MRI-laesiók és -relapsusok alkalmazása a sclerosis multiplexbeli rokkantság progressziójának megítélésére

MRI-laesiók és -relapsusok alkalmazása a sclerosis multiplexbeli rokkantság progressziójának megítélésére M.P. Sormani, PhD D.K. Li, MD P. Bruzzi, MD B. Stubinski, MD P. Cornelisse, MSc S. Rocak, PhD N. De Stefano, MD Levelezési cím: Dr. Maria Pia Sormani, Department of Health Sciences (DIS- SAL), University of Genoa, Via Pastore 1, Genoa, 16132, Olaszország mariapia.sormani@unige.it KIVONAT Célkitűzés: A sclerosis multiplex (SM) terápiájának célja a visszafordíthatatlan rokkantság progreszsziójának megakadályozása. Azonban a klinikai vizsgálatok rövid lefolytatási ideje miatt ezt nehéz értékelni. Az SM-tanulmányokban gyakran helyettesítik a rokkantságot MRI-markerekkel és -relapsusokkal, habár ezek használata továbbra is vitatott. Megpróbáltuk a betegek szintjén igazolni, hogy az MRI-laesiók és -relapsusok valóban alkalmazhatóak a rokkantság progressziójának megítélésére az SM-vizsgálatok során. Módszerek: Az egyedi betegadatokat egy nagy placebokontrollált β-1a-interferon-vizsgálatból gyûjtöttük, relapszáló-remittáló SM-ben (RRSM). A kétéves követési periódus során a Prentice-kritériumokat használtuk annak értékelésére, hogy az egyéves aktív MRI-laesiók és -relapsusok megfelelôen jelzik-e a rokkantság romlását (EDSS=[Expanded Disability Status Scale] Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála). Eredmények: Valamennyi Prentice-kritérium teljesült. A kezelés hatására két év alatt 31%-kal csökkent az EDSS romlásának esélye, egy év alatt 61%-kal csökkent az MRI-laesiók átlagos száma és 36%-kal a relapsusok átlagos száma. Mind az egyéves MRI-aktivitások, mind a relapsusok, ha külön-külön vizsgáljuk ôket, a kezelés hatékonyságának több mint 60%-ára adnak magyarázatot a kétéves EDSSromlás tekintetében. Az egyéves MRI-laesiók aktivitásának és a relapsusoknak az együttese a kezelés hatékonyságának 100%-át magyarázza a két év alatt bekövetkezô EDSS-romlásra vonatkozóan. Következtetések: Az interferonkezelést követôen az MRI-laesiókban és -relapsusokban bekövetkezô egyéves változások együttes mérésével teljes mértékben megbecsülhetô az EDSS-romlásra gyakorolt kétéves hatás. Úgy tûnik, e két paraméter rövid távú, együttes mérése helyettesítheti a rokkantság hosszú távú progresszióját interferonhatás RRSM értékelése során. Eredeti megjelenés: Neurology 2011;77:1684 1690 RÖVIDÍTÉSEK CI=(confidence interval) konfidenciaintervallum; EDSS=(Expanded Disabiliy Status Scale) Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála; IFN=interferon; ITT=(intention-to-treat) eredeti kezelési szándék; SM=(multiple sclerosis) sclerosis multiplex; NB=(negative binomial) negatív binomiális; OR=(odds ratio) esélyhányados; PD=(proton density) protonsûrûség; PRISMS=(Prevention of Relapses and Disability by Interferon β-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) relapsusok és rokkantság megakadályozása szubkután interferon β-1a-val sclerosis multiplexben; PTE=(proportion of treatment effect) kezelési hatékonyság aránya; RR=(relative risk) relatív kockázat; RRSM=(relapsing-remitting multiple sclerosis) relapszáló-remittáló sclerosis multiplex Kiegészítô adatok a www.neurology.org honlapon találhatók A sclerosis multiplex klinikai kutatásának középpontjában azon gyógyszeres kezelés meghatározása szerepel, amely az EDSS segítségével alkalmas a hosszú távú rokkantság megakadályozására. 1 Ugyanakkor az EDSS érzékenysége gyenge, így a rokkantsági pontszámok nem használhatóak a klinikai vizsgálatok elsődleges végpontjaként. Ezért jelentős erőfeszítéseket tettek az SM-vizsgálatokban a valódi klinikai végpontok helyett a helyettesítő végpontok meghatározására. 2 8 A fázis II SM klinikai vizsgálatokban gyakran az MRI-markereket használják elsődleges markerként. 9 14 A fázis III vizsgálatokban jelenleg a klinikai relapsusok jelentik az elsődleges végpontot. 15,16 Az MRI-markereket és relapsusokat korábban és egyszerűbben mérhetjük, mint a rokkantság progresszióját, de az még kérdéses, hogy a terápia okozta végpontváltozások megbízhatóan előre jelzik-e a kezelés hatékonyságát a rokkantság progressziójára. 17 19 Prentice 20 négy kritériumot határozott meg a helyettesíthetőség validálására a betegek szintjén. Ezt a megközelítést alkalmazták a glatiramer-acetáttal 4 és interferonnal (IFN) 5,6 folytatott klinikai vizsgálatokból származó betegadatokra a Munkahelyi háttér: Biostatistics Unit (M.P.S.), Department of Health Sciences, University of Genoa, Genova, Olaszország; University of British Columbia (D.K.L.), Vancouver, Kanada; Department of Epidemiology and Prevention (P.B.), National Cancer Research Institute, Genova, Olaszország; Merck Serono S.A. Geneva (B.S., P.C., S.R.), Genf, Svájc; Department of Neurological & Behavioral Sciences (N.D.), University of Siena, Siena, Olaszország. A vizsgálat anyagi hátterét biztosította: Merck Serono S.A., Genf, Svájc (Merck KGaA, Darmstadt, Németország leányvállalata), amely hozzáférést engedélyezett az egyedi betegadatokhoz, együttműködött a tanulmány tervezésében, és kettős programozással validálta a statisztikai elemzést. Érdekeltségek: A szerzők érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 24 Copyright 2011 by AAN Enterprises, Inc. 2. évfolyam, 1. szám, 2012. március

