A tüdőrák egyénre szabott kezelése- lehetőségek, korlátok Ostoros Gyula Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Budapest 2013. 03. 08.
TÜDŐRÁK A VILÁGON 24,6 millió daganatos beteg él világszerte 10,9 millió új esetet fedeznek fel évente 6,7 millió ember hal meg emiatt A tüdőrák a leggyakoribb rosszindulatú daganat 1,35 millió új tüdőrákos beteg (12%) 1,18 millió haláleset (18%)
Rate per 100.000 male population 60 40 20 Leukamia Stomach Colon & Rectum Esophagus Liver Bladder Pancreas Prostate Lung Rate per 100.000 female population 60 40 20 Leukamia Stomach Colon & Rectum Uterus Liver Ovary Pancreas Brest Lung 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Year Year
Az utóbbi húsz évben A tüdőrák incidenciája 44 %-al nőtt a férfiak és 76 %-ban a nők között.
ÉLETKOR EMELKEDÉSE DAGANATOSR IZIKÓ NÖVEKEDÉSE
Tüdőrák (NSCLC) Több, mint fele 65 év felett Egyharmada 70 év felett Yanick (2000) USA
Néhány évvel ezelőtt: Terápia Kissejtes tüdőrák Nem kissejtes tüdőrák
Manapság: Terápia Kissejtes tüdőrák Nem kissejtes tüdőrák, mint önálló entitás nem létezik
Célzott kezelés Gazdaszervezet Tumor Növekedés ütem fékezése megállítása
A személyre szabott kezelés Klinikai és molekulárbiológiai jellemzőket tekintve minden beteg egyedülálló A kezelés, mely egyik beteg számára hatékony, esetleg hatástalan egy másik beteg esetében A célzott, személyre szabott kezelés javíthatja a hatékonyságot
Célzott terápia: rapid lefolyású betegségből krónikus betegség? Kezelés sikertelensége Citotoxikus kezelés Halál Folyamatos tumorgátlás Tumorválasz Célzott kezelés Megnövekedett túlélés
Célzott terápia fejlesztési lehetőségei: Premalignus Lokalizált tumor Lokálisan kiterjedt Előrehaladott S (RT) CT + RT CT S, sebészet; RT, radioterápia; CT, chemoterápia
Nem kissejtes tüdőrák kezelése Személyre szabott kezelés Biomarkerek segítségével a betegség prognózisát, illetőleg a kezelés effektivitását mérhetjük. Új célpontok Új célpontok és az erre ható új vegyületek a terápiás eredményeket javítják. Új kombinációk A célzott terápiás lehetőségek egymással, illetőleg a citotoxikus kemoterápiával való kombinációja
CITOTOXIKUS CÉLZOTT Nem szelektív DNS sérülés Irreverzibilis Időszakos Toxikus Szelektív Jelátvitel gátlás Reverzibilis Huzamos alkalmazás alkalmazás Kevéssé toxikus
CITOTOXIKUS CÉLZOTT A legmagasabb dózis alkalmazása, mely tolerálható Nem szükséges a legmagasabb tolerálható dózist alkalmazni
Célzott kezelés a rezisztenciát okozó génhibák kizárása az aktiváló gének megtalálása, azok lecsendesítése HATÉKONYSÁG NÖVELÉSE
Érújdonképzés gátlás Növekedési faktor receptor gátlás Vascular disrupting agents Mátrix metalloproteináz gátlók Protein kináz C gátlók Apoptózis indukció
Bevacizumab: rekombináns humán VEGF-A ellenes monoklonális antitest Tumor proliferáció gátlás /VEGFR2 VEGF-A/ Endothel proliferáció gátlás
ECOG 4599 Beválasztási kritériumok Nem-planocellularis NSCLC Nincs haemoptysis Nincs CNS metasztázis (PC) Paclitaxel 200mg/m 2 carboplatin AUC = 6 (3 hetente) x 6 ciklus (PCB) PC x 6 ciklus + bevacizumab (15mg/kg 3 hetente) progresszióig Keresztezés a bevacizumabbal nem lehetséges ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; CNS = central nervous system AUC = görbe alatti terület - area under the curve
Progresszió mentes túlélés 1.0 PC 6 hónap 12 hónap 32.6% 6.4% 0.8 PCB 55.0% 14.6% Valószínűség 0.6 0.4 Medians: 4.5, 6.4 HR=0.62 (0.53, 0.72) p<0.0001 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 Hónapok HR = hazard ratio
