A C-vírus hepatitis diagnosztikája, antivirális kezelése, kezelés utáni gondozása Magyar konszenzusajánlás Hunyady Béla dr. 1, 5 Gervain Judit dr. 2 Horváth Gábor dr. 3 Makara Mihály dr. 4 Pár Alajos dr. 5 Szalay Ferenc dr. 6 Telegdy László dr. 4 Tornai István dr. 7 1 Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, Belgyógyászati Osztály, Kaposvár 2 Szent György Egyetemi Oktató Kórház, I. Belgyógyászat és Molekuláris Diagnosztikai Laboratórium, Székesfehérvár 3 Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházak, Hepatológiai Szakrendelés, Budapest 4 Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest 5 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika, Pécs 6 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika, Budapest 7 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Debrecen Magyarországon 70 000 egyén lehet fertőzött hepatitis C-vírussal, többségük nem tud fertőzöttségéről. A fertőzés időben történő felfedezése és meggyógyítása a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, a májzsugor és a májrák megelőzését, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, míg a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását, a későbbi súlyos májbetegségekből adódó egészségügyi ráfordításigény jelentős csökkenését jelenti. A 2003 óta alkalmazott pegilált interferon+ribavirin kettős kezeléssel a korábban terápiában nem részesült betegek 40 45%-a, a sikertelenül kezeltek 5 21%-a gyógyítható meg. 2011-ben a korábbiaknál lényegesen hatékonyabb, két új, direkt antivirális hatású proteázgátló szer került forgalomba (boceprevir és telaprevir). A két új szer jelentősen növeli a fertőzés sikeres gyógyításának esélyét, mindkét fenti betegcsoportban (63 75%, illetve 59 66%). A készítmények a legrászorultabb beteg számára 2013. május 1. óta hazánkban is finanszírozottá váltak. A kezelés indikációja az ellenjavallatok kizárása után a vírusnukleinsav és a májbetegség kimutatása. Utóbbit a gyulladásos aktivitás és/vagy a májfibrosis mértéke (stádium) jellemzi. A kivizsgálás és a kezelés során fontos a virológiai vizsgálatok gyors és megbízható elvégzése. A stádium meghatározására az invazív májbiopszia mellett a nem invazív tranziens elasztográfia és validált biokémiai fibroteszt módszerek alkalmazhatók. A szakmailag indokolt kezelés finanszírozási korlátok figyelembevételével, a rászorultság sorrendjében kerül engedélyezésre. Ennek alapja az úgynevezett Prioritási Index, amely a májbetegség stádiuma mellett figyelembe veszi a betegség aktivitását, a kezelés sikerességének várható esélyét és további meghatározott speciális szempontokat is. Hazánkban a korábban még nem kezeltek terápiájában továbbra is a pegilált interferon és ribavirin kettős kombináció, míg a korábban sikertelenül kezelt, 1-es genotípussal fertőzött betegek proteázgátló alapú hármas kombinációban részesülnek. Nem 1-es genotípus esetén a proteázgátlók nem használhatók. A terápia időtartama 1-es genotípus esetén általában 48 hét, megfelelő vírusválasz mellett, cirrhosis hiányában rövidebb kezelés is elegendő lehet. 2-es és 3-as genotípus esetén a kezelés időtartama leggyakrabban 24 hét, míg 4-es vagy ismeretlen genotípus esetén a gyógyszerek adásának időtartama 24/48/72 hetes, a terápiás válasz függvényében. Fokozott figyelmet kell fordítani a mellékhatásokra, a gyógyszerkölcsönhatásokra és a rezisztencia lehetőségére. Orv. Hetil., 2014, 155(Szuppl. 2), 3 24. Kulcsszavak: boceprevir, direkt ható antivirális szer, hepatitis C-vírus, interferon, májrák, májzsugor, pegilált interferon, proteázgátló, ribavirin, telaprevir, vírushepatitis DOI: 10.1556/OH.2014.29893 3 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2 3 24.