relapsusokat és rokkantságot helyettesítő MRI-markerek validálásához. A vizsgálatszintű alternatív megközelítést használva a kezelés relapsusokra és az EDSS romlására gyakorolt hatása között szignifikáns korrelációt találtak. 8 Ugyanakkor a rokkantság relapsusokkal történő helyettesítését még nem vizsgálták a betegek szintjén. E háttér ellenére egyéni betegelemzést végeztünk egy nagy és kulcsfontosságú vizsgálat felhasználásával, amelyben az IFB-β-1a hatékonyságát vizsgálták relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben az EDSS romlása és a leggyakoribb helyettesítők (MRI-aktív laesiók és klinikai relapsusok) közötti kapcsolat meghatározására. MÓDSZEREK Betegek. Az adatbeállításban 560, RRSMben szenvedő beteg szerepelt, akik a Relapsusok és rokkantság megakadályozása szubkután interferon-β-1a-val sclerosis multiplexben (PRISMS) elnevezésű vizsgálatban vettek részt. 21 Ebben a kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban a betegek random módon (1:1:1) kaptak két éven át hetente háromszor szubkután 22 vagy 44 μg rekombináns IFN-β-1a-t, illetve placebót. A vizsgálat további részleteit elrendezés, beválasztási és kizárási kritériumok, a betegek klinikai és MRI-jellemzői másutt már bővebben leírták. 21,22 Röviden, valamennyi beteg öt darab kétéves protonsűrűség/t2-súlyozott (PD/T2) MRI-felvétellel rendelkezett (kiinduláskor és a követés hatodik, 12., 18. és 24. hónapjában készültek), amelyeket sorrendben áttekintettünk. Aktív laesiónak minősültek az új T2-laesiók (újonnan megjelentek), rekurrens T2-laesiók (amelyek ott jelentek meg, ahol a korábbi laesiók eltűntek) és a megnövekedett T2-laesiók (a korábban változatlannak tűnő laesio megnövekedett). Valamennyi elemzést elvégeztük az eredetileg kezelni kívánt (ITT) betegpopuláción. Érzékenységi elemzést folytattunk azoknál a betegeknél, akiket egy vagy két teljes éven át követtek. Standard protokollengedélyezés, regisztráció és beteg-beleegyezés. Az eredeti tanulmányt (a klinikai vizsgálat azonosítószáma: 6789) a részt vevő központok intézményi ellenőrző bizottsága engedélyezte. Minden beteg írásos beleegyezést adott. Kimeneti mérések. Valódi klinikai kimenetelnek a rokkantság progresszióját tekintettük, amelyet úgy határoztunk meg, hogy az EDSS 1 ponttal növekedett a követési periódus során, és ez több mint három hónapig fennállt. A két év előtt vizsgált betegeket úgy vontuk be az ITT-elemzésbe, mint akiknél nem történt progresszió, viszont kizártuk abból az alcsoportból, ahol a betegeket egy vagy két teljes éven keresztül követték. A rokkantság progressziójára két lehetséges rövid távú helyettesítőt határoztunk meg: az egyik a relapsusvégpont az első év alatt bekövetkezett relapsusok száma, a másik az MRI-végpont az egy év alatt bekövetkezett és a vizsgálati protokoll 21,22 alapján definiált aktív MRI-laesiók száma. Az MRI-laesiók aktivitását központilag értékeltük (University of British Columbia SM/MRI Research Group). A rokkantságban bekövetkező javulást is értékeltük, amely definíció szerint az EDSS csökkenése 1 ponttal a követési periódus során, és ez több mint három hónapig fennáll. Statisztikai elemzések. Mivel a helyettesítés validálásának eredményeit a két kezelési ág külön-külön kezelése nem változtatta meg, az adatokat egy kezelési csoportban összesítettük. Mann Whitney-féle U-próbát használtunk a két kezelési ág EDSS-változásainak összehasonlítására, a progressziót és javulást mutató betegek arányának különbségeit χ 2 -próbával határoztuk meg. Az alkalmazott regressziós modell részleteit a Neurology honlapján (www.neurology.org) az e-1 függelékben találják meg. Összefoglalva: A két év alatt bekövetkező rokkantságprogresszió valószínűségét feltétlen logisztikus regressziós modellen szemléltettük, ahol sorrendben a következők voltak a kovariánsok: kezelési csoport, MRI-aktív laesiók egy év alatt, relapsusok száma egy év alatt. Az egyes kovariánsok és a betegség progreszsziójának valószínűsége közötti kapcsolat erősségét az esélyhányadossal (OR) fejeztük ki. A bináris eseményeken alapuló elemzést használtuk a túlélés becslése helyett. Az elemzést inkább az MRI-aktív laesiók száma, relapsusok és progresszió közötti korrelációk meghatározására, mintsem ezen események pontos időbeli kapcsolatának felderítésére kívántuk használni. A rokkantság egyéves MRI-aktivitással és a klinikai relapsusokkal történő helyettesítését a négy Prentice-kritérium használatával ellenőriztük a követési periódus végén. 