A nasopharynxtumorok kezelésének speciális problémái: reirradiáció, ritka szövettanú daganatok Ph.D. Értekezés Tézisei Dr. Lengyel Erzsébet Téma- és programvezeto: Dr. Ésik Olga egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai onkológia program Vezeto: dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár Budapest 2003-1 -
- 2 -
BEVEZETÉS Az orrgarattumorok Magyarországon nem tartoznak a gyakori megbetegedések közé, hiszen a Nemzeti Rákregiszter számára 2000-ben 115, 2001-ben pedig 101 új esetet jelentettek. Az alacsony hazai elofordulási arányszám ellenére azért választottam ezt a kutatási területet, mert a nasopharynxtumorok kezelésében jelenleg a sugárterápia nélkülözhetetlen. Ezen túlmenoen az utóbbi idoben egyre több közlemény jelent meg arról, hogy megfeleloen megválasztott kezelési eljárásokkal mind az elsodleges, mind a recidiváló esetek igen jól kontrollálhatók. Elsodleges sugárterápiás ellátással az összes stádiumban 35-60%-os 5-éves túlélés érheto el. A betegek kb. 15-48%-ában kell számolni lokálisan perzisztáló vagy recidíváló, illetve új elsodleges tumorok megjelenésével a besugárzott mezon belül vagy annak határán. A reirradiációval elérheto legjobb 5-éves daganatspecifikus túlélési eredmények 40%-ot közelítik meg. A lokálisan recidíváló betegek számára hazánkban elsoként kezdtük el a primer sugárkezeléssel megegyezo dózisú, kuratív célú reirradiációt. - 3 -
Az értekezésem célja, hogy ismertessem a helyileg kiújult orrgaratrákok és a ritka szövettanú orrgarattumorok klinikai viselkedését, valamint saját betegcsoportomban az alkalmazott sugárkezelés eredményességét és mellékhatásait. Továbbá idoben követtünk két, a kórlefolyás során klinikai javulást mutató radiogen Lhermitte-syndromát (LS) mutató beteget és egy standard sugárkezelésben részesített, sugárkárosodást nem mutató beteget. Pozitron emissziós tomográfiás vizsgálattal (PET) tanulmányoztam a sugárkárosodott gerincvelo lehetséges regenerációs mechanizmusait. CÉLKITUZÉSEK 1. A laphámrák szövettanú orrgarattumorok kiújulásában szerepet játszó tényezok tanulmányozása. 2. A reirradiáció szerepének tanulmányozása helyileg kiújult orrgaratrákok esetén (lokális progressziómentes-, távoli áttétmentes- és a daganatspecifikus túlélés vizsgálata). 3. A késoi mellékhatások gyakoriságának vizsgálata reirradiált betegekben. - 4 -
4. A normális szövetek klinikai és in vitro sugárérzékenységének meghatározása reirradiáció elott és sugársérült betegekben. 5. Egyes ritka szövettani típusú orrgaratdaganatok (polymorph adenocc, melanoma, adenoid cysticus cc, ameloblastoma, plasmocytoma, MALT-lymphoma) klinikai viselkedésének vizsgálata. 6. A radiogen LS pathomechanizmusának tanulmányozása PET-vizsgálattal. BETEGANYAG ÉS MÓDSZER 1. Reirradiált nasopharynx carcinomás (NPC) betegek 1993 és 2000 között 21, lokálisan kiújult NPC-s betegnél végeztünk reirradiációt. A férfi:no megoszlás 13:8, a betegek átlagéletkora 54 év (range:24-74 év) volt. Valamennyi betegnek laphámcc-je volt, melyek WHO szerinti megoszlása a következo: I. típus: 2 fo; II. típus: 1 fo és III. típus: 18 fo. Az értekezésemben részletesen ismertetem az orrgaratrák reirradiációjának technikai leírását (külso besugárzás, brachyterápia). Az 5-éves becsült daganatspecifikus-, lokális progressziómentes- és távoli áttétmentes túlélés - 5 -