Teljes túlélés 1.0 PC 12 hónap 24 hónap 43.7% 16.9% 0.8 PCB 51.9% 22.1% Valószínűség 0.6 0.4 Medians: 10.2 12.5 HR=0.77 (0.65, 0.93) p=0.007 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 Hónapok
Probability of OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Avastin és nem-kissejtes tüdőrák Következtetések Adenocarcinomában A túlélést 14.2 hónapra kitolja 31%-al csökkenti a halálozás valószínűségét 10.3 14.2 HR (95% CI) CP (n=302) Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=300) 0.69 (0.67 0.92) Median túlélés (hónapok) 10.3 14.2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Hónapok Sandler, et al. JTO 2008; 3 (Suppl 4): S283 (Abs. 133)
PointBreak: Vizsgálati terv Beválasztás: - Kezeletlen beteg - PS 0/1 - IIIB-IV stádiumú nemlaphám NSCLC - Stabil, kezelt agyi áttét Kizárás: - Perifériás neuropátia > Gr 1 - Kontrollálatlan pleuralis effusio R 1:1 Indukciós fázis 3 hetente, 4 ciklus Pemetrexed (folsav & vitamin B 12 ) + Carboplatin + Bevacizumab 450 beteg karonként Paclitaxel + Carboplatin + Bevacizumab Fenntartó fázis 3 hetente, PD-ig Pemetrexed (folsav & vitamin B 12 ) + Bevacizumab Bevacizumab Patei et al.: A Randomized, Open-Label, Phase III, Superiority Study of Pemetrexed(Pem) + Carboplatin(Cb) + Bevacizumab(Bev) Followed by Maintenance Pem + Bev versus Paclitaxel (Pac)+Cb+Bev Followed by Maintenance Bev in Patients with Stage IIIB or IV Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NS-NSCLC)
PointBreak: túlélés a randomizációtól Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 OS medián (hónap) 13.4 12.6 HR (95% CI); P érték 1.00 (0.86, 1.16); P=0.949 Túlélési arány(%) 1-éves 52.7 54.1 2-éves 24.4 21.2 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time from Induction (Months) Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 27.8%; for Pac+Cb+Bev was 27.2%
PointBreak: Kaplan-Meier (KM) PFS a randomizációtól (ITT) Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev PFS medián (hónap) 6.0 5.6 HR (95% CI); P érték 0.83 (0.71, 0.96); P=0.012 TTPD (hónap) 7.0 6.0 HR (95% CI); P érték 0.79 (0.67, 0.94); P=0.006 ORR (%) 34.1 33.0 G4 PFS* medián (hónap) 4.3 3.0 HR (95% CI); P érték 0.74 (0.64, 0.86); P<0.001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time from Induction (Months) Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 26.9%; for Pac+Cb+Bev was 23.3% *Exploratory analysis
PointBreak: Következtetések A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült: 13.4 hónap (Pem+Cb+Bev, majd Pem+Bev) vs 12.6 hónap (Pac+Cb+Bev majd Bev) (HR 1.00, P=0.949). A Pac+Cb+Bev, majd Bev monoterápiával elért hatékonysági eredmények a korábban publikáltaknak felelnek meg 2. A Pem+Cb+Bev, majd Pem+Bev fenntartó kezeléssel szignifikánsan hosszabb medián PFS volt elérhető: 6.0 vs 5.6 hónap (HR 0.83, P=0.012) A fenntartó populáció előre tervezett feltáró, non-komparatív analízise szerint a Pem+Cb+Bev majd Pem+Bev vs Pac+Cb+Bev, majd Bev kezeléssel 17.7 és 15.7 hónapos OS és PFS of 8.6 és 6.9 hónapos PFS volt elérhető. Bár a toxicitási profil eltérő, mindkét kezelés tolerálható 2 Sandler et al. NEJM 2006
Költségek: Saijo Cancer Treatment Rev. 2012
Növekedési faktor gátlás Aktivált receptor Tumor növ. receptora Kötő hely Sejt fal Belső receptor Jelátvitel Szaporodás Túlélés Migráció Tumor növekedés Áttét képzés
Molekuláris célpontok Saijo Cancer Treatment Rev. 2012