20 Az első Prenticekritérium szerint a helyettesítőnek jelentős kezelési eredménnyel kell bírnia. A kezelés MRI-aktív laesiókra gyakorolt hatását negatív binomiális (NB) 23 regressziós modell használatával értékeltük, és relatív kockázatban fejeztük ki, amely az átlagos laesioszámarányt jelenti. A kezelés relapsusok előfordulására gyakorolt hatását az NB regressziós modellel értékeltük, és RR-ben fejeztük ki, amely a relapsusok átlagos számának aránya az IFN- és a placebocsoportban. A második kritérium jelentős hatást követel meg a klinikai végkimenetelre. A kezelés hatásának mérését a rokkantság progressziójának kockázatára a fentiekben ismertetettek szerint végeztük el, logisztikus regressziós modell segítségével és OR-ben kifejezve. A harmadik kritérium szerint jelentős korrelációnak kell fennállnia a helyettesítő és a klinikai végkimenetel között. Az aktív MRI-laesiók és a rokkantság progressziójával járó relapsusok közötti korrelációt ugyanezzel a logisztikus regressziós modellel értékeltük ki, ahol a rokkantság progressziója volt a függő változó, az aktív MRI-laesiók és relapsusok pedig a kovariánsok. Végül a negyedik Prentice-kritérium kimondja, hogy a kezelés hatása a klinikai végkimenetelre megszűnik, és nem lesz szignifikáns, ha a helyettesítőhöz igazítjuk. A kezelés hatékonyságának aktív MRI-laesiók és -relapsusok okozta megszűnését az alapján értékeltük, hogy nullához közelítően csökken-e a kezelés progresszióra gyakorolt hatása, ha a logisztikus modellben ezekhez a változókhoz igazítjuk. Háromféle elemzést végeztünk el: 1. Az egyéves aktív MRI-laesiók szerepének értékelése mint a rokkantság progressziójának kockázati helyettesítője két év alatt a betegek szintjén. 2. Az egyéves klinikai relapsusok szerepének értékelése mint a rokkantság progressziójának kockázati helyettesítője két év alatt a betegek szintjén. 3. Az egyéves aktív MRI-laesiók és klinikai relapsusok szerepének értékelése mint a rokkantság progressziójának kockázati helyettesítője két év alatt a betegek szintjén. A helyettesítők érvényességének számszerűsítéséhez további mérést végeztünk: a kezelés hatékonyságának aránya (PTE) 24 a rokkantság progressziójára, amely az MRI-aktív laesiókra és relapsusokra gyakorolt kedvező hatásnak tulajdonítható. Az ideális helyettesítő feltétele, hogy a PTE 100% legyen, vagyis ez az adott markerhez igazítva a maradék kezelési hatékonyság hiányát jelzi. Ha nincs csökkenés a kezelési hatékonyságban, amikor az adott markerhez viszonyítjuk, a PTE 0%, ami az adott marker helyettesítőjének hiányát jelzi. A PTE-re konfidencialimiteket szabtunk meg bootstrap újra-mintavételezési módszerrel. Az egyéves MRI-laesiók és -relapsusok kombinációjának érvényességét mint a kétéves rokkantság helyettesítőjét úgy határoztuk meg, hogy kezelési áganként ábrázoltuk a rokkantság progressziójával bíró betegek arányát, miután az együttes MRI/ relapsus pontszámhoz igazítottuk. A betegek együttes MRI/relapsus pontszámait a logisztikus regresszióval becsült hányadosok segítségével számoltuk ki az alábbiak szerint: MRI/relapsus pontszám=b (egyéves MRI-laesiók száma) +C (egyéves relapsusok száma), ahol B és C jelenti a becsült hányadosokat. A pontszámokat tercilisekbe soroltuk, és a rokkantság progresszióját mutató betegek 25

1. táblázat A helyettesítô elemzésben részt vevô betegek MRI-eredményei és klinikai kimenetelük T2 aktív MRI-laesiók átlaga (terjedelem) Placebo (n = 187) Interferon-β-1a (n = 373) Elsô év 7,6 (0 69) 2,9 (0 49) Második év 12,8 (0 89) 5,5 (0 73) Relapsusok átlaga (terjedelem) Elsô év 1,5 (0 5) 0,96 (0 5) Második év 2,6 (0 10) 1,8 (0 10) A rokkantság progresszióját mutató betegek aránya (%) (SE) Elsô év 29 (3) 18 (2) Második év 37 (4) 29 (2) arányát kezelési áganként ábrázoltuk a tercilisek által meghatározott csoportokban. EREDMÉNYEK Az elemzésben szereplő betegek MRI- és klinikai kimeneteleire vonatkozó longitudinális adatok az 1. táblázatban láthatóak. Az átlagos EDSS-változás a kétéves követési periódus során +0,30 EDSS-pont volt (SD=1,1) placebóra és +0,04 EDSS-pont (SD=1,1) az IFN-csoportra (p=0,013). A kétéves követési periódus során a betegek 31,5%-ánál tapasztaltak nyújtott EDSSprogressziót (37% a