meghatározására Kaplan Meier módszert alkalmaztam. A radiogén sérüléseket a Common Toxiticy Criteria 2.0 alapján gradáltam. A különbözo sugármodalitások dózisának összehasonlítására, illetve összegzésére Nag és Grupta által leírt módszert alkalmaztam. 2. Ritka szövettanú orrgarattumoros betegek 9 ritka szövettani típusú orrgarattumoros betegnél a betegség klinikai lefolyását, kezelési módszereit és a betegség kimenetelét tanulmányoztam. Ismertettem a különbözo szövettani típusoknál elfogadott kezelési módszereket a nemzetközi irodalom alapján. 3. Radiogen Lhermitte-syndroma az orrgaratdaganatos betegek között Két krónikus radiogen Lhermitte-syndromát mutató és egy kontroll beteg FDG-, butanol- és methionin-petvizsgálatát végeztük el a sugárkezelést követo 26., 7. és 4 évben a radiogen sérülések tanulmányozására. - 6 -
4. Sugárérzékenységi vizsgálatok Az egyéni sugárérzékenység meghatározására a borbol vett fibroblast-kultúrákat használtuk, mivel a sugárterápia következtében fellépo leggyakoribb késoi mellékhatások a fokozott fibroblaszt-tevékenységgel kapcsolatosak, s általában jól korrelál a szervezet többi sejtjeinek individuális sugárérzékenységével. A fibroblasztok egyéni sugárérzékenységének méréséhez a kolóniaképzoassay-t alkalmaztuk. EREDMÉNYEK 1. Az orrgaratrák kiújulására vezeto klinikai körülmények Az NPC-s betegcsoportban 3 beteg (14%) részesült lokálisan?67 Gy dózisban az elso sugárkezelés alkalmával, tehát a recidívák közel 86%-a (18/21) az elso sugárkezelés alacsony dózisával magyarázható. A recidívák medián jelentkezési ideje 30 hónap volt. Öt betegnél (24%) a lokális recidíva 60 hónap vagy annál hosszabb ido után jelentkezett. - 7 -
2. A reirradiált orrgaratrákos betegek onkológiai eredményei A kombinált (külso+ brachyterápia) reirradiáció során alkalmazott ekvivalens medián dózis 63,3 Gy, míg az egyedüli brachyterápia medián dózisa 24,2 Gy volt. A reirradiált orrgaratrákos betegekben 37 hónapos medián követési ido alatt a tényleges túlélés 52%-nak bizonyult. A Kaplan-Meier túlélésfüggvény alapján a becsült 5 éves daganatspecifikus túlélés 32%, a lokális progressziómentes túlélés 100% és a távoli áttétmentes túlélés pedig 38%. 3. A reirradiált orrgaratrákos betegek kezelési mellékhatásai A késoi radiogen mellékhatások közül a kifejezett xerostomia az elso sugárkezelést követoen minden betegnél bekövetkezett, s ez számottevoen már nem fokozódott a késobbi irradiáció során. A CTC (Version 2.0) osztályozása szerint grade?3 sugárkárosodást 3 esetben (3/21 14 %) észleltünk: egy 4 hét alatt gyógyuló hátsó garatfal-necrosist, egy IX. agyidegbénulást és egy septum nasi necrosist. Ezekben a betegekben a kumulatív - 8 -
ekvivalens dózis >93 Gy érték volt. A betegek közül ketto daganatmentesen él, míg a harmadikat lokálisan progrediáló daganata miatt vesztettük el a 3. reirradiációt követoen. 4. Ritka szövettanú orrgarattumoros beteg onkológiai eredményei és a kezelési mellékhatások A low-grade NHL-es betegek megfelelo ellátást kaptak az egyedüli sugárkezeléssel, jelenleg is tumormentesek. A többi szövettani típusnál a radikális mutét+postoperativ irradiáció jelenti a kuratív megoldást. A részlegesen operált betegeknél a postoperativ sugárkezelést teljes dózisban szükséges elvégezni. Sajnos Magyarországon jelenleg még ritkán alkalmaznak mutétet orrgarattumorok esetén. Betegeink esetén tumorok nagy része a felfedezéskor már kiterjedt volt, koponyaalapra terjedt. Ezekben az esetekben egyedüli sugárkezeléssel csak magas dózis >66 Gy alkalmazásával lehet terápiás választ elérni. Melanomás betegeinket a helyesen megválasztott radiokemoterápiás kezelések ellenére távoli áttétekben vesztettük el. - 9 -