Diagnosis, treatment, and follow-up of hepatitis C-virus related liver disease Hungarian national consensus guideline Approximately 70 000 people are infected with hepatitis C virus in Hungary, more than half of whom are not aware of their infection. Early recognition and effective treatment of related liver injury may prevent consequent advanced liver diseases (liver cirrhosis and liver cancer) and its complications. In addition, it may increase work productivity and life expectancy of infected individual, and can prevent further viral transmission. Early recognition can substantially reduce the long term financial burden of related morbidity from socioeconomic point of view. Pegylated interferon + ribavirin dual therapy, which is available in Hungary since 2003, can kill the virus in 40 45% of previously not treated (naïve), and in 5 21% of previous treatment-failure patients. Addition of two direct acting first generation protease inhibitor drugs (boceprevir and telaprevir) to the dual therapy increased the chance of sustained clearance of virus to 63 75% and 59 66%, respectively. These two protease inhibitor drugs are available and financed for a segment of Hungarian patients since May 2013. Indication of therapy includes exclusion of contraindications to the drugs and demonstration of viral replication with consequent liver injury, i.e., inflammation and/or fibrosis in the liver. For initiation of treatment as well as for on-treatment decisions accurate and timely molecular biology tests are mandatory. Staging of liver damage (fibrosis) non-invasive methods (transient elastography and biochemical methods) are acceptable to avoid concerns of patients related to liver biopsy. Professional decision for treatment is balanced against budget limitations in Hungary, and priority is given to those with urgent need using a national Priority Index system reflecting stage of liver disease as well as additional factors (activity and progression of liver disease, predictive factors and other special circumstances). All naïve patients are given a first chance with dual therapy. Those with genotype 1 infection and with on-treatment or historic failure to dual therapy are eligible to receive protease inhibitor based triple therapy provided, they reach financial cutoff eligibility based on Priority Index. Duration of therapy is usually 48 weeks in genotype 1 with a response-guided potential to reduce duration for non-cirrhotic patients. Patients with non-1 genotypes are treated with dual therapy (without protease inhibitors) for a genotype and response driven duration of 16, 24, 48, or 72 week. Careful monitoring for early recognition and management of side-effects as well as viral response and potential breakthrough during protease-inhibitor therapy are recommended. Keywords: boceprevir, directly acting antiviral drug, hepatitis C virus, interferon, liver carcinoma, liver cirrhosis, pegylated interferon, protease inhibitor, ribavirin, telaprevir, viral hepatitis Hunyady, B., Gervain, J., Horváth, G., Makara, M., Pár, A., Szalay, F., Telegdy, L., Tornai, I. [Diagnosis, treatment, and follow up of hepatitis C-virus related liver disease. Hungarian national consensus guideline]. Orv., Hetil., 155(Szuppl. 2), 3 24. Rövidítések ALP = alkalikus foszfatáz; ALT/GPT alanin-aminotranszferáz; anti-hcv = hepatitis C-vírus elleni antitest; AST/GOT aszpartát-aminotranszferáz; cevr = (complete early viral response) teljes korai vírusválasz; CHC = (chronic hepatitis C) krónikus C-vírus hepatitis; DL = (limit of detection) detekciós küszöbérték; EoTR = (end-of treatment viral response) kezelés végi vírusválasz; EPO = eritropoetin; ervr = (extended rapid viral response) kiterjesztett rapid vírusválasz; EVR = ( early viral response) korai vírusválasz; G1, G2, G3, G4 = hepatitis C-vírus-genotípusok; GGT = gamma-glutamiltranszpeptidáz; HCC = hepatocellularis carcinoma; HCV = hepatitis C-vírus; HepReg = Hepatitis Regiszter adatbázis; IFN = interferon; PCR = polymerase chain reaction; PEG-IFN, Peg = pegilált interferon; PI = (protease-inhibitor) proteázgátló szer; RBV = ribavirin; RVR = (rapid viral response) rapid vírusválasz; StdIFN = standard (hagyományos, nem pegilált) interferon; SVR = (sustained viral response) tartós vírusválasz AZ AJÁNLÁSHOZ TARTOZÓ DEFINÍCIÓK a) Aktuális kettős kezelésre nem reagáló beteg: A zajló PEG-IFN+RBV kettős kezelés során a HCV-RNS 4 hét kezelés után nem csökken 1 log 10 mértékben a kiinduló vírusszámhoz képest (nem csökken 1 / 10 -ed részére), vagy 12 hét, illetve 24 hét kezelés után detektálható. (A finanszírozási eljárásrend szerint: 12 hét után >50 IU/mL; közfinanszírozott kezelés során a finanszírozási eljárásrend betartása szükséges.) b) Bevezető kezelés (lead-in): A PEG-IFN+RBV+PI hármas kombinációs kezelés bevezetéseként alkalmazott PEG-IFN+RBV kettős kezelés. c) Cirrhosis: Az ajánlás szempontjából