placeboágon, 29% az IFN-ágban, p=0,049), míg a betegek 18%-ánál elhúzódó EDSS-javulást figyeltek meg (17% a placebo- és 20% a kezelt ágban, p=0,36). Az egyéves aktív MRI-laesiók és relapsusok elemzésének eredményei mint a rokkantság progressziójának kockázatát helyettesítő paraméterek az ITT-kohorszban a teljes követési periódus alatt a 2. táblázatban találhatóak. Az érzékenység vizsgálata hasonló eredményeket adott (az erre vonatkozó adatokat nem közöltük). A kezelés hatékonysága az egyéves aktív MRI-laesiókra és relapsusokra (első kritérium). A kezelés első évében tapasztalt aktív MRI-laesiók átlagos száma 61%- kal csökkent a kezelés hatására az RRSM-ben szenvedő betegek esetén (RR=0,39, 95%-os konfidenciaintervallumban [CI]=0,31 0,49, ). A kezelés az első éves követés során tapasztalt relapsusok átlagos számát is csökkentette: a relatív csökkenés 36% volt (RR=0,64, 95%-os CI=0,55 0,75, ). A kezelés hatása a rokkantság progressziójára a kétéves követési periódusban (második kritérium). A terápia jótékony hatása a rokkantság progressziójára ORben kifejezve az IFN-kezelés előnyét mutatta a placebóhoz képest (OR=0,69, 95%-os CI=0,47 0,99, p=0,049). Az egyéves aktív MRI-laesiók és -relapsusok kapcsolata a rokkantság progressziójával (harmadik kritérium). A progresszió kockázata az egyéves aktív MRI-laesiók számával hozható összefüggésbe (OR=1,06, 95%- os CI=1,03 1,08, p=0,0001). Az egy év alatt megjelent relapsusok száma jelentős mértékben érintette a rokkantság progressziójának kockázatát a teljes követési periódus alatt (OR=1,58, 95%-os CI=1,35 1,86, ). Amikor mind az egyéves aktív MRI-laesiókat, mind a relapsusokat bevontuk a többváltozós logisztikus modellbe, függetlenül kapcsolódtak a rokkantság progressziójának kockázatához (aktív MRI-laesiók: OR=1,04, 95%-os CI=1,01 1,06, p=0,006; relapsusok: OR=1,49, 95%-os CI=1,26 1,76, p<0,001). Az egyéves aktív MRI-laesiók és relapsusok mint a rokkantság progressziójának helyettesítői (negyedik kritérium). Az IFN-β-1a hatása a rokkantság progreszsziójára a teljes követési periódus alatt csökkent, ha az egyéves aktív MRI-laesiók és relapsusok számához igazítottuk, de mindkét esetben megfeleltek a négy Prenticekritériumnak (lásd a maradék kezelési hatást [β S ] a 2. táblázatban). Mind az aktív MRI-laesiók, mind a -relapsusok, ha külön-külön vizsgáltuk őket, a rokkantság progreszsziójára irányuló kezelési hatékonyság több mint 60%-át magyarázták (2. táblázat). Megjegyzendő, hogy a kezelésből nem származott maradék előny, ha az egyéves aktív laesiók és az egyéves relapsusok kombinációját bevontuk a logisztikus modellbe (β S1,2 =0,0; OR=1,00, 95%-os CI=0,66 1,51; p=0,99). Következésképpen az egyéves aktív MRI-laesiók és -relapsusok kombinációjának PTEje a kétéves progresszióval bíró betegekben 100% volt. Az aktív MRI-laesiókat és relapsusokat egy összesített pontszámmá kombináltuk a többváltozós logisztikus modellből származó hányadosok (súlyok) segítségével: MRI/relapsus pontszám=0,036 (az egyéves aktív MRI-laesiók száma)+0,40 (egyéves relapsusok száma). Ahogyan az az ábrán is látható, nem volt különbség a kezelési ágak között a tercilisek által meghatározott csoportokon belül. Ez a maradék előnyök hiányát szemlélteti a kezelésből származó EDSS romlásában bármely, az együttes pontszámok alapján meghatározott csoportban, tehát a kombinált egyéves MRI laesiók/relapsusok pontszámának kétéves rokkantságra vonatkozó, megfelelő szintű helyettesítését jelzi. MEGBESZÉLÉS A helyettesítő markerek validálása összetett feladat, amelyhez mind a klinikai vizsgálatok, mind a betegek szintjéről származó kumulatív bizonyítékok szükségesek. 25 A klinikai vizsgálatok szintjén a kezelés helyettesítő paraméterre gyakorolt hatása és a klinikai végpont közötti kapcsolatnak kell fennállnia. Ebben a randomizált vizsgálatok nagy metaanalízisében a vizsgálati szinten alkalmazott helyettesítőket, az MRI-laesiókat és -relapsusokat tanulmányoztuk a valódi végpont, vagyis az EDSS romlásával szemben. 8 Az egyének szintjén történő helyettesítés ok-okozati kapcsolatot követel meg a helyettesítők és a valódi végpontok között. Ebben a tanulmányban az egyedi betegadatokat egy nagy klinikai vizsgálatból gyűjtöttük, amelyben RRSM-ben szenvedő betegek vettek részt, majd ezek felhasználásával meghatároztuk az EDSS romlása (valódi végpont) és az aktív MRI laesiók/relapsusok (helyettesítő végpontok) közötti kapcsolatot. A Prentice-kritériumok alapján az egyéves aktív MRIlaesiók és klinikai relapsusok külön-külön, a kétéves EDSS-romlás kezelési hatékonyságának több mint 60%- 26

