidszintek és a szisztolés vérnyomás mindegyik csoportban szignifikánsan javult mindhárom inzulinanalóg mellett. Az átlagos testsúly érdemben nem változott az analóg inzulinnal végzett hat hónapos kezelés során (22). Shah és munkatársai most is vizsgálták a betegek elégedettségét a kezeléssel, ami a kiindulási értékhez képest szignifikánsan (p<0,001) javult a hatodik hónap végére (23). A klinikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalása A leírt klinikai vizsgálatok eredményei alapján a NovoMix 30 analóg premix inzulin elônyös választást jelent a T2DM terápiájában. Napi egyszeri vagy kétszeri adás mellett a készítmény alkalmazása az idôs betegek számára is egyszerû. Szükség esetén a terápia intenzifikálható, és ezzel a célértéket elérô betegek aránya szignifikánsan növelhetô. Garber és munkatársai vizsgálatában a napi háromszori inzulinadás mellett a betegek közel háromnegyede érte el az ADA célértéket (HbA 1c <7,0%). A BIAsp-kezelés intenzifikálására a közelmúltban dolgoztak ki és publikáltak nemzetközi szakemberek bevonásával összeállított javaslatot (24). Az analóg premix inzulin számos elônnyel rendelkezik a humán premix inzulinnal szemben. Az inzulininjekciók és az étkezések között nincs szükség kivárásra, ezért az étkezések idejét nem kell elôre tervezni, a napirend rugalmas marad. A PP vércukorszintek szignifikánsan alacsonyabbak az analóg premixszel végzett kezelés mellett, ugyanakkor a hypoglykaemiás reakciók elsôsorban az éjszakai és a súlyos hypoglykaemiák száma is szignifikánsan kisebb. A vizsgálatok jelentôs részében ha nem is mindegyikben a HbA 1c szintje szignifikánsan alacsonyabb volt az analóg premix alkalmazása mellett. Mindezeket az elônyöket jól tükrözik a betegek elégedettségét felmérô tesztek is. A fejlôdô országokban, sok ezer beteg bevonásával végzett retrospektív vizsgálatok adatai megerôsítették a véletlen besorolásos vizsgálatok leírt eredményeit, egyúttal igazolva azt is, hogy az analóg premix inzulin elônyei a kezelt betegek etnikai és lakóhelybôl fakadó eltéréseitôl függetlenül érvényesülnek a 2-es típusú cukorbetegség terápiájában. Szükség esetén a terápia intenzifikálható, a célértéket elérô betegek aránya szignifikánsan növelhetô. Irodalom 1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009;52:17-30. 2. Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge DJ, Carmena R, Ceriello A, Charbonnel B, Hanefeld M, Lehmann R, Malecki MT, Nesto R, Pirags V, Scheen A, Seufert J, Sjohölm A, Tsatsoulis A, DeFronzo R. Is the ADA/EASG algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? Diabetologia 2010;53:1258-1269. 3. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/ American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract 2009;15:540-559. 4. Gaál Z, Gerô L, Hídvégi T, Jermendy G, Kempler P, Winkler G. A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnôttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2011. Szerkesztette: Jermendy György. Diabetologia Hungarica 2011;19:5-72. 5. McSorley PT, Bell PM, Jacobsen LV, Kristensen A, Lindholm A. Twice-daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in adults with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2002;24:530-539. 6. Hermansen K, Colombo M, Storgaard H, Ostergard A, Kolendorf K, Madsbad S. Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin Lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;2:883-888. 7. Kapitza C, Ravge K, Ostrowski K, Heise T, Heinemann L. Reduced postprandial glucose excursion with biphasic insulin Aspart 30 injected inmediately before a meal. Diabet Med 2004;21:500-501. 8. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulation of a soluble and protamine-retarded insulin aspart. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:399-403. 9. Gerô L. Bifázisos aszpart-inzulin (NovoMix 30). In: Gerô L, Jermendy Gy. Inzulinanalógok. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2006; pp. 105-111. 10. Boehm B, Home PD, Behrend C, et al. Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002;19:393-9. 11. Boehm BO, Vaz JA, Brondsted L, Home PD. Long-term efficacy and safety of biphasic human insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Eur J Int Med 2004;15:496-502. 12. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS, Fulcher G, Ligthelm RJ, Brown P, Gylvin T, Kawamori R. Risk of noctirnal hypoglycemia with biphasic insulin Aspart 30 compared with bophasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Clin Ther 2009;31:1641-1651. 13. Christiansen JS, Vaz JA, Metelko Z, Bogoev M, Dedov I. Twice daily biphasic insulin aspart improves postprandial

416 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA glycaemic control more effectively than twice daily NPH insulin, with low risk of hypogylcaemia, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2003;5:446-454. 14. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycemic goal in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66. 15. Velojic-Golubovic M, Mikic MD, Pesic M, Dimic D, Radenkovic S, Antic S. Biphasic insulin aspart 30: better glycemic control than with premixed human insulin 30 in obese patients wit type 2 diabetes. J Endocrinol Invest 2009;32(1):23-27. 16. Ligthelm RJ, Borzi V, Gumprecht J, et al. Importance of observational studies in clinical practice. Clin. Ther 2007;29:1284-92. 17. Khutsoane D, SK. Sharma SK, Almustafa M, et al; PRESENT Study Group. Biphasic insulin aspart 30 treatment improves glycemic control in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting: experience from the PRESENT study. Diabetes Obes Metab 2008;10:212-222. 18. Valensi P, Benroubi M, Borzi V, et al; IMPROVE Study Group Expert Panel. The IMPROVE study a multinational, observational study in type 2 diabetes: baseline characteristics from eight national cohorts. Int J Clin Pract 2008;62:1809-1819. 19. Brod M, Skovlund SE, Wittrup-Jensen KU. Measuring the impact of diabetes through patient report of treatment satisfaction. Qual Life Res 2006;15:481-491. 20. Shah S, Benroubi M, Borzi V, et al; IMPROVE Study Group Expert 1 Panel. Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) when switching from human premix insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the 6-month IMPROVE observational study. Int J Clin Pract 2009;63:574-82. 21. Gerô L, Gyimesi AS, Hídvégi T, Jánosi I. 2-es típusú cukorbetegek szénhidrát-anyagcseréjének, cardiovascularis és alkati paramétereinek változása bifázisos humán inzulinról analóg premix inzulinra történt terápiaváltás után. Orv Hetil 2009;150:1037-1047. 22. Home PP, Naggar NE, Khamseh M, Gonzalez-Galvez G, Shen C, Chakkarwar P, Yang W. An observational noninterventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-western countries: the A 1 chieve study. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:352-363. 23. Shah S, Zilov A, Malek R, Soewondo P, Bech O, Litwak L. Improvement in quality of life in people with type 2 diabetes: Results from the A 1 chieve observational study. Diab Res Clin Pract 2011;94:364-370. 24. Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, Krentz AJ, Ligthelm R, Damci T, Gumprecht J, Gerô L, Mu Y, Raz I. Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement. Clin Pract 2009; 63:1571-1577.