I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE ARICLAIM 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az ARICLAIM hatóanyaga a duloxetin. 40 mg duloxetin (duloxetin hidroklorid formájában) kapszulánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. A kapszula teste átlátszatlan, narancssárga színű, 40 mg jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, 9545 jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az ARICLAIM mérsékelt vagy súlyos stressz inkontinencia (SI) kezelésére javasolt nőknél (lásd 5.1 pont). 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az ARICLAIM javasolt adagja 40 mg naponta kétszer, étkezéstől függetlenül. 2-4 hetes kezelés után a kezelés előnyeit és tolerálhatóságát újra kell értékelni. Amennyiben 4 héten túl is fennállnak zavaró nemkívánatos hatások, az adagot csökkenteni lehet napi kétszer 20 mg-ra, azonban kevés adat áll rendelkezésre a napi kétszer 20 mg ARICLAIM hatásosságának alátámasztására. 20 mg-os kapszula is kapható. A placebo-kontrollos vizsgálatok során nem vizsgálták 3 hónapnál tovább az ARICLAIM hatásosságát. A kezelés hasznosságát rendszeres időközönként újra kell értékelni. Az ARICLAIM kombinációja medencefenék izom tornával (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training) hatásosabb lehet, mint bármelyik kezelés egymagában. Megfontolandó az egyidejű medencefenék izom torna. Májelégtelenség: Májkárosodáshoz vezető májbetegségben ARICLAIM adása nem javasolt (lásd 4.3 pont). Veseelégtelenség: Enyhe vagy mérsékelt veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Idős betegek: Idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni. Gyermekek és serdülők: 2

A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát ezekben a korcsoportokban nem vizsgálták. Ezért az ARICLAIM alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A kezelés leállítása: Amennyiben az ARICLAIM alkalmazását több mint 1 hetes kezelés után leállítják, ajánlatos a dózist 2 hét alatt fokozatosan lecsökkenteni (napi kétszer 40 mg helyett napi egyszer 40 mg vagy napi kétszer 20 mg), hogy a leállításkor esetlegesen jelentkező tünetek kockázata a minimálisra csökkenjen (lásd 4.4 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Az ARICLAIM a nem szelektív, irreverzibilis monoamin oxidáz inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). Az ARICLAIM CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mánia és görcsrohamok Az ARICLAIM csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek. Együttes alkalmazás antidepresszánsokkal ARICLAIM és antidepresszánsok együttes alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni. Kombinációja különösen szelektív reverzibilis MAO inhibitorokkal nem javasolt. Mydriasis Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a duloxetin felírása során elővigyázatosságra van szükség. Vesekárosodás Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazma koncentrációja megemelkedik. A súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a SI előfordulása nem valószínű. Enyhe vagy mérsékelten súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. Szacharóz: Az ARICLAIM gyomornedv-ellenálló kemény kapszulák szacharózt tartalmaznak. Fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz elégtelenségben (ritka, öröklődő betegségek) szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Vérzés SSRI-k (selectiv serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) alkalmazásával kapcsolatosan kóros bőrvérzéseket, például ecchymosis vagy purpura előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését, valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van. 3