2. táblázat Az egyéves T2 aktív MRI-laesiók és -relapsusok mint a rokkantság progressziójának helyettesítôi a követési periódus során a Prentice-kritériumok Helyettesítô Elsô kritérium b Második kritérium c Harmadik kritérium d Negyedik kritérium e PTE (%) T2 aktív laesiók α 1 = 0,93 (0,12); RR=0,39 (0,31 0,49); β= 0,37 (0,19); OR=0,69 (0,47 0,99); p=0,049 γ 1 =0,053 (0,013); OR=1,06 (1,03 1,08); β S1 = 0,14 (0,19); OR=0,87 (0,58 1,29); p=0,48 63 (20 215) Relapsusok α 2 = 0,44 (0,08); RR=0,64 (0,55 0,75) β= 0,37 (0,19); OR=0,69 (0,47 0,99); p=0,049 γ 2 =0,46 (0,08); OR=1,58 (1,35 1,86); β S2 = 0,15 (0,20); OR=0,86 (0,58 1,28); p=0,47 61 (15 234) Mindkettô α 1 = 0,93 (0,12); RR=0,39 (0,31 0,50); ; β= 0,37 (0,19); OR=0,69 (0,47 0,99); p=0,049 γ 1 =0,036 (0,13); OR=1,04 (1,01 1,06); p=0,006; β S1,2 =0,00 (0,21); OR=1,00 (0,66 1,51); p=0,99 100 (32 311) α 2 = 0,44 (0,08); RR=0,64 (0,55 0,75); γ 2 =0,40 (0,09); OR=1,49 (1,26 1,76); Rövidítések: OR=(odds ratio) esélyhányados; PTE=(proportion of treatment effect) kezelési hatékonyság aránya; RR=(relative risk) relatív kockázat; exponenciálisan számítva (együttható). a Hányadosok standard errorral: α 1 =kezelés hatása az MRI-laesiókra; α 2 =kezelés hatása a relapsusokra; β=kezelés hatása a rokkantságra; γ 1 =összefüggés az MRI-laesiók és rokkantság között; γ 2 =összefüggés a relapsusok és rokkantság között; β S1 =maradék kezelési hatékonyság a rokkantságra az MRI-laesiókhoz igazítva; β S2 =maradék kezelési hatékonyság a rokkantságra a relapsusokhoz igazítva; β S1,2 =maradék kezelési hatékonyság a rokkantságra az MRI-laesiókhoz és relapsusokhoz igazítva. További statisztikai adatok a szövegben találhatóak. Az RR és OR értékei mellett zárójelben a 95%-os konfidenciaintervallumot tüntettük fel. b Az elsô Prentice-kritérium szerint a kezelésnek hatékonynak kell lennie a helyettesítô végpontra. A szignifikáns p-érték arra utal, hogy a kezelés hatékonyan csökkentette a T2 aktív MRI-laesiók és a relapsusok számát. c A második Prentice-kritérium szerint a kezelésnek hatékonynak kell lennie a vizsgált klinikai végpontra. A szignifikáns p-érték arra utal, hogy a kezelés hatékonyan csökkentette a rokkantság progressziójának kockázatát a vizsgálat idôtartama alatt. d A harmadik Prentice-kritérium szerint a vizsgált klinikai végpontnak és a helyettesítô végpontnak korrelálnia kell. A szignifikáns p-érték arra utal, hogy ez az eset állt fenn a rokkantság és a T2 aktív MRI-laesiók, valamint relapsusok esetében. e A negyedik Prentice-kritérium szerint a kezelés klinikai végpontra gyakorolt hatásának közvetítése egy, a helyettesítô végponton való hatáson keresztül kell, hogy történjen. Ezt úgy lehet értékelni, hogy a kezelés hatása a rokkantság progressziójának kockázatára eltûnik, ha a helyettesítô végponthoz igazítjuk. ára adtak magyarázatot. Mindez bizonyíték arra, hogy a klinikai relapsusok és aktív MRI-laesiók a rokkantság progressziójának helyettesítőiként jöhetnek számításba olyan betegek esetén, akik IFN-β-1a-val kezelt RRSMben szenvednek. Eddig még nem vizsgálták az aktív MRIlaesiók és -relapsusok helyettesítő szerepét a betegek szintjén abból a szempontból, hogy e két mérés együttese a rokkantság romlásának jobb helyettesítője lehet-e. Az IFN-kezelésnek nem volt maradék hatása az EDSS romlására két év alatt, miután az egyéves aktív MRI-laesiók és -relapsusok együtteséhez igazítottuk (negyedik Prenticekritérium). Tehát a terápia első évében a kezelés hatására csökkent az aktív MRI-laesiók és -relapsusok száma, és úgy tűnik, hogy kizárólag ez befolyásolja az IFN hatását a rokkantság kétéves (jellemzően ennyi ideig tart egy klinikai vizsgálat követése) progressziójára RRSM-ben szenvedő betegekben. Következésképpen a rokkantság progressziójában bekövetkező csökkenés aránya, amely az MRI-laesiók és -relapsusok együttes csökkenésének tulajdonítható, 100%-ra rúg, ami arra utal, hogy az IFNkezelés alternatív hatásmechanizmussal nincs hatással a rokkantság progressziójának kockázatára a kétéves periódusban, így nem hat a relapsusokra és az MRI-aktivitásra. A betegek szintjén végzett megfigyeléseink a korábban említett metaanalízis 8 eredményeivel együtt azt mutatják, hogy a klinikai vizsgálatok szintjén a rokkantság progreszsziója jól helyettesíthető mind a relapsusokkal, mind az MRI-laesiókkal. Mindent összevetve, ezek az egyöntetű eredmények erős tudományos bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a jelenlegi vizsgálati gyakorlatban, amely a klinikai relapsusokat használja elsődleges végpontként az RRSM interferonokkal vagy más, hasonló hatásmechanizmusú gyógyszerekkel végzett fázis III vizsgálatai során, még jobb eredmény érhető el, ha MRI-markereket is vagy azokkal való kombinációt is használunk. Ezek az eredmények