cirrhosisosnak tekintjük mindazokat, akiknél szövettani vizsgálattal 1) előrehaladott fibrosis (bridging) vagy 2) definitív cirrhosis mutatható ki (tehát Metavir és Knodell F3 F4, vagy Ishak F4 F5 F6 stádium), vagy 3) FibroScan vizsgálattal a májtömöttség (liver stiffness) 9,6 kpa feletti, vagy 4) más validált vizsgálómódszer cirrhosisra utal (például az előb biek ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén FibroTest, ELF-teszt). d) Detekciós küszöbérték (DL: limit of detection): A HCV- RNS kimutathatóságának határértéke. A HCV kezelése során elvárás a 15 IU/ml-nél nem nagyobb detekciós küszöbű real-time PCR módszer alkalmazása. e) Detektálható HCV-RNS: A HCV-RNS real-time PCR-módszerrel kimutatható. f) Kiterjesztett rapid vírusválasz (ervr: extended rapid viral response): A kezelés megkezdését követően 4 és 12 héttel a HCV-RNS nem detektálható. 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2 4 ORVOSI HETILAP
g) Korábban sikertelenül kezelt beteg: Mindazok, akik korábban legalább 12 hetes PEG-IFN±RBV kezelés kapcsán nem váltak végleg vírusmentessé: 1) nem kategorizálható nem reagálók, 2) nullreagálók, 3) relabálók, 4) részlegesen reagálók, 5) vírusáttörést mutatók. h) Korai vírusválasz (EVR: early viral response): A kezelés megkezdését követően 12 héttel a HCV-RNS csökkenése 2 log 10 (legalább 1 / 100 részére csökken) a kiinduló vírusszámhoz képest. i) Krónikus C-vírus hepatitis (CHC: chronic hepatitis C): A flaviviridae családba tartozó RNS-vírus, a hepatitis C-vírus- (HCV-) fertőzöttség talaján kialakuló májgyulladás, amely legtöbbször évtizedekig tünetmentes, de a fertőzött fertőzőképes lehet, és a májgyulladás talaján májzsugor és májrák alakulhat ki. j) Naïve-nak minősülő beteg (HCV kezelése szempontjából): Az ajánlás szempontjából mindazok, 1) akik soha nem részesültek IFN-alapú kezelésben, 2) akik csak nem pegilált IFN±RBV kezelésben részesültek, és 3) akik rövidebb mint 12 hétig részesültek PEG- IFN±RBV kezelésben. k) Nem detektálható HCV-RNS: A HCV-RNS nem mu - tatható ki (15 IU/ml-nél nem nagyobb detekciós határú real-time PCR-módszerrel). l) Nullreagáló: A HCV-RNS szint csökkenése a kezelés előttihez képest 1) 4 hét után <1 log 10 mértékű (nem csökkent legalább 1 / 10 részére), vagy 2) 12 hét után <2 log 10 mértékű (nem csökkent legalább 1 / 100 részére). m) Parciális (részleges) reagáló: PEG-IFN+RBV kezelés meg kezdése után 12 héttel a HCV-RNS szint legalább 2 log 10 mértékben csökken, de a kezelés alatt mindvégig detektálható marad. n) Prioritási Index: A májfibrosis mértékén alapuló, a betegség aktivitását, a kezelés sikerességének várható esélyét és további meghatározott speciális szempontokat is figyelembe vevő, a HCV-fertőzött betegek kezelésbe vonásának szakmailag indokolt sorrendjét meghatározó numerikus érték. o) Proteázgátló rezisztencia: A PI-kezelés alatt a PI-re nem érzékeny HCV-törzsek felszaporodása és kimutathatóvá válása, amit az jelez, hogy két kvantitatív HCV-RNS meghatározás közötti időszakban a korábban ki nem mutatható HCV-RNS újból kimutathatóvá válik, vagy a HCV-RNS szint 1 log 10 mértékben nő. Molekuláris biológiai vizsgálatát rutinszerűen nem végezzük. p) Rapid vírusválasz (RVR: rapid viral response): A kezelés megkezdését követően 4 héttel a HCV-RNS nem mutatható ki. q) Relabáló beteg: A kezelés befejezésekor a HCV-RNS a betegnél nem detektálható, de a kezelés befejezése után ismét kimutathatóvá válik. r) Stopszabály: Korai kezelésbefejezés nem megfelelő vírusválasz miatt. s) Tartós vírusválasz (SVR: sustained viral response): A kezelés befejezését követően 24 héttel a HCV- RNS nem mutatható ki. t) Teljes korai vírusválasz (cevr: complete early viral response): A kezelés megkezdését követően 12 héttel a HCV-RNS nem mutatható ki. u) Vírusáttörés (BT: breakthrough): A kezelés során a HCV-RNS kimutathatatlanná válik, de még a kezelés során később ismét kimutatható. AZ AJÁNLÁS KIEMELT PONTJAI A1. Nagy HCV-fertőzés-rizikójú valamennyi személynél szűrővizsgálat végzése szükséges anti-hcv 3. generációs enzim-immunoassay (EIA), annak kétes vagy pozitív eredménye esetén ELISA-teszttel. Kétes eredmény esetén HCV-RNS PCR-vizsgálat végzése indokolt. A2. Amennyiben a HCV elleni kezelés szükségesnek és lehetségesnek látszik, pozitív anti-hcv-teszt esetén HCV-RNS