I. SZ. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. SZ. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Tamiflu 75 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 98,5 mg oszeltamivir-foszfát (megfelel 75 mg oszeltamivirnek) kemény kapszulánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. A kemény kapszula alsó része szürke színű átlátszatlan, ROCHE jelzéssel, a felső része halvány sárga színű átlátszatlan, 75 mg jelzéssel van ellátva. A jelölőfesték kék színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az influenza kezelésére influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és egy éves vagy idősebb gyermekek esetében, ha a közösségben influenza vírus mutatható ki. A kezelés akkor hatékony, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdik a kezelést. Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott (lásd 5.1 pontot). Az influenza megelőzése - Az influenza megelőzésére felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők esetében, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki. - A Tamiflu influenza prevencióra történő alkalmazásakor az eseteket egyénileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a vakcina vírus törzsei és a cirkuláló vírus nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció felnőttekben és a 13 éves és ennél idősebb személyekben. A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt. A vírus ellenes szerek használatát az influenza kezelésére és megelőzésére azoknak a hivatalos ajánlásoknak az alapján kell eldönteni, melyek figyelembe veszik a betegség epidemiológiai variabilitását és a betegség különböző földrajzi térségekre és beteg populációkra gyakorolt befolyásoló hatását. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A Tamiflu kapszula és a Tamiflu szuszpenzió bioekvivalens gyógyszerformák, a 75 mg-os dózis beadható egy 75 mg-os kapszula formájában, vagy a szuszpenzióból egy 30 mg-os és egy 45 mg-os dózis formájában. Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek (>40 kg), akik nem tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő Tamiflu dózist szuszpenzió formájában kaphatják. Az influenza kezelése A kezelést, amint lehet el kell kezdeni, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül. 2

Felnőtteknek és serdülőknek, tehát 13 éveseknek vagy ennél idősebbeknek, az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir naponta kétszer, 5 napig. Gyermekeknek, egy éveseknek vagy idősebbeknek, a Tamiflu szuszpenzió adható. 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknek a kapszula is adható a felnőtt dózisban, azaz naponta kétszer 75 mg, 5 napig. A Tamiflu biztonságosságát és hatásosságát egy évesnél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. (Lásd az 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei pontot). Az influenza prevenciója Influenzás beteggel történt érintkezés után felnőtteknek és 13 éves, vagy ennél idősebb egyéneknek: Az ajánlott dózis az influenza prevenciójára 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, legalább 7 napig. A kezelést amint lehet meg kell kezdeni, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül. Prevenció influenza járvány ideje alatt: Az ajánlott dózis az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, hat hétig. Az influenza prevenciójára a Tamiflu hatásosságát és biztonságosságát 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. Speciális populációk Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Vesekárosodás Az influenza kezelése: Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt beteg dózisát a következő adagolási séma szerint kell módosítani: Kreatinin clearance Kezelésre ajánlott dózis >30 (ml/min) 75 mg naponta kétszer >10-30 (ml/min) 75 mg naponta egyszer vagy 30 mg szuszpenzió naponta kétszer 10 (ml/min) Nem ajánlott Dializált betegek Nem ajánlott Az influenza prevenciója: Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt beteg dózisát az alábbi adagolási séma szerint kell módosítani: Kreatinin clearance Prevencióra ajánlott dózis >30 (ml/min) 75 mg naponta egyszer >10-30 (ml/min) 75 mg másodnaponta vagy 30 mg szuszpenzió naponta egyszer 10 (ml/min) Nem ajánlott Dializált betegek Nem ajánlott Idős betegek Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg súlyos vesekárosodásban szenved. 4.3 Ellenjavallatok Oszeltamivir-foszfáttal, vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 3

Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegség ellen hatásos. Semmi nem bizonyítja, hogy az oszeltamivir az influenza víruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos. Az oszeltamivir kezelés biztonságosságát és hatásosságát egy évesnél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. (Lásd az 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei pontot). Az influenza prevenciójára az oszeltamivir biztonságosságát és hatásosságát 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. Nincs információ az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról olyan súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fennállhat a hospitalizáció szükségessége. Az oszeltamivir kezelés és prevenció biztonságosságát és hatásosságát nem ismerjük csökkent immunitású betegekben. Az oszeltamivir hatásosságát nem ismerjük krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pontot). A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. A Tamiflu alkalmazása nem lehet hatással arra, hogy mérlegeljék az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességét. Az influenza elleni védőhatás csak addig tart, amíg a Tamiflu-t adagolják. A Tamiflu-t csak akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben. Súlyos vesekárosodás Súlyos veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetében mind a terápiás, mind a preventív dózist módosítani kell. Nincsenek adatok az oszeltamivir biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatosan, vesekárosodásban szenvedő gyermekekben (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, és 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés és a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok) azt sugallják, hogy ezen mechanizmusok révén nem jön létre klinikailag jelentős kölcsönhatás. Normális vesefunkciójú betegek esetében probeneciddel történő együttadás esetén nem kell dózist módosítani. A probeneciddel - mely hatásosan gátolja a renális tubuláris szekréció anionos útját - együttadva az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik. Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanezen úton eliminálódó amoxicillinnel, tehát a vele azonos úton eliminálódó gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem jelentős. Olyan klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, mely kiterjed a renális tubuláris szekréció iránt kompetícióra is. Ez legtöbb ilyen anyag ismert biztonsági tartományának, az aktív metabolit eliminációs jellemzőinek (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció), és ezen utak exkréciós kapacitásának köszönhető. Azonban gondosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel az oszeltamivirt, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és terápiás szélességük szűk (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon). Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy aktív metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium- és alumínium-hidroxid, és kalcium-karbonát) között. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az oszeltamivir tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, vagy a szülés utáni 4

fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pontot). Az oszeltamivir nem adható terhességben, kivéve, ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Az oszeltamivir és aktív metabolitja bekerül a szoptató patkányok tejébe. Azt nem tudjuk, hogy az oszeltamivir, vagy aktív metabolitja bekerül-e a humán anyatejbe. Az oszeltamivirt szoptatás idején csak akkor szabad alkalmazni, ha az anyára vonatkozó előny nagyobb, mint a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Tamiflu ismereteink szerint nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az influenza kezelése felnőttek és serdülők esetén: Egy III. fázisú vizsgálatban összesen 2107 influenzás beteget kezeltek. A leggyakrabban közölt mellékhatások a következők voltak: émelygés, hányás és hasi fájdalom. A mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő, az első vagy a második kezelési napon, azonban 1-2 napon belül spontán megszűntek. Az összes gyakori mellékhatást (amik a kiváltó ok tekintetbe vétele nélkül legalább 1%-os előfordulási gyakorisággal fordultak elő), mely a naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezelt betegekben fordult elő, az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Az influenza kezelése idősek esetén: Általánosságban véve a biztonsági profil idős betegekben és a 65 évnél fiatalabb felnőttekben hasonló volt: az émelygés előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt az oszeltamivirrel kezelt betegekben (6,7%), mint a placebóval kezelt betegekben (7,8%), míg a hányás előfordulási gyakorisága magasabb volt az oszeltamivirrel (4,7%), mint a placebóval (3,1%) kezelt betegekben. A mellékhatásprofil serdülőkben és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedőkben minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekben észlelthez. Az influenza prevenciója: A prevenció vizsgálatokban, ahol az oszeltamivir dózisa 75 mg volt naponta egyszer 6 hétig, az oszeltamivirt szedő betegekben a következő mellékhatások fordultak elő gyakrabban, mint a placebót szedő betegekben (az alábbi táblázatban felsoroltakon kívül): fájdalom, rhinorrhoea, dyspepsia és felsőlégúti fertőzések. Nem volt klinikailag lényeges különbség az oszeltamivirrel vagy placebóval kezelt idős emberek biztonsági profilja és a fiatalabb populáció biztonsági profilja között. 5

A leggyakoribb mellékhatások a természetes úton megkapott influenza eseteiben végzett vizsgálatokban Szervrendszer Mellékhatás Kezelés Prevenció Placebo (n=1050) Oszeltamivir 75 mg naponta kétszer (n =1057) Placebo (n =1434) Gastrointestinalis Hányás 2 3,0% 8,0% 1,0% zavarok Émelygés 1,2 5,7% 7,9% 3,9% Hasmenés 8,0% 5,5% 2,6% Hasi fájdalom 2,0% 2,2% 1,6% Infekciók és Bronchitis 5,0% 3,7% 1,2% parazitafertőzések Akut bronchitis 1,0% 1,0% - Általános Szédülés 3,0% 1,9% 1,5% zavarok Fáradtság 0,7% 0,8% 7,5% Neurológiai Fejfájás 1,5% 1,6% 17,5% Zavarok Álmatlanság 1,0% 1,0% 1,0% 1 Hányingert érző betegek, akiknél hányás nem fordult elő. 2 A különbség a placebo és az oszeltamivir csoport között statisztikailag szignifikáns. Oszeltamivir 75 mg naponta egyszer (n =1480) 2,1% 7,0% 3,2% 2,0% 0,7% - 1,6% 7,9% 20,1% 1,2% Az influenza kezelése gyermekek esetében: Összesen 1032, 1 és 12 éves kor közötti gyermek (695, egyébként egészséges, 1 és 12 éves kor közötti gyermek és 334 asztmás, 6 és 12 éves kor közötti gyermek) vett részt egy III. fázisú vizsgálatban, melyben az oszeltamivirt influenza kezelésére adták. Összesen 515 gyermek kapott oszeltamivir szuszpenziót. Az oszeltamivir kezelésben részesült gyermekek több mint 1%-ában előfordult mellékhatások az alábbi táblázatban láthatók. A leggyakrabban előfordult mellékhatás a hányás volt. A többi, oszeltamivirrel kezelt gyermekben előfordult gyakoribb mellékhatás a hasi fájdalom, orrvérzés, fülbántalom és conjunctivitis volt. Ezek a mellékhatások általában egyszer fordultak elő, az adagolás folytatása ellenére maguktól megszűntek és az esetek túlnyomó többségében a kezelést nem kellett megszakítani. A természetes úton szerzett influenza miatt oszeltamivirrel kezelt, III. fázisú vizsgálatban résztvevő gyermekek több mint 1%-ában előfordult mellékhatások Szervrendszer Mellékhatás Kezelés Placebo Gastrointestinalis zavarok Infekciók és parazitafertőzések Respirációs zavarok A fül és a labyrinthus zavarai A bőr és a bőr alatti szövetek zavarai Hányás Hasmenés Hasi fájdalom Émelygés Otitis media Pneumonia Sinusitis Bronchitis Asthma (beleértbe a súlyosbodó asthmát is) Orrvérzés Fülbántalom Dobhártyát érintő zavar (n =517) 9,3% 10,6% 3,9% 4,3% 11,2% 3,3% 2,5% 2,1% 3,7% 2,5% 1,2% 1,2% Oszeltamivir 2 mg/ttkg (n =515) 15,0% 9,5% 4,7% 3,3% 8,7% 1,9% 1,7% 1,6% 3,5% 3,1% 1,7% 1,0% Dermatitis 1,9% 1,0% 6