Lung Cancer Mutation Consortium Mutációk előfordulási aránya M G Kris Presented at the ASCO Annual Meeting 2011, June 3 7, Chicago, IL
KRAS és EGFR mutációk gyakorisága a magyar populációban Klasszikus EGFR mutációk gyakorisága EGFR 19 és EGFR 21 exon mutáció: 9% EGFR 19. exon mutáció 5,5% EGFR 21. exon mutáció 3,5% KRAS mutáció: 30 % Összes EGFR vizsgálat n=2250 KRAS aktiváló mutációk gyakorisága KRAS aktiváló mutáció 29,5% Dr. Kovalszky Ilona, SOTE I. Pathológiai Intézet Dr. Méhes Gábor, DEOEC Pathológiai Intézet Dr. Peták István, KPS Molekuláris Diagnosztikai Központ Dr. Sükösd Farkas, Szegedi Tudományegyetem Dr. Szőke János, Országos Onkológiai Intázet Dr. Tímár József, SOTE II. Pathológiai Intézet Összes KRAS vizsgálat n=5482
SOTE II. Pathologiai Intézet adatai: EGFR mutáns: 15 % Nem klasszikus: 5 % Dr. Tímár József, SOTE II. Pathológiai Intézet
LUX-Lung 3 vizsgálat: Randomizált, fázis III vizsgálat mely az afatinib versus pemetrexed és ciszplatin kezelés első vonalbeli hatékonyságát vizsgálaja előrehaladott stádiumú pulmonalis adenokarcinoma esetén EGFR-aktiváló mutációval. A vizsgálat célja: Az afatinib hatékonyságának és biztonságosságának összevetése a pemetrexed/cisplatin kombinációval mutáció pozitív adenocarcinomás beegek esetén Stage IIIB/IV PS 0 1 Chemotherapy-naïve (n=345) Elsődleges végpont: PFS R Napi afatinib 40mg (n=230) Pemetrexed 500 mg/m 2 + cisplatin 75 mg/m 2 21 naponként, max. 6 ciklusban Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr.lba7500)
Eredmények. PFS Progresszió mentes túlélés valószínűsége 100 80 60 40 20 0 Cisplatin/pemetrexed 47% 22% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Progresszió mentes túlélés hónapokban Afatinib n=230 Cisplatin/ pemetrexed n=115 PFS event, n (%) 152 (66) 69 (60) Mean PFS (months) 11.1 6.9 Hazard ratio (95% confidence interval) Afatinib 0.58 (0.43 0.78) p=0.0004 Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)
Eredmények az ismert mutációk (Del19/L858R) függvényében. Progresszió mentes túlélés. (n=308) Progresszió mentes túlélés valószínűsége 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 51% 21% Afatinib n=204 Cis/pem n=104 PFS event, n (%) 130 (64) 61 (59) Median PFS (months) 13.6 6.9 Hazard ratio (95% confidence interval) 0.47 (0.34 0.65) p<0.0001 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Betegek rizikója Progresszió mentes túlélésl (hónap) Afatinib 204 169 143 115 75 49 30 10 3 0 Cis/Pem 104 62 35 17 9 6 2 2 0 0 Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)
Az EGFR TKI vegyületek hatékonysága ritka EGFR mutációk esetén 301 beteg EGFR mutáció PFS (hó) 58,8 % exon 19 12,1 34,6 % L858 (klasszikus) 7,6 % complex (ritka +klasszikus) 7,6 6,6 % ritka 2,1 Bhumsuk Keam et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7566)
Lux Lung 3 hatékonyság ritka mutációk esetén PFS: 6,7 és 19,2 hónap között
Lux Lung 3 hatékonyság ázsiai vs. kaukázusi
EGFR és KRAS mutációk közös előfordulása KRAS vizsgálatok mennyisége N=5482 Mindkét vizsgálatot elvégezték N=2112 EGFR vizsgálatok mennyisége N= 2250 Dr. Kovalszky Ilona, SOTE I. Pathológiai Intézet Dr. Méhes Gábor, DEOEC Pathológiai Intézet Dr. Peták István, KPS Molekuláris Diagnosztikai Központ Dr. Sükösd Farkas, Szegedi Tudományegyetem Dr. Szőke János, Országos Onkológiai Intázet Dr. Tímár József, SOTE II. Pathológiai Intézet Mindkét génre mutáns betegek 1,15%