azt is mutatják, hogy nem igazoltak azok a törekvések, amelyek az RRSM rokkantsági végpontok kulcsvizsgálataihoz szükséges betegszámot és vizsgálati időt kívánják növelni az IFN vagy más hasonló hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelésekor, mivel két év alatt az EDSS romlására gyakorolt valamennyi hatást az egyéves kezelést követően az aktív MRI-laesiókon és -relapsusokon mérhető hatás közvetíti. Ez jelentős befolyással bírhat az SM-et érintő területekre, mivel az IFN-β szabadalma hamarosan lejár, és jelen elemzés segíthet abban, hogy az engedélyező hatóságok elfogadják a helyettesítő eredményeket az IFN-β biohasonló készítményeinek értékelése során. Tanulmányunk látszólag ellentmond más kutatási eredményeknek, amelyek csak alacsony korrelációt állapítottak meg a rövid távú MRI-markerek és -relapsusok között a nem remittáló rokkantság mind rövid, 18 mind hosszú távú (több mint 20 év) progressziójában. 17 A megfigyeléses tanulmányok adatai meglehetősen heterogének, ezáltal eredményeik nehezen összevethetőek jelen tanulmány adataival, amelyek kontrollált klinikai vizsgálatból származnak. Továbbá a korábbi tanulmányok 17,18 elsősorban arra fókuszáltak, hogy az MRI-markereket és -relapsusokat a rokkantság halmozódásának prognosztikus tényezőiként használják, mintsem helyettesítő végpontként történő alkalmazásukat vizsgálják. Ezzel szemben a jelen tanulmány egy randomizált klinikai vizsgálat mind placebo-, mind kezeltek ágát figyelembe vette, és összefüggésbe hozta a betegség aktivitásának rövid távú markereire gyakorolt hatást a betegség kétéves progressziójára kifejtett terápiás hatással, különös tekintettel arra, hogy ezeket a széles körben alkalmazott végpontokat helyettesítőként igazolja az SM klinikai vizsgálataiban. A helyettesítés validálásának korlátairól másutt már részletesen beszámoltak, 6 de néhányat érdemes itt is megemlíteni. Először is nagyon fontos hangsúlyozni, hogy a helyettesítő validálása kezelésspecifikus. Ezért az itt leírt 27

Ábra A rokkantság progresszióját mutató betegek aránya A kezelés rokkantságra gyakorolt hatása teljes mértékben az MRI-aktivitás és relapsusok együttesével magyarázható Az MRI-laesiók és -relapsusok együttes pontszámaiból képzett tercilisek A rokkantság progresszióját mutató betegek aránya a kétéves periódus alatt a kockázati csoportok alapján, amelyeket a tanulmány elsô évében tapasztalt aktív MRI-laesiók és -relapsusok együttes pontszámainak eloszlása alapján, az ebbôl képzett tercilisek szerint határoztunk meg (I. tercilis: 0 0,25, II. tercilis: 0,26 0,80, III. tercilis: 0.81 felett; további részletek a szövegben és az e-1 függelékben találhatóak). Progressziót állapítottunk meg, ha három hónap alatt legalább egy EDSS- (Expanded Disability Status Scale Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála) pontszám-növekedést tapasztaltunk. A fekete pontok a placebóval, a szürkék az interferonnal kezelt betegekre vonatkoznak. A sávok a 95%-os konfidenciaintervallumot jelölik. eredményeket nem lehet általánosan használni minden egyes SM-kezelés esetén, még akkor sem, ha azok a későbbi SM-tanulmányok eredményeinek értelmezésében hasznosnak is bizonyulnának. Másodszor ezek az eredmények nem azt a kérdést kívánják megválaszolni, hogy egy, a rokkantság progressziójában bekövetkező rövid távú változás szükségszerűen az SM klinikai vizsgálatának kimenetele-e. Ebben a tekintetben bizonyítékok támasztják alá azt a hipotézist, amely szerint az RRSM-ben bekövetkező EDSS-romlás ahogyan azt a két-, illetve hároméves klinikai vizsgálatok során tapasztalták egy újabb relapsus átmeneti következménye lehet a rokkantság értékelésének pillanatában, 26 és nem feltétlenül jelent valódi progressziót. Ha ez az eset áll fenn, akkor ezek az eredmények a rokkantság halmozódását jelző, jobb klinikai végpontok meghatározását teszik szükségessé a későbbi SM-tanulmányokban. Ugyanakkor a jelen közlemény célja, hogy választ adjon a régóta fennálló problémára, 27 vagyis hogyan lehet megfelelően megközelíteni a betegség súlyosságát, a rokkantságot és progressziót SM-ben, illetve mi a legjobb kimeneti mérés a betegségmódosító kezelés hatékonyságának megállapítására. Amint azt már kiemeltük, tanulmányunk eredményei egyszerűen arra utalnak, hogy az IFN hatását a rövid távú rokkantság progressziójára, amelyet rendszerint mérnek a klinikai vizsgálatok során, teljes mértékben a rövid távú MRI-laesiókra és -relapsusokra gyakorolt hatás közvetíti. Elemzésünk másik korlátja, hogy a rokkantság progreszsziójában mérhető és az MRI-laesiókkal és -relapsusokkal értelmezhető PTE széles megbízhatósági határral rendelkezik. A mérés precizitásának hiánya