vizsgálat indokolt. A3. A HCV-kezelés megkezdése előtt a vírus genotípusmeghatározása szükséges minden olyan betegnél, akinél a genotípus nem ismert, és PEG-IFN+RBV+ PI hármas kezelés válhat szükségessé. A4. Kimutatható HCV-RNS és biokémiai, szövettani vagy nem invazív módszerrel igazolható HCV-hez köthető gyulladásos aktivitás és/vagy fibrosis esetén antivirális kezelés indokolt amennyiben azt a beteg vállalja, és nem ellenjavallt. A5. Megelőző icterus vagy ismert dátumú expozíció után 8 12 hét múlva is perzisztáló HCV-RNS pozitivitása esetén kora i antivirális kezelés indokolt. A6. A kezelésre jogosultak között szakmai konszenzus alapján a kezelés sorrendjét elsősorban a májfibrosis előrehaladottsága határozza meg, de a sorrendet a betegség aktivitása, a kezelés sikerének várható esélye, és további meghatározott speciális szempontok is befolyásolják. A7. A kezelés előtt vagy alatt a fogékony személyek részére (ennek tisztázása után) hepatitis A és hepatitis B ellen vakcináció javasolt. A8. A korábban még nem kezelt (naïve-nak minősülő), bármely genotípusú HCV-fertőzött beteg legköltséghatékonyabb elsődleges kezelési módja a PEG-IFN+ RBV kettős kezelés, ezért Magyarországon valamennyi HCV-genotípus esetén a naïve-nak minősülő betegek kezelését PEG-IFN+RBV kettős kombinációval kell megkezdeni (proteázgátló nélkül); a kezelés időtartamát és/vagy HCV G1 esetén a kezelés PI-vel történő kiegészítésének szükségességét a terápia alatti vírusválasz határozza meg. A9. A proteázgátló készítmények kizárólag verifikált HCV G1 genotípussal fertőzött betegekben, kizárólag PEG-IFN+RBV mellett, harmadik szerként al kalmazhatók. ORVOSI HETILAP 5 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2
A10. PEG-IFN és/vagy RBV és/vagy PI ellenjavallata és/vagy intolerancia kialakulása esetén PEG-IFN+ RBV+PI hármas kezelés nem végezhető. A11. Az eredetileg naïve-nak minősülő, PEG-IFN+RBV kettős kezelés alatt álló, de a stopszabály alapján abból kieső, aktuálisan nem reagáló HCV G1 betegeket amennyiben annak feltételei adottak a naïvenak minősülő betegekre vonatkozó PEG-IFN+ RBV+PI hármas kezelési algoritmus szerint kezeljük tovább. A12. A korábban sikertelenül kezelt (nem karakterizálható, nem reagáló, nullreagáló, parciális reagáló, relabáló vagy vírusáttörést mutató) HCV G1 betegek ismételt kezelését amennyiben annak feltételei adottak PEG-IFN+RBV+PI hármas kombinációs kezeléssel végezzük. A13. Költséghatékonysági megfontolásokból csakúgy, mint a betegek védelme (mellékhatások, gyógyszer-rezisztencia) érdekében a kezelés alatti víruskinetika követése, a stopszabályok maradéktalan betartása kiemelt fontosságú. A14. A stopszabályok betarthatóságának feltétele az előírt időpontokban, megfelelően érzékeny módszerrel és 14 napos időablakon belül elvégzett PCR-vizsgálat. AZ AJÁNLÁS RÉSZLETEZÉSE 1. BEVEZETÉS Magyarország lakosságának 0,7%-a, mintegy 70 000 egyén lehet fertőzött hepatitis C-vírussal (HCV), az érintettek többsége nem tud fertőzöttségéről. A fertőzöttek legalább 90%-a vagy 1993 előtt végzett transzfúzióval (a vérkészítmények HCV-szűrése 1993-ban kezdődött hazánkban), vagy más egészségügyi beavatkozással fertőződött [1]. A fertőzés időben történő felfedezése és meggyógyítása a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, a májzsugor, a májrák és szövődményeik megelőzését, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, míg a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását és egyszeri, definiált ideig tartó kezelés révén a későbbi súlyos májbetegségekből adódó egészségügyi ráfordításigény jelentős csökkenését jelenti [2]. Hazánkban a betegek kivizsgálása és kezelése egységes szakmai szempontok, évenként megújított szakmai konszenzusajánlás szerint, hepatológiai centrumokban történik. A kezelés iránti kérelmeket országosan a szakmai szervezetek által delegált Interferon Terápiás Bizottság bírálja el. A kezelést nevesített gasztroenterológus, gyermekgasztroenterológus, infektológus és trópusi betegségek szakorvosai végzik, az aktuális szakmai ajánlás alapján, a kezelésre vonatkozó finanszírozási szabályok betartásával. A centrumok és a felíró orvosok listáját az Interferon Terápiás Bizottság előterjesztése és az Egészségügyi Szakmai Kollégium Gasztroenterológia és Hepatológia, valamint Infektológia