Laphámsejtes tüdőrák genetikai háttere /USA Memorial-Sloan adatok/. Prospektív vizsgálat. 72 laphámsejtes carcinoma. Stage IV: 76%; nő, 33%; életkor 67 (range: 44 88) 63 %-ban találtak driver mutációt. Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)
Laphámsejtes carcinoma Target N Frequency 95% CI 37% FGFR1 amplification 25% FGFR1 amplification PTEN mutation 17% 13/52 25% 15 38% 3/18 17% 5 37% DDR2 DDR2 utation KRAS 0% DKRAS mutation 2% RPI3CA PIK3CA mutation 8% 2 PTEN loss, complete 11% PTEN mutation 17% PTEN loss, complete PIK3CA mutation 3/27 11% 3 26% 4/52 8% 2 17% KRAS mutation 1/52 2% 1 9% DDR2 mutation 0/18 0% 0 15% Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)
Konklúzió A laphámsejtes carcinoma genetikai hátere a tüdődaganatok egy meghatározott molekuláris alcsoportját képviseli, melynek heterogenitása alapján megfelelő target ismeretében potenciálisan alkalmas különböző célzott terápiák sikeres alkalmazására. Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006 Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505) )
Előrehaladott stádium Célzott kezelés
OPTIMAL vizsgálat: Chemonaive Stage IIIB/IV NSCLC EGFR Act Mut+ (exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation) ECOG PS 0 2 (n=165) Elsőleges végpont: Progresszió mentes túlélés(pfs) R Másodlagos végpontok: Overall survival (OS), objective response rate (ORR), time to disease progression, duration of response, safety, HRQoL (FACT-L, LCSS), exploratory biomarker analyses 1:1 Erlotinib 150mg/day Gemcitabine (1,000 mg/m 2 d1,8) Carboplatin (AUC5 d1) q3w, up to 4 cycles Stratification factors Mutation type Histology Smoking status Act Mut+ = activating mutations; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale
OPTIMAL A Tarceva közel megháromszorozta a progressziómentes túlélést 1.0 9,1 hónap Tarceva (n=82) Gemcitabin/carboplatin (n=72) PFS valószínűség 0.8 0.6 0.4 HR=0,16 (0,10 0,26) Log-rank p<0,0001 0.2 0 4,6 13,7 0 5 10 15 20 25 30 Hónapok
OPTIMAL: OS a crossover csoportok szerint 1.0 0.8 Az előre meghatározott elemzés megerősíti, hogy a cross over a két karon kiegyenlíti a OS-t a Tarceva karon mutatkozó nagy PFS előny mellett is OS valószínűsége 0.6 0.4 0.2 Tarceva kar 2. vonalban kemoterápiát kapó beteg Gem/carbo kar 2. vonalban EGFR TKI-t kapó beteg Log-rank p=0.7955 HR (95%CI): 1.08 (0.61 1.91) n Events n (%) Median (hónapok) 95% CI 50 25 (50) 30.39 25.10 NR 46 23 (50) 31.47 27.17 NR 0 Betegek rizikója 0 Tarceva kar 2. vonalban kemoterápiát kapó beteg 5 50 10 48 15 42 20 Idő (hónapok) 36 25 32 30 17 35 3 40 0 Gem/carbo kar 2. vonalban EGFR TKI-t kapó beteg 46 43 40 34 31 14 3 0 Zhou C et al. J Clin Oncol 2012;30 Abs. 7520
OPTIMAL: OS (GC karon) a post-study EGFR TKI adása alapján elemezve 1.0 0.8 EGFR TKI kezelést kapott EGFR TKI kezelést nem kapott n Events n (%) Median (months) 51 25 (49) 31.4 95% CI 27.50 NR 21 17 (81) 11.7 7.26 22.83 OS valószínűsége 0.6 0.4 0.2 Azon betegek, akik csak kemoterápiát kaptak (különböző terápiás vonalakban) sokkal rövidebb OS t értek el, mint akik EGFR TKI kezelésben részesültek. Az EGFR TKI adása alapvető fontosságú a kezelés során. p<0.0001 0 11.7 31.4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Idő (hónapok) Zhou C et al. J Clin Oncol 2012;30 Abs. 7520
Tanulságok: Del19 vagy L858R mutáció esetén a betegeknek mindenképpen kapniuk kell EGFRTKI terápiát (lehet első vagy második generációs szer) A teljes túlélésben a vizsgálatok alapján a cross over kezelések miatt nincs különbség, de akikik másod- vagy többed vonalban kapnak EGFRTKI gátlót kb. 30 %-ban eleshetnek egy igen hatékony kezeléstől