Szervrendszer Mellékhatás Kezelés Placebo Vérképzőszervi és nyirokrendszeri zavarok Oszeltamivir 2 mg/ttkg (n =517) (n =515) Lymphadenopathia 1,5% 1,0% Látászavarok Conjunctivitis 0,4% 1,0% Az asthmás gyermekek mellékhatásprofilja minőségileg általában azonos volt az egyébként egészséges gyermekek mellékhatásprofiljával. A klinikai gyakorlat során észlelt mellékhatások: A következő mellékhatások fordultak elő az oszeltamivir forgalomba hozatala után: dermatitis, kiütés, ekcéma, urticaria, túlérzékenységi reakciók beleértve az anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat, nagyon ritkán súlyos bőrreakciók fordultak elő, pl. Steven-Johnson szindróma és erythema multiforme. Nagyon ritkán tapasztaltak még májfunkció zavarokat, pl. hepatitist és emelkedett májenzimeket, influenza-szerű betegségben szenvedő betegekben. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be, azonban akut túladagolás esetén a következő tünetek megjelenése várható: émelygés, melyet hányás követhet, és szédülés. Túladagolás esetén a kezelést abba kell hagyni. Specifikus antidotum nincs. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antivirális szer ATC kód: J05A H02 Az oszeltamivir az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenza vírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, ezek az enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim elengedhetetlenül szükséges az újonnan keletkezett vírus részecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben. Az oszeltamivir-karboxilát gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit in vitro. Az orálisan adott oszeltamivir gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását in vivo, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet emberben naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el. Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseken kísérletesen előidézett influenza elleni hatás. Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nm és 1,3 nm közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nm volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nm-ig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban. A vírus neuraminidáz csökkent érzékenysége: a klinikai vizsgálatokban, melyeket természetes úton szerzett fertőzésben szenvedő betegek bevonásával végeztek, a felnőttek és serdülők 0,34%-a (4/1177) és az 1-12 éves korú gyermekek 4,5%-a átmenetileg olyan influenza A vírusokat hordozott, melyek neuraminidáz érzékenysége csökkent az oszeltamivir-karboxilát iránt. Az influenza B-ből származó 7

neuraminidáz csökkent érzékenységét nem észlelték sem sejtkultúrában, sem a klinikai vizsgálatokban. Keresztrezisztenciát figyeltek meg a zanamivir-rezisztens influenza mutánsok és az oszeltamivirrezisztens influenza mutánsok között in vitro. Még nincs elég adatunk ahhoz, hogy teljes mértékben felmérjük az oszeltamivir-rezisztencia és keresztrezisztencia valódi veszélyét a klinikai alkalmazás során. Az influenza-fertőzés kezelése Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (ITT), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%-ánál (46% - 74%) igazolták. Az idős betegek 64%-a volt influenza-pozitív. A krónikus szív és/vagy respirációs betegségben szenvedők 62%-a volt influenza-pozitív. Az összes III. fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket. Felnőttek és serdülők (13 évesek vagy ennél idősebbek): a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, 37,8 C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek és serdülők (n =2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap) (p 0,0001). Azoknak a személyeknek az aránya, akikben specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012). Az influenza kezelése nagy rizikójú populáción: az influenza betegség medián időtartama idős betegek ( 65 év) és krónikus szív és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Az influenza-pozitív idősekben az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p =0,0156). Az influenza-pozitív, krónikus szív és / vagy légúti betegségben szenvedő betegeken az antibiotikumokkal kezelt, alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p =0,5976). Az influenza kezelése gyermekek esetében: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges (65% influenza-pozitív), 1-12 éves gyermekeken (átlag életkor 5,3 év) végeztek, akiknek lázuk volt ( 37,8 C), valamint vagy köhögtek vagy náthájuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%-ának influenza A fertőzése, 33%-nak influenza B fertőzése volt. Az oszeltamivir kezelés, melyet a tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdtek, szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap, p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normális egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebóhoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, ez a placebo csoportban 26,5% (53/200) volt, az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében 16% (29/183) (p =0,013). Egy második vizsgálatot is végeztek 334 asthmás gyermeken (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenza-pozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent 8

szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV 1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, míg a placebo csoportban 4,7%-ra (p =0,0148). Az influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg összes vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI 0,1-1,6 nap; p =0,022), a láz időtartamát ( 37,8 C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI 0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, placebóhoz hasonlítva. Az influenza prevenciója Az oszeltamivir preventív hatását a természetesen előforduló influenza betegségben az influenzajárvány kitörése után, háztartásokban végzett profilaxis vizsgálatban és két szezonális profilaxis vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó. Influenzással történt találkozás utáni prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenza szerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. A vizsgált személyeken a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetében igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés, (95% CI 6-16), p 0,0001). Az NNT a valódi influenza esetek kontakt személyein 10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára. Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. E vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519 (4,8%)-ról 6/520 (1,2%)-ra az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés, (95% CI 1,6-5,7); p =0,0006), egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt. Egy idősek otthonában végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a influenza elleni védőoltást kapott, a 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza betegség előfordulását a placebo csoportban észlelt 12/272 (4,4%)-ról 1/276 (0,4%)-ra az oszeltamivir csoportban (92% CI 1,5-6,6); p =0,0015). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a komplikációk rizikója csökken-e. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az oszeltamivir foszfát (prodrug) orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából, és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol. Megoszlás 9

Az oszeltamivir-karboxilát átlagos megoszlási térfogata emberben, egyensúlyi állapotban 23 liter, amely térfogat az extracelluláris folyadékkal ekvivalens. Minthogy a neuraminidáz aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol influenza vírus található. Az oszeltamivir-karboxilát kötődése a humán plazma proteinekhez elhanyagolható (kb. 3%). Metabolizmus Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivir-karboxiláttá az elsősorban a májban lokalizálódó eszterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja, vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izoenzimeknek. Egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot (in vivo). Elimináció A felszívódott oszeltamivir elsősorban (>90%) oszeltamivir-karboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazma csúcskoncentrációja 6-10 órás felezési idővel csökken a legtöbb emberben. Az aktív metebolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renális clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomeruláris filtrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulus filtráción kívül. Az izotóppal jelzett dózis kevesebb mint 20%-a eliminálódik a széklettel. Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivir-foszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivir-foszfát vérszintje fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja. Májkárosodás In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir vérszintje nem nő szignifikánsan és az aktív metabolit vérszintje sem csökken szignifikánsan májkárosodott betegekben (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja). Idősek Az aktív metabolit vérszintje egyensúlyi állapotban 25-35%-kal magasabb volt idősekben (65-78 éves korig) mint a 65 évesnél fiatalabbakon, hasonló dózisokat adva. Ugyanazt a felezési időt tapasztalták idős emberek esetében, mint fiatal felnőttekben. A vérszint és a tolerabilitás alapján idős emberek esetében nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin clearance 30 ml/min alatt) (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja). Gyermekek Egydózisos farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték az oszeltamivir farmakokinetikáját 1-16 éves gyermekekben. A többször adott adagok farmakokinetikáját kis számú gyermeken vizsgálták, akik egy hatékonysági vizsgálatban vettek részt. A kisgyermekek mind az előanyagot mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki mint a felnőttek, ezért alacsonyabb vérszint alakult ki egy adott, mg/kg-ra számított dózist adva. Az oszeltamivir-karboxilát 2 mg/ttkg-os dózisai hoztak létre a felnőttekéhez hasonló vérszintet, akik egyetlen 75 mg-os dózist kaptak (kb. 1 mg/kg) Az oszeltamivir farmakokinetikája 12 évesnél idősebb gyermekeken hasonló a felnőttekéhez. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A hagyományos, rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tendencia volt megfigyelhető egyes, a vizsgálatra használt rágcsálókra jellemző tumorok gyakoriságának dózisfüggő növekedésére. Figyelembe véve ezt a dózistartományt és a várható humán dózistartományt, ezek az adatok nem befolyásolják a Tamiflu előny / kockázat arányát a jóváhagyott terápiás indikációkban. 10