Tagozatainak javaslata szerint az illetékes hatóságok rendszeresen aktualizálják [3]. A betegek kezelésének engedélyezésére és követésére a szakmai szervezetek országosan egységes adatbázist, Hepatitis Regiszter-t (HepReg) hoztak létre (www.hepreg. hu), amelynek funkciója később kibővült a várólista, valamint a kezelésre használt gyógyszerek allokációjának adminisztrálásával is. Az adatbázis biztonságos szerveren, egyéni hozzáféréssel üzemel. A HepReg internetes oldalon elérhető és letölthető az érvényes kezelési ajánlás, a kezelésre vonatkozó betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat sablonjai, és az úgynevezett Prioritási Index formula is (lásd később). A HepReg adatbázis tulajdonosa a Magyar Gasztroenterológiai Társaság. Az adatbázist a kezelőorvosok, az ellátásban részt vevő gyógyszertárak gyógyszerészei, az Interferon Terápiás Bizottság és az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP) közösen használják. A rendszerbe a virológiai és a tranziens elasztográfiás leleteket a vizsgálatokat végzők közvetlenül töltik fel [3]. A 2003 és 2012 között alkalmazott pegilált interferon+ribavirin (PEG-IFN+RBV) kettős kezeléssel 1-es genotípussal (G1) fertőzöttek közül a korábban még nem kezelt (naïve) betegek 40 45%-a [4, 5, 6, 7], a korábban sikertelenül kezelt betegek (nem kategorizálható nem reagálók, nullreagálók, parciális reagálók, relabálók, vírusáttörést mutatók) 5 21%-a volt meggyógyítható [8, 9, 10, 11]. Epidemiológiai és kezelési adatok alapján Magyarországon a fertőzött egyének mintegy 95%-ánál PEG-IFN+RBV kezelésre rosszul reagáló G1 genotípus mutatható ki [12]. A HCV G1 kezelésére 2011-ben a korábbiaknál lényegesen hatékonyabb, költséghatékony két új, HCV ellen direkt antivirális hatású proteázgátló szer (PI) került forgalomba (boceprevir és telaprevir). A két PI bármelyikének hozzáadása a PEG-IFN+RBV kombinációhoz (PEG-IFN+RBV+PI hárm as kombináció) jelentősen növeli a vírus sikeres eradikálásának esélyét, mind a korábban még nem kezelt (63 75%), mind a kettős kezeléssel sikertelenül kezelt betegek (59 66%) körében [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. A készítmények a kettős kezeléssel sikertelenül kezelt, legrászorultabb beteg számára 2013. május 1. óta hazánkban is finanszírozottá váltak. Az új készítmények bevezetésével a PEG-IFN+RBV kezeléssel meg nem gyógyult nagyszámú beteg kaphat esélyt a gyógyulásra. Az új készítmények törzskönyvezése nyomán 2012-ben jelent meg a HCV diagnosztikájára, kezelésére és kezelés utáni gondozására vonatkozó, a hármas kezelésre is kiterjedő hazai ajánlás [22, 23], amely a hazánkban alkalmazandó ellátási elveket és speciális szakmai szempontokat rögzítette (úgymint jogosultság, Prioritási index, kettős versus hármas kombinációs kezelés, stopszabályok). Ez az ajánlás GYEMSZI-irányelvként nem került 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2 6 ORVOSI HETILAP
megjelentetésre. Ugyanakkor 2013. május 1-jétől hatályba lépett az emberi erőforrások minisztere 32/2013. (IV. 30.) EMMI rendelete A hepatitis C-vírus okozta krónikus májgyulladás diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje címmel [24]. Az itt közölt ajánlás a korábbi, 2012. évi ajánlás szakmai konszenzussal történő módosításával 2013. szeptember 20-án került elfogadásra a kezelésben részt vevő kollégák javaslatai és többségi véleménye alapján, az új kezelési lehetőségekről akkor elérhető legfrissebb közlemények, nemzetközi ajánlások, alkalmazási előírások és a finanszírozási korlátok figyelembevételével. Az ajánlások alapját a legutóbbi nemzetközi (EASL, AASLD) és egyesült királyságbeli ilyen tárgyú ajánlások [25, 26, 27, 28] és alkalmazási előírások [29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37] képezik. A szakmai ajánlás szövegében csak az ezektől eltérő vagy ezeket kiegészítő ajánlások mellett tüntetjük fel a hivatkozásokat. Az ajánlásban leírtak nem mentesítik a kezelőorvosokat az OGYI által közzétett alkalmazási előírásokban foglaltak betartása alól! Az ajánlás megjelenésekor további, várhatóan az itt felsoroltaknál is hatékonyabb direkt antivirális hatású szerek fejlesztése zajlik, amelyek közül kettőt (simeprevir és sofosbuvir) az Egyesült Államok gyógyszerügyi hatósága (FDA), utóbbit az Európai Unió gyógyszerügyi hatósága (EMA) is