PS (0/1 vs 2/3) Válasz megelőző kezelésre (CR/PR:SD:PD) Megelőző CT-k (1 vs 2) Megelőző platina bázisú kezelés (igen vs nem) BR.21 R A N D O M I S E * Erlotinib 150mg naponta Placebo 150mg naponta PS = performance status; CR = complete response PR = partial response SD = stable disease; PD = progressive disease; *2:1 randomisation
RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR EGF KRAS mutáció EGFRTKI RAS BRAF KRAS mutáció hatása: EGFR-től független jelátviteli útvonal aktiváció EGFRTK-val nem gátolható a daganat növekedés MEK ERK sejtmag proliferáció
MOTIVATE a vizsgálat felépítése Nyílt, multicentrikus, beavatkozással nem járó vizsgálat Stádium IIIB/IV Legalább egy megelőző kezelés adenocarcinoma KRAS vad erlotinib 150 mg /nap PD KRAS mutáció vizsgálata: real-time PCR Pozitív esetek: DNS szekvenálással megerősítve Elsődleges végpont PFS Másodlagos végpont OS Válaszarány Biztonságosság
Progressziómentes túlélés medián PFS= 3,3 hónap (95%CI 2,87-3,66) Medián OS: 14,4 hónap (95%CI 9,84-18,96) 1,0 1,0 PFS valószínűsége 0,8 0,6 0,4 0,2 OS valószínűsége 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 3,3 14,4 0,0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 Hónapok Hónapok
Tarcevával elérhető PFS különböző biomarker-profilban BR21 1 (teljes NSCLC) TAILOR 2 (EGFR neg) MOTIVATE 3 (KRAS neg, EGFR neg) MOTIVATE 3 (EGFR klassz. neg EGFR alt. poz) MOTIVATE 3 (KRAS neg) MOTIVATE 3 (EGFR klassz, vagy alt. poz) MOTIVATE 3 (EGFR klassz. poz) EGFR klassz: EGFR klasszikus (exon 19 microdel, exon 21 L858R mutáció) EGFR alt: EGFR alternatív (nem klasszikus) mutáció 1 Sandler NEJM 2005 2 Garassino et al. ASCO2012 3 Nem publikált adatok *A vizsgálatok eltérő betegpopulációkon történtek, ezért az eredmények közvetlenül nem összehasonlíthatók
ALK gátlás
Crizotinib (PF-02341066) Alk és c-met gátló, mely orálisan alkalmazható. Crizotinib a fúziós protein ATP kötőhelyén Permanens proliferáció és az apoptózis gátlása Crizotinib Csendesített fúziós protein
ALK gátlás PROFILE 1005 Fázis 2 (Konfirmáló vizsgálat) Beválogatási kritériumok: ALK+ NSCLC központi labor által igazolva ECOG PS: 0 3 1 kemoterápia Stabil/kontrollált agyi metasztázis engedélyezett Nem beválogatható fázis 3-ba (PROFILE 1007) Kezelés Crizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Folyamatos napi adagolás N=400 (tervezett) Elsődleges végpontok: ORR, biztonság, Tolerabilitás Másodlagos végpont: OS, TTR, DR, DCR, PK, biomarkerek, PRO/HRQoL (EORTC QLQ30-C30 and LC-13) Riely et et al., IASLC 2011; Abs #O31.05
ALK gátlás PROFILE 1001 1 PROFILE 1005 2 Median time to response: 8 wk ORR: 61% ORR: 59,8% PFS: 10 hónap PFS: 8,1 hónap 1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05
PROFILE 1007 A vizsgálat felépítése: Bevonási kritériumok: ALK+ by central FISH testing a Stage IIIB/IV NSCLC 1 prior chemotherapy (platinum-based) ECOG PS 0 2 R A N D O M I Z Értékelhető léziók b E Agyi áttét megengedett N=318 Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159) Pemetrexed 500 mg/m 2 or Docetaxel 75 mg/m 2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159) Endpoints Primary PFS (RECIST 1.1), independent radiology review) Secondary ORR, DCR, OS Safety Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30, LC13) CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005 a ALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay b Stratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no) PROFILE 1007: NCT00932893