Teratológiai vizsgálatokat végeztek patkányon ill. nyúlon maximum 1500 mg/kg/nap ill. maximum 500 mg/kg/nap adagokkal. A magzat fejlődésére gyakorolt hatást nem észleltek. Egy patkányon maximum 1500 mg/kg/nap dózisokkal végzett fertilitási vizsgálatban nem észleltek nemkívánt hatást sem nőstényen, sem hímen. Pre- és postnatalis patkány vizsgálatokban elhúzódó szülést figyeltek meg 1500 mg/kg/nap dózisnál: a biztonsági tartomány a humán vérszint és a legmagasabb, még hatástalan patkány dózis (500 mg/kg/nap) között, 480-szoros az oszeltamivirre vonatkozóan és 44-szeres az aktív metabolitra vonatkozóan. Patkányon és nyúlon a foetus vérszintje az anyai vérszint 15-20%-a volt. Szoptató patkányban az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódott az anyatejbe. Azt nem tudjuk, hogy az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódik-e a humán anyatejbe, azonban az állatokról szerzett eredményeket extrapolálva a becsült értékek 0,01 mg/nap ill. 0,3 mg/nap, a két vegyületre vonatkozóan. Az oszeltamivirnek bőr érzékenységet kiváltó hatása lehet, ezt egy maximalizáció tesztben figyelték meg tengerimalacon. A korábban formulálás nélküli hatóanyaggal kezelt állatok kb. 50%-án alakult ki erythema, amikor azt ismételten adagolták. Reverzibilis irritációt észleltek nyulak szemén. Egy két hetes vizsgálatban még nem elválasztott patkányokon egyetlen 1000 mg/kg-os adag oszeltamivir-foszfát 7 napos kölykökön halált okozott, mely a prodrug szokatlanul magas vérszintjével hozható összefüggésbe. Azonban 2000 mg/kg, 14 napos, nem elválasztott patkányokon nem okozott halált, vagy más jelentős hatást. Nem észleltek nemkívánt hatást 500 mg/kg/nap adagot adva 7-21 napig post partum. Egy egy dózisú feltáró vizsgálatban 7, 14 és 24 napos patkányoknak 1000 mg/kg adagot adva, a prodrug mennyiségének növekedését figyelték meg az agyban. A felnőtt (42 napos) patkányok agyában észlelt prodrug szinthez képest 1500-, 650- és 2-szeres értékeket találtak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegenduzzadó keményítő (kukoricakeményítőből), talkum, povidon, kroszkaramellóz-nátrium és nátrium-sztearil-fumarát. Kapszula héj: zselatin, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172) és titán-dioxid (E171). Jelölőfesték: sellak, titán-dioxid (E171), FD és C kék 2 (indigokármin, E132). 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) Egy doboz 10 kapszulát tartalmaz, háromrétegű buborékfóliában (PVC/PE/PVDC, alumínium fóliával lezárva). 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 11

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/02/222/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2002. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 12

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Tamiflu 12 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 39,4 mg oszeltamivir-foszfátot tartalmaz a por belsőleges szuszpenzióhoz porkeverék 1 g-onként. Az elkészített szuszpenzió 1 ml-e 12 mg oszeltamivirt tartalmaz. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz. A por granulátum, vagy összetapadt granulátum formájú, fehér, világossárgás színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az influenza kezelésére influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és egy éves vagy idősebb gyermekek esetében, ha a közösségben influenza vírus mutatható ki. A kezelés akkor hatékony, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdik a kezelést. Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okoztott (lásd 5.1 pontot). Az influenza megelőzése - Az influenza megelőzésére felnőtteken és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők esetében, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki. - A Tamiflu influenza prevencióra történő alkalmazásakor az eseteket egyénileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a vakcina vírus törzsei és a cirkuláló vírus nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció felnőttekben és a 13 éves és ennél idősebb személyekben. A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt. A vírus ellenes szerek használatát az influenza kezelésére és megelőzésére azoknak a hivatalos ajánlásoknak az alapján kell eldönteni, melyek figyelembe veszik a betegség epidemiológiai variabilitását és a betegség különböző földrajzi térségekre és beteg populációkra gyakorolt befolyásoló hatását. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A Tamiflu kapszula és a Tamiflu szuszpenzió bioekvivalens gyógyszerformák, a 75 mg-os dózis beadható egy 75 mg-os kapszula formájában, vagy a szuszpenzióból egy 30 mg-os és egy 45 mg-os dózis formájában. Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek (>40 kg), akik nem tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő Tamiflu dózist szuszpenzió formájában kaphatják. Az influenza kezelése A kezelést, amint lehet el kell kezdeni, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül. 13