törzskönyvezett [38, 39, 40]. Az egyre hatékonyabb és egyre jobban tolerálható szerekkel végzett klinikai vizsgálatok alapján reális esély van rá, hogy még a legnehezebben kezelhető betegekben is potenciálisan gyógyíthatóvá válik a HCV-fertőzés ráadásul interferon használata nélkül. Az igen hatékony, a jelenlegi készítményekhez képest jelentéktelen mellékhatásokkal járó interferonmentes kombinációk várhatóan rövid időn belül átveszik a jelenleg használt készítmények helyét a HCV kezelésében legalábbis akkor, ha ezt az áruk lehetővé teszi. Ezt tükrözi a közelmúltban megjelent új német HCV-ajánlás [41]. Ugyanakkor félő, hogy a HCV rövid távú teljes eradikálását a financiális korlátok mellett szervezési nehézségek is hátráltathatják (például szűrés elégtelensége). 2. SZŰRÉS, DIAGNOSZTIKA, A KEZELÉS INDIKÁCIÓJA 2.1. Szűrés, rizikócsoportok Anti-HCV-vizsgálat szükséges mindazoknál, akiknél májbetegség gyanúja merül fel a klinikum és/vagy a laboratóriumi, illetve képalkotó vizsgálatok alapján. Szűrendő minden véradó, az élő szerv/szövet átültetés donorai és recipiensei, a hemofíliások, a hemodializáltak, a HBV-fertőzöttek, a HIV-fertőzöttek, az intravénás és intranasalis drogot használók, a mesterséges megtermékenyítési programban részt vevők, valamint a biológiai, immunszuppresszív kezelésben vagy kemoterápiában részesülők. Szűrővizsgálat javasolható továbbá minden személynél, akinél nagy a HCV-fertőzöttség rizikója: az 1993 előtt transzfúzióban részesültek, az egészségügyi dolgozók, a fertőzöttekkel egy háztartásban élők és szexuális partnereik (különösen a homoszexuális férfiak), a HCVpozitív anyák gyermekei, a tetoválással, testékszerrel élők. Javasolható a szűrés az 1945 és 1965 között születettek körében, valamint a terhes nők számára is. Anti-HCV-pozitív anya gyermekénél 18 hónapos korban anti-hcv-vizsgálat végzendő (erre az életkorra az anyai ellenanyag kiürül a gyermek szervezetéből). Amenynyiben a korai diagnózisnak jelentősége van, a gyermek 1 2 hónapos korában szűrésként HCV-RNS vizsgálatot fontolóra lehet venni (anti-hcv-pozitív anya újszülött gyermekénél az anti-hcv-antitest pozitív, mert átjut a placentán). Pozitív szerológiai eredmény esetén HCV- RNS vizsgálatot kell végezni. Ennek pozitivitása a gyermek fertőzöttségét igazolja. Ebben az esetben a beteget gyermekhepatológushoz szükséges irányítani [42]. Szűrővizsgálatként az anti-hcv 3. generációs enzimimmunoassay (EIA), annak kétes vagy pozitív eredménye esetén ELISA végzendő. Kétes eredmény esetén HCV- RNS PCR-vizsgálat végzése indokolt. 2.2. Diagnózis, indikáció A C-vírus hepatitis (CHC) diagnózisának feltételei: anti- HCV-ellenanyag és/vagy a virális nukleinsav (HCV-RNS), valamint a májkárosodás kimutatása kóros transzaminázok (GPT/ALT) és/vagy májbiopszia és/vagy tranziens elasztográfia (FibroScan vizsgálat) és/vagy mindkét előbbi ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más, validált, nem invazív vizsgálómódszer alapján (például FibroTest, ELF-teszt). Ellenjavallatok hiányában, és amennyiben azt a beteg elfogadja, kimutatható HCV-RNS és biokémiai, szövettani vagy nem invazív módszerrel igazolható, HCV-hez köthető gyulladásos aktivitás és/vagy fibrosis esetén antivirális kezelés indokolt (1. ábra). 2.2.1. Májbetegség igazolása Igazolhatóan 6 hónapnál régebben fennálló HCV-fertőzöttség esetén az aktív hepatitis fennállását a kezelés megkezdése előtti egyetlen emelkedett GPT/ALT érték is támogatja, de normál GPT/ALT érték sem zárja azt ki, ha a májgyulladás szövettannal vagy más módszerrel igazolható (aktivitás és/vagy fibrosis). Megelőző icterus vagy ismert dátumú expozíció után 8 12 hét múlva is perzisztáló HCV-RNS pozitivitás esetén a krónikussá válás valószínűsége nagy, korai antivirális terápia javasolt. Májbiopsziát végzünk, ha azt a kezelőorvos szükségesnek tartja a máj necroinflammatiójának és/vagy a fibrosis stádiumának meghatározására, differenciál- ORVOSI HETILAP 7 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2