5. Sugárérzékenységi vizsgálatok A kiújult orrgaratrákos betegek közül 5 esetben végeztük el a fibroblastok individuális sugárérzékenységének meghatározását. Ezek normális értékeket mutattak, így a reirradiációt a tervezett dózisban tudtuk elvégezni és nem is alakult ki a betegek között eddig súlyos mellékhatás. Egy betegnél éppen a határérték (0,15%) körüli fibroblast túlélési eredményt kaptuk, de nem találtunk nála fokozott sugárreakcióra utaló klinikai jelet, illetve az ismételt sugárkezelés követoen sem alakult ki ilyen károsodás. Az elozoekkel ellentétben a permanesn radiogen sérülést (LS-t) elszenvedo betegek sugárérzékenységi vizsgálata a 31. beteg esetében fokozott, míg a 32. beteg esetében normális fibroblast sugárérzékenységet mutatott. - 10 -
1 Túlélo frakció 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 Dózis (Gy) A radiogen Lhermitte-syndromás betegek (No. 31: fekete négyzet, No. 32: fekete háromszög) és a kontroll személyek (fehér körök) fibroblast túlélési görbéje 6. A Lhermitte-syndromás betegek és a kontroll személy PET-vizsgálatának eredményei A kontroll beteg gerincvelojében a sugárkezelés elott FDG accumulatio éppen kimutatható volt, míg a sugárkezelést követoen 2 hónappal fokozott FDG-felvétel volt mérheto, mely 7 hónappal késobb kifejezetten csökkent. 44 hónap múlva a sugárkezelt gerincszakaszon - 11 -
az FDG-felvétel gyakorlatilag megegyezett a sugárkezelés elotti értékkel. Az [ 15 O]-butanol felvétel az FDG accumulatiohoz hasonlóan változott. A [ 11 C]- methionine felvétel extrém alacsony volt mind a sugárkezelt, mind a nem sugárkezelt gerincszakaszon és ez a klinikai kórlefolyás alatt nem változott. A sugárkezelt csigolyatestek (C2-Th3) csontvelojében methionin felvétel nem volt detektálható. Az FDG-PET vizsgálat mindkét esetben 25, illetve 7 évvel a besugárzás után a sugárkezelt nyaki gerincszakaszon fokozott FDG-felvételt mutatott, ha összehasonlítottuk a nem sugárkezelt gerincszakaszokkal. Az? 15 O?-butanol PET-vizsgálat a sugárkezelt gerincszakaszon fokozott vérátáramlást mutatott, míg? 11 C?-methionin felvétel nem volt detektálható a C1-C3-as gerincszakaszon. - 12 -
KÖVETKEZTETÉSEK 1. Megállapítottam, hogy a recidív orrgarattumorok lokális kiújulásában a legfontosabb tényezo az elso sugárkezelés alacsony (?67 Gy) dózisa. A NPC korszeru, hazai kivizsgálási és kezelési protokolljának összeállítása és országos szintu egyeztetése elkerülhetetlen. 2. Megállapítottam, hogy az elozetesen sugárkezelt betegeknél az ismételt sugárkezelés hatékony eljárás az egyébként kezelhetetlen betegeknél. A túlélési eredményeim megfelelnek az irodalomban közölt 5-éves túlélési eredmények medián értékének. Az eredményeim további javulása elsosorban a nagyobb dózisú, a BT-t és a külso besugárzást kombináló sugárterápiától várható. 3. A reirradiációt követo 3 grade 3-4 késoi mellékhatás (14%) elfogadható kockázat az egyébként kezelhetetlen betegek számára. A súlyos mellékhatást mutató betegek közül 2 esetében elfogadható volt a mellékhatás, és még ma is tumormentesen élnek. A késoi mellékhatások kialakulásában a jelentos kumulatív dózis játszott legnagyobb szerepet. Az egyéni sugárérzékenység reirradiáció elotti individuális meghatározásával és az intenzitás modulált sugárterápia hazai - 13 -