Felnőtteknek és serdülőknek, tehát 13 éveseknek vagy ennél idősebbeknek, az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir naponta kétszer, 5 napig. Gyermekeknek (1-12 évesek): Az ajánlott Tamiflu szuszpenzió adagolása az alábbi táblázatban látható. A következő, testtömeg szerinti adagolás az egy éves, vagy ennél idősebb gyermekekre vonatkozik: Testtömeg Ajánlott dózis 5 napig 15 kg 30 mg naponta kétszer >15 kg-23 kg 45 mg naponta kétszer >23 kg-40 kg 60 mg naponta kétszer >40 kg 75 mg naponta kétszer A csomagolásban az adagoláshoz szükséges adagolófecskendő található 30 mg, 45 mg, és 60 mg-os beosztással. A pontos adagolás érdekében csak a mellékelt adagolófecskendő használható. A Tamiflu biztonságosságát és hatásosságát egy évesnél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. (Lásd az 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei pontot). Az influenza prevenciója Influenzás beteggel történt érintkezés után felnőtteknek és 13 éves, vagy ennél idősebb egyéneknek: az ajánlott dózis az influenza prevenciójára 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, legalább 7 napig. A kezelést amint lehet meg kell kezdeni, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül. Prevenció influenza járvány ideje alatt: az ajánlott dózis az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 6 hétig. Az influenza prevenciójára a Tamiflu hatásosságát és biztonságosságát 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. Speciális populációk Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Vesekárosodás Az influenza kezelése: súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt beteg a dózisát a következő adagolási séma szerint kell módosítani. Kreatinin clearance Kezelésre ajánlott dózis >30 (ml/min) 75 mg naponta kétszer >10-30 (ml/min) 75 mg naponta egyszer vagy 30 mg szuszpenzió naponta kétszer 10 (ml/min) Nem ajánlott Dializált betegek Nem ajánlott Az influenza prevenciója: súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt beteg dózisát az alábbi adagolási séma szerint kell módosítani. Kreatinin clearance Prevencióra ajánlott dózis >30 (ml/min) 75 mg naponta egyszer >10-30 (ml/min) 75 mg másodnaponta vagy 30 mg szuszpenzió naponta egyszer 10 (ml/min) Nem ajánlott Dializált betegek Nem ajánlott 14

Idős betegek Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg súlyos vesekárosodásban szenved. 4.3 Ellenjavallatok Oszeltamivir-foszfáttal, vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegség ellen hatásos. Semmi nem bizonyítja, hogy az oszeltamivir az influenza víruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos. Az oszeltamivir kezelés biztonságosságát és hatásosságát egy évesnél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. (Lásd az 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei pontot). Az influenza prevenciójára az oseltamivir hatásosságát és biztonságosságát 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. Nincs információ az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról olyan súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fennálhat a hospitalizáció szükségessége. Az oszeltamivir kezelés és prevenció biztonságosságát és hatásosságát nem ismerjük csökkent immunitású betegeken. Az oszeltamivir hatásosságát nem ismerjük krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pontot). A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. A Tamiflu alkalmazása nem lehet hatással arra, hogy mérlegeljék az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességét. Az influenza elleni védőhatás csak addig tart, amíg a Tamiflu-t adagolják. A Tamiflu-t csak akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben. Súlyos vesekárosodás Súlyos veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetében mind a terápiás, mind a preventív dózist módosítani kell. Nincsenek adatok az oszeltamivir biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatosan, vesekárosodásban szenvedő gyermekekben (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, és 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés és a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok) azt sugallják, hogy ezen mechanizmusok révén nem jön létre klinikailag jelentős kölcsönhatás. Normális vesefunkciójú betegek esetében probeneciddel történő együttadás esetén nem kell dózist módosítani. A probeneciddel - mely hatásosan gátolja a renális tubuláris szekréció anionos útját - együttadva az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik. Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanezen úton eliminálódó amoxicillinnel, tehát a vele azonos úton eliminálódó gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem jelentős. Olyan klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, mely kiterjed a renális tubuláris szekréció iránti kompetícióra is. Ez legtöbb ilyen anyag ismert biztonsági tartományának, az aktív metabolit eliminációs jellemzőinek (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció), és ezen utak exkréciós kapacitásának köszönhető. Azonban gondosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel az 15

oszeltamivirt, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és terápiás szélességük szűk (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon). Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy aktív metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium és alumínium-hidroxid, és kalcium-karbonát) között. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az oszeltammivir tekintetében.. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet,az embrionális / magzati, vagy szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatására (lásd 5.3 pontot). Az oszeltamivir nem adható terhességben, kivéve, ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Az oszeltamivir és aktív metabolitja bekerül a szoptató patkányok tejébe. Azt nem tudjuk, hogy az oszeltamivir, vagy aktív metabolitja bekerül-e a humán anyatejbe. Az oszeltamivirt szoptatás idején csak akkor szabad alkalmazni, ha az anyára vonatkozó előny nagyobb, mint a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Tamiflu ismereteink szerint nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az influenza kezelése felnőttek és serdülők esetén: egy III fázisú vizsgálatban összesen 2107 influenzás beteget kezeltek A leggyakrabban közölt mellékhatások a következők voltak: émelygés, hányás és hasi fájdalom. A mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő, az első vagy a második kezelési napon, azonban 1-2 napon belül spontán megszűntek. Az összes gyakori mellékhatást (amik a kiváltó ok tekintetbe vétele nélkül legalább 1%-os előfordulási gyakorisággal fordultak elő), mely a naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezelt betegekben fordult elő, az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Az influenza kezelése idősek esetén: általánosságban véve a biztonsági profil idős betegekben és 65 évnél fiatalabb felnőttekben hasonló volt: az émelygés előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt az oszeltamivirrel kezelt betegekben, (6,7%) mint a placebóval kezelt betegekben (7,8%), míg a hányás előfordulási gyakorisága magasabb volt az oszeltamivirrel (4,7%) mint a placebóval (3,1%) kezelt betegekben. A mellékhatás profil serdülőkben és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedőkben minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekben észlelthez. Az influenza prevenciója: a prevenció vizsgálatokban, ahol az oszeltamivir dózisa 75 mg volt naponta egyszer 6 hétig, az oszeltamivirt szedő betegekben a következő mellékhatások fordultak elő gyakrabban, mint a placebót szedő betegekben (az alábbi táblázatban felsoroltakon kívül): fájdalom, rhinorrhoea, dyspepsia és felsőlégúti fertőzések. Nem volt klinikailag lényeges különbség az oszeltamivirrel vagy placebóval kezelt idős emberek biztonsági profilja és a fiatalabb populáció biztonsági profilja között. 16