1. ábra A hepatitis C-vírus- (HCV-) fertőzés diagnosztikája : HCV-PCR vizsgálat időpontja. Rövidítések: Anti-HCV = HCV elleni antitest; PCR = polymerase chain reaction; ALT = alanin-aminotranszferáz; GPT = glutamát-piruvát transzamináz; G1, G2, G3, G4 = HCV-genotípus diagnosztikai vagy prognosztikus céllal, vagy a kezelésre vonatkozó döntéshez. A májbiopsziát tranziens elasztográfia (továbbiakban FibroScan) vizsgálat vagy mindkét módszer ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más validált nem invazív vizsgálómódszer helyettesítheti (például FibroTest, ELF-teszt). Szövettani aktivitás és/vagy fibrosis jelenléte normális GPT/ALT esetén is indokolja a kezelést, amennyiben annak egyéb feltételei adottak [43, 44]. HCV G2 és G3 genotípusok esetén mellőzhető a májbiopszia és a nem invazív fibrosisvizsgálat. A májbetegség megítéléséhez GOT (AST), GGT, ALP, se. albumin, bilirubin, protrombin, teljes vérkép (esetleg egyéb laboratóriumi vizsgálatok) és hasi ultrahang- (UH-) vizsgálat is szükséges. 2.2.2. Molekuláris diagnosztika Diagnosztikus HCV-RNS vizsgálat indokolt: akiknél az anti-hcv-teszt pozitív, és antivirális kezelést tervezünk; akiknél bizonytalan vagy a klinikumnak ellentmondó az anti-hcv-eredmény (kétes, téves pozitív vagy negatív anti-hcv-eredmény lehetséges), akiknél negatív az anti-hcv-teszt, de akut HCV-fertőzés gyanúja áll fenn, vagy immunszupprimáltak. Terápiához kapcsolódó HCV-RNS vizsgálat: A HCV kezelése előtt szenzitív kvantitatív teszt végzése szükséges G1 és G4 genotípus esetén a kezelés megkezdése előtt ez mindenképp kötelező. A terápia előtti (0. heti: a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül elvégzett), valamint terápia alatti HCV-RNS vizsgálatokat valós idejű PCR-technikával, CE-IVD minősítésű, kellő érzékenységű tesztekkel az alábbi módszertani és minőségi feltételeknek megfelelően szükséges végezni: alacsony detekciós limit G1a, G1b, G2a, G2b és G3 G6 esetén is (±5%): DL 15 IU/ml; lineáris kvantifikációs tartomány 15 IU/ml 10 8 IU/ml között. A kezelés megkezdése előtt HCV-genotípus és -szubtípus meghatározása szükséges minden olyan betegnél, akinél a genotípus nem ismert, a HCV-RNS kimutatható, és a beteg kezelése szükségessé válhat. Olyan anti-hcv-pozitív betegnél, akinél antivirális kezelés biztosan nem végezhető (például kontraindikált vagy a kezelést a beteg dokumentáltan nem vállalja), HCV-RNS és genotípus meghatározása nem indokolt. IL28B-polimorfizmus vizsgálata: Bár az IL28B-polimorfizmus a PEG-IFN+RBV kettős kombinációs kezelés esetén a legerősebb és legszignifikánsabb humángenetikai prognosztikus tényező, az ajánlásban szereplő kettős vagy hármas kezelések előtt a vizsgálat nem kötelező, mert a kezelés indikációja és menete nem meghatározó mértékben függ ettől. 2.2.3. Differenciáldiagnosztikai és egyéb vizsgálatok HIV, HAV, HBV (HDV) vizsgálata. Kísérő betegségek vizsgálata gyanújelek és laborvizsgálatok alapján: hypertonia, diabetes mellitus (vércukor), pajzsmirigyműködés-zavar (TSH), autoimmun betegségek (ANA), cardiorespiratoricus státus (EKG), immunszuppresszió, cryoglobulinaemia, fokozott vas - terhelés, hyperurikaemia, vesebetegségek, alkoholizmus, obesitas, steatosis megítélése. Hepatocellularis carcinoma (HCC) gyanúja esetén (májcirrhosisos betegnél UH-vizsgálattal gyanús képlet és/vagy magas AFP) a HCC kizárására CT- vagy MR-vizsgálat, kétes esetben célzott májbiopszia szükséges [45, 46]. 2.2.4. A diagnosztika szempontjai speciális esetekben Icterus vagy ismert dátumú expozíció: 2 hét után érzékeny HCV-RNS vizsgálat végzendő; ha pozitív, kontrollja 8 12 hét múlva javasolt. Utóbbi pozitivitása esetén a HCV korai kezelése javasolt. Vesebetegek: Dializált vesebetegeknél a HCV-fertőzés korai felismerésére HCV-RNS vizsgálat félévenkénti végzése javasolt. A májbiopszia végzésének indikációjáról egyénre szabottan kell dönteni, helyette 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2 8 ORVOSI HETILAP
FibroScan, vagy előbbiek ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más validált nem invazív vizsgálómódszer végezhető [47, 48]. Gyermekek: HCV-fertőzés gyanúja esetén a diagnózis megállapítása a felnőttekével azonos módon történik [49, 50, 51, 52, 53, 54]. Májtranszplantáltak: HCV-pozitív beteg májtranszplantációja után kvantitatív HCV-RNS vizsgálat és májbiopszia végzendő. Pozitív HCV-RNS és igazolt rekurrens fertőzés esetében az antivirális kezelés megkezdése indokolt [55, 56, 57, 58, 59]. HIV-fertőzöttek: Anti-HCV-vizsgálat szükséges. Azoknál a HIV-fertőzötteknél, akik anti-hcv-pozitívak vagy akik -negatívak, de nem magyarázható májbetegségük van, kvantitatív HCV-RNS vizsgálat végzendő, és pozitivitása esetén a HCV kezelése mérlegelendő [60, 61, 62]. HBV-fertőzöttek: Anti-HCV-vizsgálat szükséges. Azoknál a HBV-fertőzötteknél, akik anti-hcv-pozitívak, kvantitatív HCV-RNS vizsgálat végezendő, és pozitivitása esetén a HCV kezelése mérlegelendő [63]. 