A Crohn betegség és a colitis ulcerosa terápiája Prof. Arató András Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika
Incidencia az egyes országokban prospektív vizsgálatok (100.000 gyermekre) Ország CD UC IC Összes Egyesült Királyság 3,0 1,5 0,6 5,2 Franciaország 2,1 0,5 0,6 3,1 Norvégia 2,5 4,3 0 6,8 Svédország 2,6 1,9 0,7 5,3 USA 4,6 2,1 0,3 7,0
A kezelés célja Gyógyulás A szöveti gyógyulás elérése A remisszió fenntartása Leválasztás a szteroidról Remisszió Klinikai javulás
5-ASA kezelés Enyhe esetekben önmagában adható Prednisolon mellett is szükséges az 5-ASA adása, mivel így az elıbbi fokozatos leépítése során is biztosított a remisszió fenntartása. Remisszió fenntartására
Szteroid kezelés A betegség aktív szakaszában a leggyorsabb javulás prednisolon adásával érhetı el (1-2 mg/kg/nap). Súlyos esetben a szteroid intravénásan is adható. Ügyelni kell a szteroid mellékhatásaira. Ulcus megelızésére gyomorsav szekréciót gátló kezelés javasolt, elengedhetetlen a kálium pótlás.
Steroid kezelés II. Újabb szteroid származékok: beclomethason, budesonid szisztémás hatásuk a rossz felszívódás következtében csekély, viszont lokálisan jó hatásúak. Ezek a gyógyszerek colon érintettség esetén klizmában és kúpban is adhatók.
Egyéb gyógyszerek azathioprin (2 mg/kg/nap) 6-mercaptopurin (1,5 mg/kg/nap) Szteroid dependens esetekben kisérelhetı meg az adásuk metronidazol (15 mg/kg/nap) Crohn betegségben elınyös, különösen perianalis fistulák jelenléte esetén.
Az azathioprine és a 6- mercaptopurine metabolizmusa 6-methyl-mercaptopurine TPMT Azathioprine 6-mercaptopurine 6-thioguanine nukleotid Xanthine oxidase 6-thiouric sav TPMT = thiopurine methyltransferase
Az enteralis táplálás szerepe Elsısorban Crohn betegségben van jelentısége Elemi, vagy polimer diéta Megváltozik a bél mikroflórája, csökken elemi diéta esetén az antigén terhelés, ami kedvezı hatású Törekedni kell a normális szükségletnél nagyobb kalóriabevitelre (140% körül)
Sebészi indikációk Crohn betegség Sikertelen gyógyszeres kezelés Vérzés Fulmináns colitis Perforáció Obstructio Fistulák Növekedésbeli elmaradás Nagyfokú dysplasia Colitis ulcerosa Steroid dependencia és intolerancia az immunszuppresszív szerek iránt Vérzés Toxicus megacolon Perforáció Növekedésbeli elmaradás Nagyfokú dysplasia, carcinoma
Az enteralis táplálás primer hatásában valószínőleg szerepet játszó tényezık A bélflóra modulálása Az enterocyták táplálása A diétás antigen-terhelés csökkentése Növekedési faktorok jelenléte Az endogen növekedési faktorok modulációja A nyálkahártya gyulladáskeltı cytokintermelésének a csökkentése
Enteralis táplálás versus steroid kezelés Crohn betegségben Heuschkel et al. JPGN 2000, 31, 8-15
TNF (tumor nekrózis faktor) alfa Crohn betegségben kulcscitokin Crohn betegség: T helper 1 válasz Rutgeerts és mtsai, NEJM, 2005
Különbözı fokban humanizált anti-tnf antitestek Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2009, 136, 1182-1197.
Apoptózis indukció TNF neutralizáció Infliximab hatásai Antitestdependens citotoxicitás Macrophagok IL-1 gátlása Adhéziós moleculák eliminációja
IFX terápia és elfogadása 13 éves lány 1. eset IFX Crohn gyerek USA Crohn gyerek EU 1993 1998 2005 2006 2007 Crohn felnıtt USA UC felnıtt USA
IFX indukciós terápia Egyszeri, 5mg/kg Esetszám Remisszió 4 hét Javulás Baldassano 21 28% 83% Kugathasan 15 27% 94% Hyams (1-3x) 19 47% 100 %
REACH (A randomized, multicenter, open-label study to evaluate the safety and efficacy of anti-tnf alpha chimeric monoclonal antibody (infliximab, REMICADE, Malvern, PA) in pediatric subjects with moderate-to-severe Crohn disease) 112 gyermek, PCDAI > 30 IFX 5mg/kg, 0, 2, 6 hét 10 hétnél randomizáció 8 hetenként 12 hetenként (46 hét) Hyams és mtsai, Gastroenterology, 2007
Javulás és remisszió 54. hétnél (REACH) 8 hetenként és 12 hetenként adott IFX (5mg/kg) Betegek % 70 Javulás ( response ) 63,5 Remisszió 60 55,8 REACH 50 40 30 * 33,3 * 23,5 20 10 0 8 hetenként 12 hetenként 8 hetenként 12 hetenként Hyams és mtsai, Gastroenterology, 2007
Steroid stop és IFX rezisztencia 54. hétnél: 8 és 12 hetenként adott IFX (5mg/kg) Betegek % Steroid stop IFX rezisztencia 100 90 91,7 80 70 66,7 REACH 60 50 40 49,5 30 20 19,2 10 0 8 hetenként 12 hetenként 8 hetenként 12 hetenként Hyams és mtsai, Gastroenterology, 2007
Fisztula záródás IFX kezelésre gyermekkori Crohn betegségben Betegszám Eredmény Lionetti 13 54% teljes záródás 23% részleges 23% minimális Cezard 12 Mind zárult (3hó) De Ridder 16 56% zárult Veres, Baldassano és Mamula, Expert Opinion, 2007
Infliximab hatása gyermekkori perianalis Crohn betegségben Crandal et al. J PGN 2009, 49, 183-190
Az infliximab fenntartó kezelés hatása Crohn betegségben 128 Crohn beteg kapott 1, 2, vagy három évig fenntartó kezelést Közülük csak 10 % igényelt steroidot 0-1, 1-2, 2-3 éves fenntartó kezelés során 26, 44, illetve 33%-ukban volt a betegség teljesen inaktív Hyams JS et al. Inflamm Bowel Dis 2009, 15, 816-22.