A leggyakoribb mellékhatások a természetes úton megkapott influenza eseteiben végzett vizsgálatokban Szervrendszer Mellékhatás Kezelés Prevenció Placebo Oseltamivir 75 mg naponta kétszer (n =1057) 8,0% 7,9% 5,5% 2,2% 3,7% 1,0% 1,9% 0,8% 1,6% Placebo (n =1050) (n =1434) Gastro-intestinalis Hányás 2 3,0% 1,0% zavarok Émelygés 1,2 5,7% 3,9% Hasmenés 8,0% 2,6% Hasi fájdalom 2,0% 1,6% Infekciók és Bronchitis 5,0% 1,2% parazitafertőzések Akut bronchitis 1,0% - Általános Szédülés 3,0% 1,5% zavarok Fáradtság 0,7% 7,5% Neurológiai Fejfájás 1,5% 17,5% Zavarok Álmatlanság 1,0% 1,0% 1,0% 1 Hányingert érző betegek, akiknél hányás nem fordult elő. 2 A különbség a placebo és az oszeltamivir csoport között statisztikailag szignifikáns. Oseltamivir 75 mg naponta egyszer (n =1480) 2,1% 7,0% 3,2% 2,0% 0,7% - 1,6% 7,9% 20,1% 1,2% Az influenza kezelése gyermekek esetében: összesen 1032, 1 és 12 éves kor közötti gyermek (695, egyébként egészséges 1 és 12 éves kor közötti gyermek és 334 asztmás, 6 és 12 éves kor közötti gyermek) vett részt egy III fázisú vizsgálatban, melyben az oszeltamivirt influenza kezelésére adták. Összesen 515 gyermek kapott oszeltamivir szuszpenziót. Az oszeltamivir kezelésben részesült gyermekek több mint 1%-nában előfordult mellékhatások az alábbi táblázatban láthatók. A leggyakrabban előfordult mellékhatás a hányás volt. A többi, oszeltamivirrel kezelt gyermekben előfordult gyakoribb mellékhatás a hasi fájdalom, orrvérzés, fülbántalom és conjunctivitis volt. Ezek a mellékhatások általában egyszer fordultak elő, az adagolás folytatása ellenére maguktól megszűntek és az esetek túlnyomó többségében a kezelést nem kellett megszakítani. Természetes úton szerzett influenza miatt oszeltamivirrel kezelt, III fázisú vizsgálatban résztvevő gyermekek, több mint 1%-ában előfordult mellékhatások Szervrendszer Mellékhatás Kezelés Placebo Gastrointestinalis zavarok Infekciók és parazitafertőzések Respirációs zavarok Fül és a labyrinthus zavarai A bőr és bőr alatti szövetek zavarai Hányás Hasmenés Hasi fájdalom Émelygés Otitis media Pneumonia Sinusitis Bronchitis Asthma (beleértve a súlyosbodó asthmát is) Orrvérzés Fülbántalom Dobhártyát érintő zavar (n =517) 9,3% 10,6% 3,9% 4,3% 11,2% 3,3% 2,5% 2,1% 3,7% 2,5% 1,2% 1,2% Oszeltamivir 2 mg/ttkg (n =515) 15,0% 9,5% 4,7% 3,3% 8,7% 1,9% 1,7% 1,6% 3,5% 3,1% 1,7% 1,0% Dermatitis 1,9% 1,0% 17

