Leukotriénekre ható molekulák Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI
Mik is azok a leukotriének? Honnan ered az elnevezésük? - először a leukocitákban mutatták ki - kémiai szerkezetükből vezethető le - a konjugált trién szerkezeti elem mindegyik leukotriénben megtalálható
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TXs LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének
5-lipoxigenáz (5-LO) enzim - az arachidonsav leukotriének átalakulást katalizálja - FLAP - 5-lipoxigenáz-aktivátor-protein az arachidonsav forrás - leukotriének negatív hatásai - légzőszervi és - gyulladásos folyamatokban - jó célpont lehet gyógyszerek kutatására
5-lipoxigenáz inhibitorok Zileuton - specifikus 5-LO inhibitor - gátolja az LTB4 és a ciszteinilleukotrién képződést - hatását in vitro - ex vivo igazolták - orálisan felszívódik - asthma prevenció, krónikus terápia - 12 év feletti életkorban alkalmazható
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének
LTA 4 -hidroláz enzim - kettős funkcióval rendelkező enzim: - epoxid hidroláz - aminopeptidáz - LTA 4 LTB 4 - specifikus hatás LTA 4 -hidroláz enzim inhibitorok JNJ-26993035 - szelektív - a ciszteinel leukotriénekre nem hat - orálisan aktív molekula - hatásosabb, mint a 5-LO és FLAP kofaktor
folyt. JNJ-40929837 - orálisan aktív molekula - hatása klinikai vizsgálatokban igazolt - terápiás területe: asthma bronchiale CTX-3340 - új, szintetikus kísérleti fázisban lévő molekula - terápiás területe: cisztás fibrózis - hatását in vitro és ex vivo modellek igazolták - klinikai vizsgálatok feladata lesz a terápiás hatás bizonyítása
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének
LTB 4 - LTA 4 LTB 4 - az arachidonsav metabolizmusban - a legerősebb kemotaktikus molekula - a legrészletesebben vizsgált molekula - kiemelendő hatásai - proinflammatorikus hatás - immunstimuláló hatás - hatásának gátlására két lehetőség van - LTA4-hidroláz enzim gátlás - LTB 4 hatásának gátlása
LTB 4 -receptor antagonisták - az LTB 4 specifikus receptorokon hat - hatása receptor antagonizmus útján gátolható - számos szelektív és hatásos LTB 4 - receptor antagonista ismert - csak néhány érte el a klinikai alkalmazást
LY-223952 - LY255283 - az LTB 4 -receptor antagonisták első hatásos képviselői - hátrányuk - orálisan nem szívódnak fel LY-293111 - az LTB 4 -receptor antagonisták második generációja - in vitro vizsgálatokban jelentős receptor gátló hatás - állatkísérletekben kedvező farmakokinetikai sajátosságok
Amelubant (BIIL284BS) - prodrug - két aktív metabolitja - BIIL 260 - BIIL 315 jelentős receptor affinitást mutat - klinikai vizsgálatban - cisztás fibrózis súlyos légúti mellékhatások - vizsgálatok felfüggesztve
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinil leukotriének
Ciszteinil-leukotriének LTA 4 LTC 4 -szintáz enzim LTC 4 LTD 4 LTE 4 - görcskeltők - asthma, allergia - cisz-lt 1 - és cisz-lt 2 -receptorok - cisz-lt 1 -receptor antagonisták
Cisz-LT1-receptor antagonisták Pranlukaszt - preklinikai és klinikai vizsgálatok igazolták cisz-lt1-receptor antagonista hatását - első klinikai vizsgálata - Japán 1987 - az első klinikai gyakorlatban alkalmazott antagonista - terápiás indikációja: asthma bronchiale
Montelukaszt - Singular - orálisan aktív - már alacsony dózisban blokkolja az LTD 4 által indukált bronchus konstrikciót - terápiás javallata - asthma bronchiale - szezonális allergiás rhinitis - montelukaszt+béta-agonista - additív terápiás hatás
Zafirlukaszt - Accolate - kompetitív antagonistája az LTC 4 -, LTD 4 - és LTE 4 -ciszteinilleukotriéneknek - mindháromra egyenlő mértékben hat - cisz-lt1-receptor blokkoló - csökkenti a légutak görcsét - a tüdőben a nyák feldúsulását - a légúti gyulladást - terápiás javallata - asthma bronchiale
foszfolipidek arachidonsav foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz út lipoxigenáz út COX-1 COX-2 5-LO+FLAP LTA 4 PGs, TX LTA 4 -hidroláz LTB 4 LTC 4 -szintáz ciszteinilleukotriének
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!