A kezelés leállítása Az ARICLAIM kezelés leállítása néha tünetekkel járhat, különösen abban az esetben, ha a kezelést hirtelen hagyták abba (lásd 4.2 pont). Hyponatraemia Az ARICLAIM és más, ugyanebbe a farmakodinamikai csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazásakor ritkán előfordul hyponatraemia, elsősorban idős korban. Suicid gondolatok és viselkedés Mint más, hasonló farmakológiai hatású gyógyszerkészítmények (antidepresszánsok) esetében, úgy a duloxetin terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, izolált esetekben suicid gondolatokat és suicid viselkedést jelentettek. A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vannak. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): A szerotonin szindróma veszélye miatt az ARICLAIM a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOIkkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie az ARICLAIM kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák. (lásd 4.3 pont). Szerotonin szindróma: ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha az ARICLAIM-et együtt adják szerotonerg antidepresszánsokkal, pl. SSRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, venlafaxinnal, vagy triptánokkal, tramadollal és triptofánnal. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: elővigyázatosságra van szükség, ha az ARICLAIM-et egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat). Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: egy klinikai vizsgálatban a CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. A vizsgálatot férfiaknál végezték így nem zárható ki, hogy nők esetében, akikben alacsonyabb a CYP1A2 aktivitás és magasabb a duloxetin plazmakoncentráció interakció alakul ki a CYP1A2 szubsztrátjaival. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: a duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71 %-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség azoknak a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek a duloxetinnel történő együttadásakor, amelyeknek szűk a terápiás tartományuk. Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: in vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem serkenti a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre Antacidák és H2 antagonisták: az ARICLAIM alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét. CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, az ARICLAIM potens CYP1A2 inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin koncentrációkat 4

eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77 %- kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazma clearance-ét és hatszorosára növelte az AUC 0-t -t. Ezért az ARICLAIM-et nem javasolt erős CYP1A2 inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, együttesen alkalmazni (lásd 4.3 pont). 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, ha az anya a szülés előtt szedett duloxetint. ARICLAIM alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás A duloxetin és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe. Egy patkányokban végzett peri-postnatalis toxicitási vizsgálatban adverz viselkedési hatásokat észleltek az utódoknál (lásd 5.3 pont). A duloxetin és/vagy metabolitjainak kiválasztódását az emberi anyatejbe nem vizsgálták. Az ARICLAIM szedése szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Bár a kontrollos vizsgálatokban a duloxetin nem csökkentette a pszichomotoros teljesítményt, a kognitív funkciót vagy a memóriát, okozhat szedációt. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez vagy veszélyes gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeik esetleges érintettségére. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az ARICLAIM biztonságosságát négy, 12-hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban elemezték SI-ban szenvedő nők esetében, akik közül 958-at duloxetinnel, 995-öt pedig placebóval kezeltek. Ez napi kétszer 40 mg esetében 190 betegévnyi expozíciót jelent. Az ARICLAIM-mel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, szájszárazság, fáradtság, álmatlanság és obstipatio volt. Azok a nemkívánatos hatások, amelyek duloxetin esetében szignifikánsan gyakrabban fordultak elő, mint a placebo esetében, és amelyek gyakorisága 2 %, vagy potenciálisan klinikailag jelentősek, az 1., 2. és 3. táblázatban láthatók. Az adatok elemzése azt mutatta, hogy az észlelt nemkívánatos hatások jellemzően a kezelés első hetében jelentkeztek. Azonban ezeknek a leggyakoribb nemkívánatos hatásoknak a többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt, és a jelentkezést követő 30 napon belül megszűnt (pl. hányinger). Becsült gyakoriságok: Nagyon gyakori ( 10%), gyakori ( 1% és <10%), és nem gyakori ( 0,1% és <1%). 1. táblázat Nagyon gyakori ( 10%) mellékhatások SZERVRENDSZER Mellékhatás ARICLAIM n=958 (%) Placebo n=955 (%) Pszichés zavarok Álmatlanság 12,6 1,9 Emésztőrendszeri betegségek Hányinger Szájszárazság Obstipatio 23,2 13,4 11,0 3,7 1,5 2,3 5