Szervrendszer Mellékhatás Kezelés Placebo Vérképzőzervi és nyirokrendszeri zavarok Oszeltamivir 2 mg/ttkg (n =517) (n =515) Lymph-adenopathia 1,5% 1,0% Látászavarok Conjunctivitis 0,4% 1,0% Az asthmás gyermekek mellékhatásprofilja minőségileg általában azonos volt az egyébként egészséges gyermekek mellékhatásprofiljával A klinikai gyalorlat során észlelt mellékhatások: A következő mellékhatások fordultak elő az oszeltamivir forgalomba hozatala után: dermatitis, kiütés, ekcéma, urticaria, túlérzékenységi reakciók beleértve az anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat, nagyon ritkán súlyos bőrreakciók fordultak elő, pl. Steven-Johnson szindróma és erythema multiforme. Nagyon ritkán tapsztaltak még májfunkció zavarokat, pl. hepatitist és emelkedett májenzimeket influenza-szerű betegségben szenvedő betegekben. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be, azonban akut túladagolás esetén a következő tünetek megjelenése várható: émelygés melyet hányás követhet, és szédülés. Túladagolás esetén a kezelést abba kell hagyni. Specifikus antidotum nincs. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antivirális szer ATC kód: J05A H02 Az oszeltamivir az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenza vírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, ezek az enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim elengedhetetlenül szükséges az újonnan keletkezett vírus részecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben. Az oszeltamivir-karboxilát gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit in vitro. Az orálisan adott oszeltamivir gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását in vivo, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet emberben naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el. Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseken kísérletesen előidézett influenza elleni hatás. Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nm és 1,3 nm közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nm volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nm-ig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban. A vírus neuraminidáz csökkent érzékenysége: a klinikai vizsgálatokban, melyeket természetes úton szerzett fertőzésben szenvedő betegek bevonásával végeztek, a felnőttek és serdülők 0,34%-a (4/1177) és az 1-12 éves korú gyermekek 4,5%-a átmenetileg olyan influenza A vírusokat hordozott, melyek neuraminidáz érzékenysége csökkent az oszeltamivir-karboxilát iránt. Az influenza B-ből származó 18

neuraminidáz csökkent érzékenységét nem észlelték sem sejtkultúrában, sem a klinikai vizsgálatokban. Keresztrezisztenciát figyeltek meg a zanamivir-rezisztens influenza mutánsok és az oszeltamivir rezisztens influenza mutánsok között in vitro. Még nincs elég adatunk ahhoz, hogy teljes mértékben felmérjük az oszeltamivir-rezisztencia és keresztrezisztencia valódi veszélyét a klinikai alkalmazás során. Az influenza-fertőzés kezelése Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (ITT), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%-ánál (46% - 74%) igazolták. Az idős betegek 64%-a volt influenza-pozitív. A krónikus szív és / vagy respirációs betegségben szenvedők közül 62%-a volt influenza-pozitív. Az összes III fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket. Felnőttek és serdülők (13 évesek vagy ennél idősebbek): a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, 37,8 C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek és és serdülők (n =2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap) (p 0,0001). Azoknak a személyeknek az aránya, akikben specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012). Az influenza kezelése nagy rizikójú populáción:az influenza betegség medián időtartama idős betegek ( 65 év) és krónikus szív és / vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Az influenza-pozitív idősekben az oseltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p=0,0156). Az influenza-pozitív, krónikus szív és / vagy légúti betegségben szenvedő betegeken az antibiotikumokkal kezelt, alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p =0,5976). Az influenza kezelése gyermekek esetében: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges (65% influenza-pozitív), 1-12 éves gyermekeken (átlag életkor 5,3 év) végeztek, akiknek lázuk volt ( 37,8 C), valamint vagy köhögtek vagy náthájjuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%-ának influenza A fertőzése, 33%-nak influenza B fertőzése volt. Az oszeltamivir kezelés, melyet a tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdtek, szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap, p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normális egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebohoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, ez a placebo csoportban 26,5% (53/200) volt, az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében 16% (29/183) (p =0,013). Egy második vizsgálatot is végeztek 334 asthmás gyermeken (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenza-pozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent 19

szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, míg a placebo csoportban 4,7%-ra (p =0,0148). Az influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg összes vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI 0,1-1,6 nap; p =0,022), a láz időtartamát ( 37,8 C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI 0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, placebóhoz hasonlítva. Az influenza prevenciója Az oszeltamivir preventív hatását a természetesen előforduló influenza betegségben az influenzajárvány kitörése után háztartásokban végzett profilaxis vizsgálatban és két szezonális profilaxis vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája volt. Az influenza járványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó. Influenzással történt találkozás utáni prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenza szerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. A vizsgált személyeken a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetben igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés, (95% CI 6-16), p 0,0001). Az NNT a valódi influenza esetek kontakt személyein 10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára. Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. E vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519 (4,8%)-ról 6/520 (1,2%)-ra az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés, (95% CI 1,6-5,7); p =0,0006), egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt. Egy idősek otthonában végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a influenza elleni védőoltást kapott 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir, szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza betegség előfordulását a placebo csoportban észlelt 12/272 (4,4%)-ról 1/276 (0,4%)-ra az oszeltamivir csoportban (92% CI 1,5-6,6); p =0,0015). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a komplikációk rizikója csökken-e. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az oszeltamivir-foszfát (prodrug)orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol. Megoszlás 20