bevezetésével e mellékhatások tovább csökkenthetok lesznek. 4. A normális szövetek klinikai és in vitro sugárérzékenységének meghatározása hasznos a reirradiált és LS-s betegekben a második sugárkezelés elott, egyrészt mivel normális sugárérzékenységu betegekben is a késoi mellékhatások gyakoriságának növekedésével kell számolni, másrészt az elso, illetve többszöri sugárkezelés során a sugárérzékeny betegek kiszurése céljából. A reirradiált betegcsoportunkban fokozott sugárérzékenységet nem tudtunk kimutatni a kialakult késoi mellékhatások hátterében, míg az 31. számú LS-s betegnél a fokozott sugárérzékenységgel és a cervicalis gerincszakaszra kiszolgáltatott magas dózissal magyarázható a LS kialakulása. 5. Megállapítottam, hogy a ritka szövettani típusú orrgarattumorok kezelése eltér a laphámrákos betegekétol: a kezelési módszerben (sebészi/sugár), a sugárkezelés dózisában (összdózis, egyszeri frakció dózisa) és a kemoterápia típusában. A betegség klinikai viselkedésének ismerete egyszeru helyes döntéssel - 14 -
(sebészi kezelés vagy sugárkezelés) a beteg gyógyulásához vezethet. 6. Bizonyítottam, hogy az agyhoz hasonlóan a gerincveloben is párhuzamosan megy a metabolizmus (5- FDG felvétel) és a perfúzió (butanol-felvétel). A radiogen LS-t mutató betegekben a PET-vizsgálat segítette a gerincvelo postirradiációs regenerációs mechanizmusának in vivo tanulmányozását. ÖSSZEFOGLALÁS A klinikai gyakorlatban a lokálisan kiújult orrgaratrákos betegek reirradiációja megfelelo indikáció alapján biztonságosan elvégezheto. A reirradiáció mérlegelésekor mindenképpen figyelembe kell venni az elso sugárkezeléstol eltelt idot, az elso sugárkezelés dózisát és a klinikai, valamint az in vitro sugárérzékenységi vizsgálat eredményét. A reirradiációt az elso sugárkezeléssel megegyezo teljes dózisban célszeru elvégezni, amely korai stádiumban a beteg gyógyulásához vezethet. Onkológiai szempontból a sugárkezelés kombinált (brachyterápia+külso sugárkezelés) formája a legeredményesebb, mivel ily módon - 15 -
csökkenthetok leghatékonyabban a súlyos késoi normális szöveti károsodások. Betegcsoportunkban a recidívák leggyakoribb oka az elso sugárkezelés során alkalmazott alacsony összdózis volt. A ritka szövettani típusú tumorok klinikai viselkedése és kezelése különbözik az általában eloforduló laphámrákoktól. Egyes ritka szövettanú daganatok (polymorph low grade adenocc, cylindroma, melanoma malignum) kezelésénél ezt mindenképpen figyelembe kell venni, mivel a helytelenül indikált elsodleges sugárkezelés rontja a beteg életkilátásait. A PET-vizsgálattal bizonyítottuk, hogy az agyhoz hasonlóan a gerincveloben is párhuzamosan halad a metabolizmus és a perfúzió. A Lhermitte-syndromás betegek gerincvelojében PET-vizsgálattal emelkedett metabolizmust és perfúziót tudtunk kimutatni, amelyet a gerincveloi akciós potenciál vezetésének megnövekedett energiaigényével hoztunk összefüggésbe. - 16 -