Általános tünetek, a beadást követő Fáradtság 12,7 3,8 helyi reakciók 2. táblázat Gyakori ( 1%, <10%) mellékhatások SZERVRENDSZER Mellékhatás ARICLAIM n=958 (%) Placebo n=955 (%) Anyagcsere és táplálkozási betegségek Pszichés zavarok Idegrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek Bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Általános tünetek és a beadást követő helyi reakciók Anorexia Étvágytalanság Szomjúság Alvászavar Szorongás Libido csökkenése Anorgasmia Fejfájás Szédülés (a forgó jellegű szédülést kivéve) Aluszékonyság Tremor Homályos látás Nyugtalanság Hasmenés Hányás Emésztési zavar 3,9 2,3 1,0 2,2 1,9 1,5 1,4 9,7 9,5 6,8 2,7 1,3 1,1 5,1 4,8 3,0 0,2 0,2 0,1 0,8 0,7 0,3 0,0 6,6 2,6 0,1 0,0 0,1 0 2,7 1,6 1,3 Fokozott verejtékezés 4,5 0,8 Levertség Viszketés Gyengeség 3. táblázat Nem gyakori ( 0,1%, <1%) mellékhatások SZERVRENDSZER Mellékhatás 2,6 1,4 1,3 ARICLAIM n=958 (%) 0,3 0,3 0,3 Placebo n=955 (%) Pszichés zavarok A libido elvesztése 0,6 0,0 A szédülést gyakori (>5 %) mellékhatásként észlelték a duloxetin kezelés abbahagyásakor is. A 12 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a duloxetin kezeléssel összefüggésben kis mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest a GOT, GPT és kreatinin-foszfokináz - CPK (2,1 U/l, 1,3 U/l, illetve 5,8 U/l); ritkán átmeneti, kóros értékeket mértek a duloxetinnel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekkel összehasonlítva. A 12 hetes klinikai vizsgálatokban a SI-ban szenvedő betegeknél 755 duloxetinnel és 779 placebóval kezelt betegnél készítettek EKG-t. A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT értékek nem különböztek a placebóval kezelt betegeknél észlelt értékektől. 4.9 Túladagolás Duloxetin túladagolással kapcsolatosan emberben kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. A forgalomba hozatal előtti klinikai vizsgálatokban fatális túladagolási eset nem fordult elő. Négy nem fatális kimenetű, a duloxetinnel önmagában (300-1400 mg), vagy más gyógyszerrel kombinációban történt akut túladagolást jelentettek. 6

A duloxetin specifikus antidotuma nem ismert. Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és a vitális paraméterek monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ATC kód: még nem állapították meg. A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. Állatkísérletekben az 5-HT és NA emelkedett szintje a sacralis gerincvelőben a pudendális ideg stimulációjának fokozódásán keresztül megnövekedett urethralis harántcsíkolt sphincter izomtónushoz vezet; ez csak a vizeletürítési ciklus tárolási fázisában észlelhető. Úgy gondolják, hogy nőknél hasonló mechanizmus okozza az urethra erősebb záródását a vizelettárolás során fizikai stressz esetén, és ez magyarázhatja a duloxetin hatásosságát a SI-ban szenvedő nők kezelésében. A naponta kétszer 40 mg-os dózisban adott duloxetin hatásosságát a SI kezelésében négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták; ezek során 1913 (22-83 éves) stressz inkontinenciában szenvedő nőt randomizáltak; közülük 958 beteg kapott duloxetint, és 955 placebót. A hatásosság fő mérőszáma a naplóban vezetett Inkontinencia Epizódok Frekvenciája (IEF) és az inkontinenciára vonatkozó életminőségi kérdőív pontszám (I-QOL) volt. Inkontinencia Epizódok Frekvenciája: a duloxetinnel kezelt csoportnál mind a négy vizsgálatban 50%- kal vagy többel csökkent az IEF átlagértéke a placebo csoportban észlelt értékekkel összehasonlítva, ami átlagosan 33 % volt. Minden orvosi vizsgálat alkalmával különbségek mutatkoztak 4 heti (duloxetin 54% ill. placebo 22%), 8 heti (duloxetin 52% ill. placebo 29%), illetve 12 heti (duloxetin 52% ill. placebo 33%) kezelés után. Egy további, súlyos SI esetekre korlátozódó vizsgálatban a duloxetinre adott válasz már két héten belül kialakult. Az ARICLAIM hatásosságát nem értékelték 3 hónapnál hosszabb ideig a placebo-kontrollos vizsgálatok során. Enyhe SI (randomizált vizsgálatok meghatározása szerint kevesebb, mint 14 inkontinencia epizód hetente) esetében nem igazolódott az ARICLAIM alkalmazásának klinikai előnye placeboval összehasonlítva. Lehetséges, hogy ezeknek a nőknek az ARICLAIM nem nyújt előnyt azon felül, amit a konzervatívabb viselkedésbeli változtatások biztosítanak. Életminőség: az inkontinencia életminőség (incontinence quality of life, I-QOL) kérdőív pontszámai szignifikánsan javultak a duloxetinnel kezelt csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva (9,2 ill. 5,9 pont javulás, p<0,001). Egy globális javulási skála (PGI) használata során szignifikánsan több duloxetint alkalmazó nő gondolta úgy, hogy javultak a stressz inkontinencia tünetei, mint a placebót használók (64,6% ill. 50,1%, p<0,001). ARICLAIM és előzetes inkontinencia műtét: kevés adat utal arra, hogy az ARICLAIM haszna nem csökkent azoknál a betegeknél, akik előzetesen műtéten estek át. ARICLAIM és medencefenék izom torna (Pelvic Floor Muscle Training; PFMT): egy 12 hetes vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban az ARICLAIM jobban csökkentette az IEF-t, mint a placebo kezelés, vagy a PFMT önmagában. Kombinált kezelés (duloxetin + PFMT) esetén ritkábban kellett 7