Betegek jellemzői: Crizotinib (n=173) Chemotherapy (n=174) Age, years Median (range) 51 (22 81) 49 (24 85) Sex, n (%) Race, n (%) Smoking, a n (%) Histology, b n (%) ECOG PS, a n (%) 0 1 2 Brain metastases, n (%) Male Female Caucasian Asian Other Never smoker Ex-smoker Current smoker Adenocarcinoma Non-adenocarcinoma Present Absent 75 (43) 98 (57) 90 (52) 79 (46) 4 (2) 108 (62) 59 (34) 5 (3) 164 (95) 5 (3) 72 (42) 84 (49) 16 (9) 60 (35) 113 (65) 78 (45) 96 (55) 91 (52) 78 (45) 5 (3) 111 (64) 54 (31) 9 (5) 164 (94) 7 (4) 65 (37) 95 (55) 14 (8) 60 (35) 114 (66) a Data missing for crizotinib (n=1); b data missing for 7 patients (crizotinib, n=4; chemotherapy, n=3)
PFS (független értékelés) Probability of survival without progression (%) 100 80 60 40 20 Crizotinib (n=173) Chemotherapy (n=174) Events, n (%) 100 (58) 127 (73) Median, mo 7.7 3.0 HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64) P <0.0001 No. at risk Crizotinib Chemotherapy 0 0 5 10 15 20 25 Time (months) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0
Interim Analysis teljes túlélés (OS) Probability of survival (%) 100 80 60 40 20 Crizotinib (n=173) Chemotherapy a (n=174) Events, n (%) 49 (28) 47 (27) Median, mo 20.3 22.8 HR (95% CI) 1.02 (0.68 to 1.54) b P 0.5394 No. at risk Crizotinib Chemotherapy 0 0 5 10 15 20 25 30 Time (months) 173 129 83 37 11 1 0 174 129 84 34 10 0 a 111 patients crossed over to crizotinib outside PROFILE 1007 b HR adjusted for crossover using rank-preserving structural failure time method: 0.83 (0.36 to 1.35)
ALK gátlás 29 PROFILE 1014 Beválogatási kritérium: ALK-positive IIIB/IV NSCLC Nincs megelőző kezelés R A N D O M I Z E Crizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Folyamatos adagolás N=167 Pemetrexed/Cisplatin vagy Pemetrexed/Carboplatin Day 1, q21d Crossover on PD N=167 Elsődleges végpontok: PFS* Másodlagos végpontok: OS, ORR*, DR, safety, QoL *Based on RECIST v 1.1 and confirmed by independent radiology review ClinicalTrials.gov ID: NCT01154140
Célzott kezelés: Eltérő toxicitási profil Eltérő a terápiás vonalak megitélése Progresszió értékelése (RECIST?)
Mikor hagyjuk abba a célzott kezelést? - 90% + 50% partial response progressive disease RECIST szerinti progresszió, de mit tegyünk?
Mikor hagyjuk abba a célzott kezelést? EGFR-TKI PD* PD* EGFRTKI platina bázisú kemoterápia vagy második gen. EGFR-TKI (?) vagy platina bázisú kemoterápia + EGFRTKI tovább Reindukció EGFRTKI *Progressive disease
Az első generációs EGFRTKI kezelés során kialakult szerzett rezisztencia EGFR amp A primer és a szerzett rezisztencia áttőrése Nem ismert 30 % T790 T 790 mutáció esetén is hatékony vegyületek C-Met gátlók 49 %!! PIK3CA (5%) Transzformáció 14 % MET amp (5%) Sequist, Sci. Transl. Med 2011.
ALK kinase inhibitor kezelés során kialakult rezisztencia vizsgálata ALK pozitív betegeknél A vizsgálat felépítése: Crizotinib kezelés során progressziót mutató 30 beteg esetén 19-nél történt rebiopszia. 15 betegnél történt sikeres molkuláris diagnosztika. Eredmények: ALK dominant (50%): ALK kinase domain mutations (31%) és ALK fusion gene copy number gain (19%) ALK non-dominant (50%) EGFR vagy KRAS activating mutation Ismeretlen (19%): non-mutated EGFR, HER2, KIT. Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)
ALK inhibítor kezelésre kialakult rezisztencia ALK Non-Dominant ALK Dominant Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)
Köszönöm a figyelmet!