3. KEZELÉS 3.1. Alapvető megfontolások A készítmények alkalmazását a kezelőorvos a megfelelő alkalmazási előírásokban leírtak szerint köteles végezni, jelen ajánlás a gyakorlati megvalósítást segítő kiemeléseket és az indikációs kör, illetve néhány egyéb speciális szempont vonatkozásában kiegészítéseket tartalmazhat. A CHC kezelésének indikációja kibővült: a PEG- IFN+RBV kettős kezeléssel korábban vagy aktuálisan sikertelenül kezelt betegek mindegyikének kezelését mérlegelni szükséges. Közfinanszírozott kezelések kérvényezése, engedélyezése és nyilvántartása az erre a célra létrehozott Hepatitis Regiszter (HepReg) internetalapú rendszerben történik. Elérhetősége: www.hepreg.hu. A HepReg funkciói: kezelésre szoruló betegek országos nyilvántartása várólista közzététele a kezelés iránti kérelmek fogadása megalapozott döntés a kezelésről csak korrekten kitöltött kérvény alapján lehetséges(!) az elbírált kérvény nem módosítható, de új kérvény benyújtására sor kerülhet(!) Prioritási Index kiszámítása a kezelés engedélyezéséhez (l. később) engedélyezett kezelések nyilvántartása a kezelések lefolytatásával kapcsolatos adminisztráció engedélyek visszaadása, visszavonása PCR-vizsgálatok megrendelése, nyilvántartása gyógyszerek megrendelése (az engedélyezést követően 30 napon belül) kezelések megkezdése (az engedélyezést követően 60 napon belül) kezelések befejezése, leállítása amennyiben az engedélyezést követően a gyógyszerek megrendelése 30 napon belül, a kezelés megkezdése 60 napon belül nem teljesíthető (illetve nem teljesül), az engedély visszavonandó (illetve visszavonásra kerül), és a beteg visszakerül a várólistára. A kezelés regisztrálása a HepReg-ben csakúgy, mint az ajánlásban szereplő egyéb szempontok betartása a nem közfinanszírozott ellátás keretében is indokolt. A közfinanszírozott kezelések szakmai jóváhagyását és felügyeletét a szakmai szervezetek által delegált Interferon Terápiás Bizottság (továbbiakban: Bizottság) végzi. Összetételét, működését külön dokumentum szabályozza. Főbb funkciói: Véleményt ad arról, hogy a kezelés indokolt, és nincs ellenjavallata. Ellenjavallat esetén a kezelést elutasítja. A jogosultaknak az úgynevezett Prioritási Index alapján az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által meghatározott számú betegnek kezelési engedélyt ad ki. A Bizottságnak nem hatásköre a kezelések ellenőrzése és a finanszírozási korlátok megállapítása, de együttműködik az illetékes hatóságokkal és szervezetekkel ezek optimális érvényesítésében. Szakmai konszenzus alapján a kezelésre jogosultak között a kezelés sorrendjét az úgynevezett Prioritási Index határozza meg. Ez a májfibrosis mértékén alapuló, a betegség aktivitását, a kezelés sikerességének várható esélyét, és további meghatározott speciális szempontokat is figyelembe vevő, a HCV-fertőzött betegek kezelésbe vonásának szakmailag indokolt sorrendjét meghatározó numerikus érték [3]. A Prioritási Indexen alapuló kezelési várólista a beteg és a kezelőorvosa által azonosítható módon, a várólistákra vonatkozó rendeletnek megfelelően, a hepatitiskezelési regiszter (HepReg) honlapján hozandó nyilvánosságra (www.hepreg.hu). Közfinanszírozott ellátás során a naïve-nak minősülő bármely genotípusú beteg kezelését PEG-IFN+ RBV kettős kombinációval (proteázgátló nélkül) kell megkezdeni valamennyi HCV-genotípus esetén; a kezelés időtartamát és/vagy HCV G1 esetén a kezelés PI-vel történő kiegészítésének szükségességét a terápia alatti vírusválasz határozza meg [24]. Költséghatékonysági megfontolásokból csakúgy, mint a betegek biztonsága (mellékhatások, gyógyszer-rezisztencia) érdekében a kezelés alatti víruskinetika pontos követése és a stopszabályok maradéktalan betartása kiemelt fontosságú. A kezelés során laboratóriumi monitorozás szükséges: kettős kezeléskor az első 4 hétben kéthetente, majd négyhetenként, hármas kezeléskor az első 16 héten át legalább kéthetente teljes vérkép, négyheten- ORVOSI HETILAP 9 2014 155. évfolyam, Szupplementum 2