betétet használni és az állapotra jellemző életminőség mérőszámai nagyobb javulást mutattak, mint az ARICLAIM-mel vagy a PFMT-vel önmagában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A duloxetint egyszeres enantiomer formájában alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) segítségével, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében. A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a C max a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80 % (átlag 50 %; n=8 vizsgált személy). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11 %) csökkenti a felszívódás mértékét. A duloxetin körülbelül 96 %-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A CYP2D6 és a CYP1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a glukuronid konjugátum, a 4- hidroxi duloxetin, és a szulfát konjugátum, az 5-hidroxi,6-metoxi duloxetin kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Kevés adat utal arra, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben. A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). Speciális populációk: Életkor: az idősebb ( 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Vesekárosodás: a dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin C max értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban korlátozottak a duloxetin farmakokinetikai adatai. Májelégtelenség: a mérsékelten súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearancee 79 %-kal volt kisebb, a látszólagos felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a mérsékelten súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carconogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. A rágcsálókon szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a 8

maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma: Hipromellóz Hidroxipropil-metilcellulóz-acetát-szukcinát Szacharóz Cukor szemcsék Talkum Titán-dioxid (E171) Trietil-citrát Kapszulahéj: Zselatin, nátrium-lauril-szulfát, titán-dioxid (E171), indigokármin (E132), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), ehető fekete jelölőfesték. Ehető jelölőfesték: szintetikus fekete vas-oxid (E172), propilénglikol, sellak. Kapszulahéj kupak színe: Átlátszatlan, kék színű. Kapszulahéj test színe: Átlátszatlan, narancssárga színű. 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások Az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékfólia. Csomagolási egységek: 28, 56, 98, 140 és 196 (2x98) kapszula. 9

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Németország. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 10

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE ARICLAIM 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az ARICLAIM hatóanyaga a duloxetin. 20 mg duloxetin (duloxetin-hidroklorid formájában) kapszulánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. A kapszula teste átlátszatlan, kék színű, 20 mg jelöléssel, kupakja átlátszatlan kék színű, 9544 jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az ARICLAIM mérsékelt vagy súlyos stressz inkontinencia (SI) kezelésére javasolt nőknél (lásd 5.1 pont). 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az ARICLAIM javasolt adagja 40 mg naponta kétszer, étkezéstől függetlenül. 2-4 hetes kezelés után a kezelés előnyeit és tolerálhatóságát újra kell értékelni. Amennyiben 4 héten túl is fennállnak zavaró nemkívánatos hatások, az adagot csökkenteni lehet napi kétszer 20 mg-ra, azonban kevés adat áll rendelkezésre a napi kétszer 20 mg ARICLAIM hatásosságának alátámasztására. A placebo-kontrollos vizsgálatok során nem vizsgálták 3 hónapnál tovább az ARICLAIM hatásosságát. A kezelés hasznosságát rendszeres időközönként újra kell értékelni. Az ARICLAIM kombinációja medencefenék izom tornával (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training) hatásosabb lehet, mint bármelyik kezelés egymagában. Megfontolandó az egyidejű medencefenék izom torna. Májelégtelenség: Májkárosodáshoz vezető májbetegségben ARICLAIM adása nem javasolt (lásd 4.3 pont). Veseelégtelenség: Enyhe vagy mérsékelt veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Idős betegek: Idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni. Gyermekek és serdülők: 11