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ez úton szeretném elsosorban köszönetemet és hálámat kifejezni dr. Ésik Olga Professzor Asszonynak, a témavezetomnek önzetlen támogatásáért és a tudományos munka megszerettetéséért és Dr. Somogyi András Foorvos Úrnak, akitol a sugárterápia és annak megbecsülését tanultam. Köszönetet szeretnék mondani Németh György professzor úrnak, aki közel egy évtizede indított el azon a szakmai úton, ami idáig vezetett. A sugárterápiás klinikai képzésem teljessé tételén túl ráirányította a figyelmemet az orrgarat daganatok kezelésére, lehetoséget teremtett a hazai és külföldi továbbképzésekre, a kitekintésre és a megmérettetésre. Köszönöm az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Osztálya orvosainak, novéreinek, asszisztenseinek a munkavégzésemhez biztosított nyugodt hátteret és türelmet. Köszönetet mondok Kásler Miklós professzor úrnak és Makó Erno professzor úrnak azokért az általa teremtett munkahelyi körülményekért és szakmaszervezési tevékenységért, melyek az elmúlt idoszakban lehetové tették az alkotó munkát. Köszönöm az Országos Sugárbiológiai Intézet, dr. Sáfrány Géza - 17 -
munkáját a sugárérzékenységi vizsgálatok elvégzéséért és szakmai segítségéért. Külön hálával tartozom Dr. Godény Mária foorvos asszonynak a CT/MRI felvételek elkészítéséért és szakmai segítségéért a munkám elkészítése során. Köszönetet mondok a vidéki centrumoknak, hogy önzetlenül segítették munkámat, a betegeket az Országos Onkológiai Intézetbe irányították ismételt sugárkezelésre. A debreceni PET Központnak a PET-vizsgálatok elvégzésében és a képi anyag elkészítésében nyújtott segítségéért tartozom köszönettel. Nagyon sok köszönet illeti Komáromy Sándort és Horváth Anikót a tanulmány fotó anyagának elkészítésében, szerkesztésében nyújtott segítségéért és önzetlen munkájáért. Köszönetet mondok Gaudi Istvánnak a betegcsoport statisztikai feldolgozásáért. Végezetül köszönet szüleimnek és családomnak, akik mindig, mindenben, feltétel nélkül támogattak. - 18 -
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK Az értekezés témakörében megjelent lektorált közlemények Lengyel E, Kiss T, Takácsi NZ, Somogyi A, Németh Gy. Epipharynx tumorok konformális besugárzása. Magy Onkol, 42:143-5, 1998 Lengyel E, Major T, Godény M, Somogyi A, Németh Gy. Epipharynxtumorok brachytherapiás kezelése. Fül- Orr-Gégegyógyászat, 45:103-8, 1999 Lengyel E, Somogyi A, Godény M, Szerdahelyi A, Németh Gy. Polymorphes Adenokarzinom des Nasopharynx mit niedrigem Malignitätsgrad. Fallbeschreibung und Literaturübersicht. Strahlenther Onkol, 176:40-43, 2000 IF: 2,846 Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Zs, Godény M, Németh Gy, Ésik O. Az epipharynxrák lokális kiújulásának ismételt sugárkezelése. Orv Hetil, 143:2343-50, 2002 Olajos J, Erfán J, Lengyel Z, Emri M, Füle E, Erdélyi L, Lengyel E, Ésik O, Trón L. Epipharynx-daganatok PETvizsgálata. Orv Hetil, 143:1275-8 (21 Suppl 3), 2002 Olajos J, Erfán J, Lengyel Z, Emri M, Füle E, Erdélyi L, Lengyel E, Ésik O, Trón L. Újabb lehetoségek a rosszindulatú orrgarati daganatok kivizsgálásában és terápiájában. Fül-, Orr-, Gégegyógyászat, 1:12-8, 2002-19 -
Lengyel E, Gilde K, Remenár É, Ésik O. Malignant mucosal melanoma of the head and neck a review. Pathol Oncol Res, 9:7-12, 2003 Ésik O, Csere T, Stefanits K, Lengyel Z, Sáfrány G, Vönöczky K, Lengyel E, Nemeskéri C, Repa I, Trón L. A review on Radiogenic Lhermitte s Sign. Pathol Oncol Res, 2003 (nyomtatás alatt) Ésik O, Csere T, Stefanits K, Szakáll Sz Jr., Lengyel Zs, Sáfrány G, Vönöczky K, Lengyel E, Olajos J, Bajzik G, Trón L. Increased metabolic activity in the spinal cord of patients with long-standing Lhermitte s sign. Report of two cases and review of the literature. Strahlenther Onkol, 179:1-4, 2003 IF:3,01 Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Z, Godény M, Németh G, Ésik O. Reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Strahlenther Onkol 179:298-305, 2003 IF:3,01 Godény M, Lengyel E, Ésik O, Somogyi A, Remenér É, Polonyi I, Németh Gy, Kásler M. Nasopharynx karcinoma stádium meghatározása képalkotókkal, a CT és az MRI szerepe. Orv Hetil, 2003 (folyamatban) - 20 -