belső eredetű, 24 de az is szerepet játszik, hogy ezeket az elemzéseket egyetlen tanulmányon folytatták, amelynek elrendezése nem alkalmas efféle összefüggések felderítésére. Erre a célra az egyedi betegadatok metaanalízise lenne megfelelő, ahol az adatokat minden olyan klinikai vizsgálatból begyűjtik, amelyben az RRSM-et hasonló gyógyszerekkel kezelték. Elemzésünk egy ilyen metaanalízis szükségességére hívja fel a figyelmet. Továbbá meg kell jegyeznünk, hogy mivel az együttes MRI/relapsus pontszámok hányadosait és az erre vonatkozó PTE-t ugyanazon adatbeállítás alapján becsültük, ezért a PTE-eredményeket ehhez az adatbeállításhoz maximalizáltuk. Ez is az itt megjelent eredmények független adatbeállítás melletti validálását sürgeti. Végül, az MRI-módszerek gyors fejlődésével az újabb MRI-adatbeállítások elemzése már valószínűleg kisebb változékonyságot és szűkebb megbízhatósági határokat fog eredményezni. Tanulmányunk bizonyítékokkal szolgál arra, hogy az aktív MRI-laesiók és klinikai relapsusok kombinációja a rokkantság progressziójának helyettesítőjeként használható a klinikai vizsgálatok szokásos időtartama alatt olyan RRSM-ben szenvedő betegeknél, akiket IFN-nel vagy más hasonló hatásmechanizmusú gyógyszerrel kezelnek. A betegség aktivitásának rövid távú markerei és a viszszafordíthatatlan rokkantság hosszú távú halmozódása közötti kapcsolat felismerése továbbra is kiemelt szerepű, de hosszú követési idejű vizsgálatokat igényel. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Dr. Sormanié a tanulmány alapgondolata, érdemben részt vett a vizsgálati protokoll koncepciójának és elrendezésének felállításában, megtervezte és lefolytatta a statisztikai elemzést, és kiértékelte az eredményeket, elkészítette és átnézte a kéziratot. Dr. Li érdemben részt vett a PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) vizsgálat megtervezésében és végrehajtásában, amelyből a jelen tanulmány adatai származnak. Érdemben részt vett az adatok értelmezésében, előkészítette, átnézte és bírálta a kéziratot. Dr. Bruzzi érdemben részt vett a vizsgálati protokoll koncepciójának és elrendezésének felállításában, elvégezte a statisztikai elemzést, és kiértékelte az eredményeket, előkészítette, átnézte és bírálta a kéziratot. Dr. Stubinski érdemben részt vett a vizsgálati protokoll elrendezésének felállításában, kiértékelte az adatokat, előkészítette, átnézte és bírálta a kéziratot. P. Cornelisse érdemben részt vett a vizsgálati protokoll elrendezésének felállításában, validálta a statisztikai elemzést, részt vett az adatok kiértékelésében, előkészítette, átnézte és bírálta a kéziratot. Dr. Rocak érdemben részt vett a vizsgálati protokoll elrendezésének felállításában, kiértékelte az adatokat, előkészítette, átnézte és bírálta a kéziratot. Dr. De Stefano érdemben részt vett a vizsgálat alapgondolatának megalkotásában, a vizsgálati protokoll koncepciójának és elrendezésének felállításában, kiértékelte az adatokat, előkészítette, átnézte és bírálta a kéziratot. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzők köszönetüket fejezik ki a UBC SM/MRI Research Group munkatársainak (Donald Paty [elhunyt], Andrew Riddehough, Anthony Traboulsee, Guojun Zhao, Yan Cheng, Xiuyu Wang és az elemző technikusoknak), akik az MRI-laesiók aktivitásvizsgálatát végezték. ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Sormani a Biogen Idec tudományos tanácsadó testületének tagja; utazási támogatást és előa=dói tiszteletdíjat kapott a Merck Seronótól; a Merck Serono, az Actelion Pharmaceuticals Ltd., a Biogen Idec és a Synthon tanácsadója; a Teva Pharmaceutical Industries Ltd., a Merck Serono és a Biogen Idec előadói irodájának tagja. Dr. Li a Roche és Nuron Biotech tudományos 28

tanácsadói testületének tagja; a Consortium of MS Centers, a Teva Pharmaceutical Industries Ltd. és a Merck Serono előadói irodájának tagja; a Genzyme Corporation tanácsadója; MR-vizsgálatokat végez (50%-os klinikai részesedéssel); az UBC MS/ MRI Research Group igazgatója ez a kutatócsoport végezte az MRI-felvételek központi elemzését a következő cégek klinikai vizsgálataihoz: Angiotech, Bayer Schering Pharma, Berlex- Schering, BioMS Medical, Centocor (Janssen), Daiichi Sankyo, Genzyme Corporation, Roche, Merck Serono, Schering-Plough Corp., Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Novartis, sanofiaventis és Transition Therapeutics Inc., kutatási támogatásban részesül a következőktől: MS Society of Canada és Canadian Institute of Health Research. Dr. Bruzzinak nincsenek érdekeltségei. Dr. Stubinski a Merck Serono S.A. Genf, Svájc (Merck KGaA, Darmstadt, Németország leányvállalata) munkatársa. Dr. Cornelisse a Merck Serono S.A. Genf, Svájc (Merck KGaA, Darmstadt, Németország leányvállalata) munkatársa. Dr. Rocak a Merck Serono S.A. Genf, Svájc (Merck KGaA, Darmstadt, Németország leányvállalata) munkatársa. Dr. De Stefano a Merck Serono tudományos tanácsadó testületének tagja; utazási támogatásban részesült a Merck Seronótól és a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től; előadói tiszteletdíjat kapott a következőktől: Teva Pharmaceutical Industries Ltd., BioMS Medical, Biogen-Dompé AG, Schering-Plough Corp., sanofi-aventis, Merck Serono. Beérkezett 2011. január 26-án. Végleges formában elfogadva 2011. május 31-én. IRODALOM 1. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444 1452. 2. Goodin DS. Magnetic resonance imaging as a surrogate outcome measure of disability in multiple sclerosis: have we been overly harsh in our assessment? Ann Neurol 2006; 59:597 605. 3. Petkau J, Reingold S, Held U, et al. Magnetic resonance imaging as a surrogate outcome for multiple sclerosis relapses. Mult Scler 2008;14:770 778. 4. Sormani MP, Bruzzi P, Comi G, Filippi M. MRI metrics as surrogate markers for clinical relapse rate in relapsingremitting MS patients. Neurology 2002;58:417 421. 5. Sormani MP, Bruzzi P, Beckmann K, et al. MRI metrics as surrogate endpoints for EDSS progression in SPMS patients treated with IFN beta-1b. Neurology 2003;60:1462 1466. 6. Sormani MP, Stubinski B, Cornelisse P, et al. Magnetic resonance active lesions as individual-level surrogate for relapses in multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:541 549. 7. Sormani MP, Bonzano L, Roccatagliata L, Cutter GR, Mancardi GL, Bruzzi P. Magnetic resonance imaging as a potential surrogate for relapses in multiple sclerosis: a metaanalytic approach. Ann Neurol 2009;65:268 275. 8. Sormani MP, Bonzano L, Roccatagliata L, Mancardi GL, Uccelli A, Bruzzi P. Surrogate endpoints for EDSS worsening in multiple sclerosis: a meta-analytic approach. Neurology 2010;75:302 309. 9. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15 23. 10. Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124 1140. 11. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, et al. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet 2008;371:2085 2092. 12. O Connor PW, Li D, Freedman MS, et al. A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology 2006;66:894 900. 13. Wynn D, Kaufman M, Montalban X, et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta. Lancet Neurol 2010;9: 381 390. 14. Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, Neurology 77 November 1, 2011 1689 placebo-controlled phase IIb study. Lancet Neurol 2009; 372:1463 1472. 15. Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al. A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387 401. 16. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebocontrolled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416 426. 17. Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, et al. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain 2010;133: 1914 1929. 18. Daumer M, Neuhaus A, Morrissey S, Hintzen R, Ebers GC. MRI as an outcome in multiple sclerosis clinical trials. Neurology 2009;72:705 711. 19. Sormani M, Filippi M, De Stefano N, MAGNIMS Steering Committee MRI as an outcome in multiple sclerosis clinical trials. Neurology 2009;73:1932. 20. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria. Stat Med 1989;8:431 440. 21. PRISMS (Prevention of Relapses and disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498 1504. 22. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebocontrolled study of interferon-beta1a in relapsingremitting multiple sclerosis: Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197 206. 23. Sormani MP, Bruzzi P, Miller DH, Gasperini C, Barkhof F, Filippi M. Modelling MRI enhancing lesion counts in multiple sclerosis using a negative binomial model: implications for clinical trials. J Neurol Sci 1999;163:74 80. 24. Lin DY, Fleming TR, De Gruttola V. Estimating the proportion of treatment effect explained by a surrogate marker. Stat Med 1997;16:1515 1527. 25. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M, eds. The Evaluation of Surrogate Endpoints. New York: Spinger Science- Business Media, Inc.; 2005. 26. Ebers GC, Heigenhauser L, Daumer M, Lederer C, Noseworthy JH. Disability as an outcome in MS clinical trials. Neurology 2008;71:624 631. 27. Ebers G, Daumer M, Scalfari A. Surrogate endpoints for EDSS worsening in multiple sclerosis: a meta-analytic approach: measuring disability in relapsing-remitting MS. Neurology 2011;76:1025. Letter. Fordította: Dr. Korbely Anita 29