A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát ezekben a korcsoportokban nem vizsgálták. Ezért az ARICLAIM alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A kezelés leállítása: Amennyiben az ARICLAIM alkalmazását több mint 1 hetes kezelés után leállítják, ajánlatos a dózist 2 hét alatt fokozatosan lecsökkenteni (napi kétszer 40 mg helyett napi egyszer 40 mg vagy napi kétszer 20 mg), hogy a leállításkor esetlegesen jelentkező tünetek kockázata a minimálisra csökkenjen (lásd 4.4 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Az ARICLAIM a nem szelektív, irreverzibilis monoamin oxidáz inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). Az ARICLAIM CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mánia és görcsrohamok Az ARICLAIM csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek. Együttes alkalmazás antidepresszánsokkal ARICLAIM és antidepresszánsok együttes alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni. Kombinációja különösen szelektív reverzibilis MAO inhibitorokkal nem javasolt. Mydriasis Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a duloxetin felírása során elővigyázatosságra van szükség. Vesekárosodás Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazma koncentrációja megemelkedik. A súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a SI előfordulása nem valószínű. Enyhe vagy mérsékelten súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. Szacharóz: Az ARICLAIM gyomornedv-ellenálló kemény kapszulák szacharózt tartalmaznak. Fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz elégtelenségben (ritka, öröklődő betegségek) szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Vérzés SSRI-k (selectiv serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) alkalmazásával kapcsolatosan kóros bőrvérzéseket, például ecchymosis vagy purpura előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését, valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van. 12

A kezelés leállítása Az ARICLAIM kezelés leállítása néha tünetekkel járhat, különösen abban az esetben, ha a kezelést hirtelen hagyták abba (lásd 4.2 pont). Hyponatraemia Az ARICLAIM és más, ugyanebbe a farmakodinamikai csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazásakor ritkán előfordul hyponatraemia, elsősorban idős korban. Suicid gondolatok és viselkedés Mint más, hasonló farmakológiai hatású gyógyszerkészítmények (antidepresszánsok) esetében, úgy a duloxetin terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, izolált esetekben suicid gondolatokat és suicid viselkedést jelentettek. A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vannak. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): A szerotonin szindróma veszélye miatt az ARICLAIM a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOIkkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie az ARICLAIM kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák. (lásd 4.3 pont). Szerotonin szindróma: ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha az ARICLAIM-et együtt adják szerotonerg antidepresszánsokkal, pl. SSRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, venlafaxinnal, vagy triptánokkal, tramadollal és triptofánnal. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: elővigyázatosságra van szükség, ha az ARICLAIM-et egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat). Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: egy klinikai vizsgálatban a CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. A vizsgálatot férfiaknál végezték így nem zárható ki, hogy nők esetében, akikben alacsonyabb a CYP1A2 aktivitás és magasabb a duloxetin plazmakoncentráció interakció alakul ki a CYP1A2 szubsztrátjaival. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: a duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71 %-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség azoknak a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek a duloxetinnel történő együttadásakor, amelyeknek szűk a terápiás tartományuk. Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: in vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem serkenti a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre Antacidák és H2 antagonisták: az ARICLAIM alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét. CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, az ARICLAIM potens CYP1A2 inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin koncentrációkat 13

eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77 %- kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazma clearance-ét és hatszorosára növelte az AUC 0-t -t. Ezért az ARICLAIM-et nem javasolt erős CYP1A2 inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, együttesen alkalmazni (lásd 4.3 pont). 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, ha az anya a szülés előtt szedett duloxetint. ARICLAIM alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás A duloxetin és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe. Egy patkányokban végzett peri-postnatalis toxicitási vizsgálatban adverz viselkedési hatásokat észleltek az utódoknál (lásd 5.3 pont). A duloxetin és/vagy metabolitjainak kiválasztódását az emberi anyatejbe nem vizsgálták. Az ARICLAIM szedése szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Bár a kontrollos vizsgálatokban a duloxetin nem csökkentette a pszichomotoros teljesítményt, a kognitív funkciót vagy a memóriát, okozhat szedációt. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez vagy veszélyes gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeik esetleges érintettségére. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az ARICLAIM biztonságosságát négy, 12-hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban elemezték SI-ban szenvedő nők esetében, akik közül 958-at duloxetinnel, 995-öt pedig placebóval kezeltek. Ez napi kétszer 40 mg esetében 190 betegévnyi expozíciót jelent. Az ARICLAIM-mel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, szájszárazság, fáradtság, álmatlanság és obstipatio volt. Azok a nemkívánatos hatások, amelyek duloxetin esetében szignifikánsan gyakrabban fordultak elő, mint a placebo esetében, és amelyek gyakorisága 2 %, vagy potenciálisan klinikailag jelentősek, az 1., 2. és 3. táblázatban láthatók. Az adatok elemzése azt mutatta, hogy az észlelt nemkívánatos hatások jellemzően a kezelés első hetében jelentkeztek. Azonban ezeknek a leggyakoribb nemkívánatos hatásoknak a többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt, és a jelentkezést követő 30 napon belül megszűnt (pl. hányinger). Becsült gyakoriságok: Nagyon gyakori ( 10%), gyakori ( 1% és <10%), és nem gyakori ( 0,1% és <1%). 1. táblázat Nagyon gyakori ( 10%) mellékhatások SZERVRENDSZER Mellékhatás ARICLAIM n=958 (%) Placebo n=955 (%) Pszichés zavarok Álmatlanság 12,6 1,9 Emésztőrendszeri betegségek Hányinger Szájszárazság Obstipatio 23,2 13,4 11,0 3,7 1,5 2,3 14

Általános tünetek, a beadást követő Fáradtság 12,7 3,8 helyi reakciók 2. táblázat Gyakori ( 1%, <10%) mellékhatások SZERVRENDSZER Mellékhatás ARICLAIM n=958 (%) Placebo n=955 (%) Anyagcsere és táplálkozási betegségek Pszichés zavarok Idegrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek Bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Általános tünetek és a beadást követő helyi reakciók Anorexia Étvágytalanság Szomjúság Alvászavar Szorongás Libido csökkenése Anorgasmia Fejfájás Szédülés (a forgó jellegű szédülést kivéve) Aluszékonyság Tremor Homályos látás Nyugtalanság Hasmenés Hányás Emésztési zavar 3,9 2,3 1,0 2,2 1,9 1,5 1,4 9,7 9,5 6,8 2,7 1,3 1,1 5,1 4,8 3,0 0,2 0,2 0,1 0,8 0,7 0,3 0,0 6,6 2,6 0,1 0,0 0,1 0 2,7 1,6 1,3 Fokozott verejtékezés 4,5 0,8 Levertség Viszketés Gyengeség 3. táblázat Nem gyakori ( 0,1%, <1%) mellékhatások SZERVRENDSZER Mellékhatás 2,6 1,4 1,3 ARICLAIM n=958 (%) 0,3 0,3 0,3 Placebo n=955 (%) Pszichés zavarok A libido elvesztése 0,6 0,0 A szédülést gyakori (>5 %) mellékhatásként észlelték a duloxetin kezelés abbahagyásakor is. A 12 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a duloxetin kezeléssel összefüggésben kis mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest a GOT, GPT és kreatinin-foszfokináz - CPK (2,1 U/l, 1,3 U/l, illetve 5,8 U/l); ritkán átmeneti, kóros értékeket mértek a duloxetinnel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekkel összehasonlítva. A 12 hetes klinikai vizsgálatokban a SI-ban szenvedő betegeknél 755 duloxetinnel és 779 placebóval kezelt betegnél készítettek EKG-t. A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT értékek nem különböztek a placebóval kezelt betegeknél észlelt értékektől. 4.9 Túladagolás Duloxetin túladagolással kapcsolatosan emberben kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. A forgalomba hozatal előtti klinikai vizsgálatokban fatális túladagolási eset nem fordult elő. Négy nem fatális kimenetű, a duloxetinnel önmagában (300-1400 mg), vagy más gyógyszerrel kombinációban történt akut túladagolást jelentettek. 15