A top down és a step up kezelés összehasonlítása felnıttkorban Nyílt, multicentrikus, randomizált vizsgálat, n=133) D Haens G et al. Lancet, 2008, 371, 660-7.
Top down és step up kezelés hatása a mucosa gyógyulására felnıttekben (n=133) Top down: 73% Step-up: 30% Nem volt különbség az adverz reakciók arányában a két csoport között Konkluzió: Korai immunszuprresszió infliximabbal és azathioprinnel hatékonyabb, mint a konvencionális kezelés D Haens G et al. Lancet, 2008, 371, 660-7.
Top-down és a standard kezelés összehasonlítása gyermekben (retrospektív vizsgálat) 13 gyermek top down (mindegyik kapott azathiprint, vagy methotrexátot) 19 gyermek standard terápia (steroid, nutritív terápia és immunszuppressziv kezelés) A relapsusok elıfordulási aránya Top down: 7% Hagyományos kezelés: 89% Romero E et al. Gastroenteroly 2006, 130, A56.
Study of Patients with Crohn s disease Naive to Immunomodulators and Biologic Therapy (SONIC) Felnıttekben végzett vizsgálat (steroid dependensek) 3 csoportba randomizáltak: 1. 2,5 mg/kg azathioprin 2. 5 mg/kg infliximab 3. Azathioprin 2,5 mg/kg és infliximab 5/mg/kg
Study of Patients with Crohn s disease Naive to Immunomodulators and Biologic Therapy (SONIC) Steroid kezelés nélküli remisszió Azathioprin egyedül: 30,6% Infliximab egyedül: 44% Infliximab és azothioprin: 56,8% Mucosalis gyógyulás: Azathioprin egyedül: 16,5 Infliximab egyedül: 30,1 Infliximab és azothioprin: 43,9 Sandborn W et al. Am J Gastroenterol 2009, 103, A1117
Infliximab biztonságossága Immunogenitás Infekcióhajlam Malignitás
IFX és immunogenitás HACA (human anti-chimeric antibody) Infliximab elleni antitest
HACA Gyakrabban lesz infúziós reakció Csökken a terápiás válasz Ha már volt infúziós reakció Premedikáció (steroid, antihisztamin)
IFX és infúziós reakciók 752 gyerekben 4458 IFX infúzió Infúziós akut reakció infúziók 3,77% Akut tünet: flush, fejfájás, viszketés Késıi hiperszenzitivitás gyerekek 2,12% izületi panasz, bırtünet (lupusz) Veres, Baldassano és Mamula, Drugs, 2007
Infúziós reakciók Gyermekekben ritkább (Kugathasan, Am JG, 2002) Lányokban 7x gyakoribb Csak felnıttekben igaz: ritkább adás utána gyakoribb az akut reakció
IFX és infekció Felnıtt: 4% (20/500 beteg, Mayo) (Colombel, Gastroenterology, 2004) Gyerek: 3,9% (Veres, Drugs, 2007) Felnıttekhez hasonló ágensek HZV, CMV, EBV, Listeria, S. aureus TBC nem jellemzı
IFX és malignitiás Tumor nekrózis faktor gátlás 17 éves Crohn beteg, IFX és 6-MP Hepatosplenic T cell lymphoma (HSTCL) Thay és mtsai, JPGN, 2005
Hepatosplenic T cell lymphoma (HSTCL) Perifériás TCL 5%, gamma/delta TCR Alig több mint 100 eset 18 IBD (17 Crohn/ 1 UC), 12-31 év IFX kívül Imuran/ 6-MP splenomegalia Súlyos kórkép, 14 meghalt Cucchiara et al, JPGN, 2009, 48, 257-267.
A lymphomák WHO csoportosítása
Infliximab és azathioprin együtt 6 hónap együtt adás után az azathiorpn elhagyását javasolják egy felnıttekben végzett vizsgálat után, mert nem találtak különbséget ezt követıen a hatékonyság között aszerint, hogy a beteg mindkét gyógyszert, vagy csak az egyiket kapta Gyermekekben ilyen vizsgálat nem történt
Összefoglalás Súlyos Crohn beteg / fistula 5mg/kg, 0, 2, 6 hét (8 hetenként ismétlés) Ha 6 hét után nincs hatás NE Infúziós reakció premedikáció Infekció, tályog, TBC! HSTCL