A duloxetin specifikus antidotuma nem ismert. Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és a vitális paraméterek monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ATC kód: még nem állapították meg. A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. Állatkísérletekben az 5-HT és NA emelkedett szintje a sacralis gerincvelőben a pudendális ideg stimulációjának fokozódásán keresztül megnövekedett urethralis harántcsíkolt sphincter izomtónushoz vezet; ez csak a vizeletürítési ciklus tárolási fázisában észlelhető. Úgy gondolják, hogy nőknél hasonló mechanizmus okozza az urethra erősebb záródását a vizelettárolás során fizikai stressz esetén, és ez magyarázhatja a duloxetin hatásosságát a SI-ban szenvedő nők kezelésében. A naponta kétszer 40 mg-os dózisban adott duloxetin hatásosságát a SI kezelésében négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták; ezek során 1913 (22-83 éves) stressz inkontinenciában szenvedő nőt randomizáltak; közülük 958 beteg kapott duloxetint, és 955 placebót. A hatásosság fő mérőszáma a naplóban vezetett Inkontinencia Epizódok Frekvenciája (IEF) és az inkontinenciára vonatkozó életminőségi kérdőív pontszám (I-QOL) volt. Inkontinencia Epizódok Frekvenciája: a duloxetinnel kezelt csoportnál mind a négy vizsgálatban 50%- kal vagy többel csökkent az IEF átlagértéke a placebo csoportban észlelt értékekkel összehasonlítva, ami átlagosan 33 % volt. Minden orvosi vizsgálat alkalmával különbségek mutatkoztak 4 heti (duloxetin 54% ill. placebo 22%), 8 heti (duloxetin 52% ill. placebo 29%), illetve 12 heti (duloxetin 52% ill. placebo 33%) kezelés után. Egy további, súlyos SI esetekre korlátozódó vizsgálatban a duloxetinre adott válasz már két héten belül kialakult. Az ARICLAIM hatásosságát nem értékelték 3 hónapnál hosszabb ideig a placebo-kontrollos vizsgálatok során. Enyhe SI (randomizált vizsgálatok meghatározása szerint kevesebb, mint 14 inkontinencia epizód hetente) esetében nem igazolódott az ARICLAIM alkalmazásának klinikai előnye placeboval összehasonlítva. Lehetséges, hogy ezeknek a nőknek az ARICLAIM nem nyújt előnyt azon felül, amit a konzervatívabb viselkedésbeli változtatások biztosítanak. Életminőség: az inkontinencia életminőség (incontinence quality of life, I-QOL) kérdőív pontszámai szignifikánsan javultak a duloxetinnel kezelt csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva (9,2 ill. 5,9 pont javulás, p<0,001). Egy globális javulási skála (PGI) használata során szignifikánsan több duloxetint alkalmazó nő gondolta úgy, hogy javultak a stressz inkontinencia tünetei, mint a placebót használók (64,6% ill. 50,1%, p<0,001). ARICLAIM és előzetes inkontinencia műtét: kevés adat utal arra, hogy az ARICLAIM haszna nem csökkent azoknál a betegeknél, akik előzetesen műtéten estek át. ARICLAIM és medencefenék izom torna (Pelvic Floor Muscle Training; PFMT): egy 12 hetes vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban az ARICLAIM jobban csökkentette az IEF-t, mint a placebo kezelés, vagy a PFMT önmagában. Kombinált kezelés (duloxetin + PFMT) esetén ritkábban kellett 16

betétet használni és az állapotra jellemző életminőség mérőszámai nagyobb javulást mutattak, mint az ARICLAIM-mel vagy a PFMT-vel önmagában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A duloxetint egyszeres enantiomer formájában alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) segítségével, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében. A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a C max a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80 % (átlag 50 %; n=8 vizsgált személy). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11 %) csökkenti a felszívódás mértékét. A duloxetin körülbelül 96 %-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A CYP2D6 és a CYP1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a glukuronid konjugátum, a 4- hidroxi duloxetin, és a szulfát konjugátum, az 5-hidroxi,6-metoxi duloxetin kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Kevés adat utal arra, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben. A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). Speciális populációk: Életkor: az idősebb ( 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Vesekárosodás: a dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin C max értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban korlátozottak a duloxetin farmakokinetikai adatai. Májelégtelenség: a mérsékelten súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearancee 79 %-kal volt kisebb, a látszólagos felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a mérsékelten súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carconogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. A rágcsálókon szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a 17

maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma: Hipromellóz Hidroxipropil-metilcellulóz-acetát-szukcinát Szacharóz Cukor szemcsék Talkum Titán-dioxid (E171) Trietil-citrát Kapszulahéj: Zselatin, nátrium-lauril-szulfát, titán-dioxid (E171), indigokármin (E132), ehető fekete jelölőfesték. Ehető jelölőfesték: szintetikus fekete vas-oxid (E172), propilénglikol, sellak. Kapszulahéj kupak színe: Átlátszatlan, kék színű Kapszulahéj test színe: Átlátszatlan, kék színű. 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások Az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékfólia. Csomagolási egységek: 56 kapszula. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 18

6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Németország. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 19

II. SZ. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 20

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG D-55216 Ingelheim am Rhein Németország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény. EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 21

III. sz. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 22

A. CÍMKESZÖVEG 23

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTŰNTETENDŐ ADATOK DOBOZ A 40 MG-OS GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ KEMÉNY KAPSZULÁKHOZ 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ARICLAIM 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Duloxetin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 40 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 28, 56, 98, 140 kapszula. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Szacharózt tartalmaz. További információért lásd a mellékelt tájékoztatót. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható { hónap / év } 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 C-on tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 24

11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Németország 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: {szám} 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 25

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTŰNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 98 KAPSZULÁHOZ (40 MG), MINT KÖZBÜLSŐ CSOMAGOLÁS / A MULTIPACK RÉSZE (BLUE BOX NÉLKÜL) 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ARICLAIM 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Duloxetin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 40 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 98 kapszula 2, 98 kapszulát tartalmazó csomagból álló multipack része 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Szacharózt tartalmaz. További információért lásd a mellékelt tájékoztatót. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható { hónap / év } 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 C-on tárolandó. 26

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Németország. 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: {szám} 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 27

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTŰNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ FEDŐCÍMKE A FÓLIÁBA CSOMAGOLT MULTIPACK-ON (2x98 KAPSZULA, 40 MG) (BLUE BOX IS FELTŰNTETVE) 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ARICLAIM 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Duloxetin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 40 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 2, 98 kapszulát tartalmazó multipack 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Szacharózt tartalmaz. További információért lásd a mellékelt tájékoztatót. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható { hónap / év } 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 C-on tárolandó. 28

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Németország. 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: {szám} 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 29

A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON (BUBORÉKCSOMAGOLÁS, SZALAGCSOMAGOLÁS) MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK (40 mg-os gyomornedv-ellenálló kemény kapszula) 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ARICLAIM 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Duloxetin 2. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE Boehringer Ingelheim 3. LEJÁRATI IDŐ Exp: 4. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot: 30