Az értekezés témakörében megjelent könyvfejezetek Lengyel E. Epipharynxtumorok. Sugárterápia Szerk.: Németh Gy. Springer Tudományos Kiadó Kft, Budapest (2001) Zemplén B, Czeglédi F, Kásler M, Lengyel E, Somogyi A, Udvarhelyi N. Garatdaganatok. Az onkoterápia irányelvei. Szerk.: Kásler M. Mediprint, Budapest (2001) Lengyel E, Olajos J, Oberna F, Ésik O. Epipharynx tumorok. A klinikai Onkológia tankönyve: Alapelvek és gyakorlat. Szerk.: Kásler M, Ésik O. (folyamatban) Pytel J, Jóri J, Lengyel E., Kásler M. Orr-és orrmelléküreg-daganatok. A klinikai onkológia tankönyve: Alapelvek és gyakorlat. Szerk.:Kásler M., Ésik O. (folyamatban) Az értekezés témakörében megjelent eloadások/absztraktok Lengyel E, Major T, Somogyi A, Németh G. Boost kezelések epipharynx tumorok esetén. Magyar Sugárterápiás Társaság III. Kongresszusa. Budapest, 1997.05.24-25. Lengyel E, Kiss T, Somogyi A, Németh Gy. 3D besugárzástervezés epipharynx tumorok esetén. Magyar Onkológusok Társaságának 22. Kongresszusa. Budapest, 1997.11.10-12. - 21 -
Lengyel E, Kiss T, Major T, Somogyi A, Németh Gy. Az orrgarattumorok konformális sugárkezelése. 19. Magyar Radiológus Kongresszus. Pécs, 1998.06. 4-6. Godény M, Polonyi I, Lengyel E. Extension of nasopharynx tumor-evaluation of CT and MRI examinations. Európai Radiológiai Kongresszus, ECHNR, Wien, 1998.10.04. Lengyel E. Epipharynx tumorok brachyterápiás kezelése és eredményei az Országos Onkológiai Intézetben. Brachyterápiás napok, Dobogóko, 1998.10.2-3. Godény M, Polonyi I, Lengyel E. CT and MRI evaluation of epipharynx tumor extension. Európai Radiológiai Kongresszus, ECHNR, Wien, 1999.03.7-12. Lengyel E, Godény M, Somogyi A, Németh Gy. Képalkotó eljárások szerepe az orrgarattumorok sugárkezelésében. Magyar Sugárterápiás Társaság IV. Kongresszusa. Szombathely, 1999.05.15-16. Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Németh Gy. Epipharynx tumoros betegek brachyterápiás kezelése. Magyar Fül-, Orr-, Gégeorvosok Egyesülete 36. Nemzeti Kongresszusa. Hévíz, 2000. 10.25-26. - 22 -
Lengyel E, Somogyi A, Godény M, Németh Gy. Kombinált, külso és brachyterápiás kezeléssel elért eredmények epipharynx tumoros betegekben. Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Budapest, 2001.11.22-24. Godény M, Horváth K, Lengyel E, Somogyi A, Pólus K, Polonyi I, Szerdahelyi A, Hajnos D, Németh Gy. MR vizsgálatok értékelése epipharynx daganatoknál. Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Budapest, 2001.11.22-24. Csere T, Sáfrány G, Stefanits K, Szakáll Sz.,jr, Lengyel E, Olajos J, Vönöczky K, Ésik O. Permanens radiogen myelopathia epipharynx tumoros betegben (poszter) Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Budapest, 2001.11.22-24. Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Z, Godény M, Németh G, Ésik O. Reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma (poszter) 21 st Annual ESTRO meeting, Praha, Chech Republic, 17-21.09.2002 Radiother Oncol, abs.: 807; 2002 Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Godény M, Németh Gy, Ésik O. Az epipharynxrák lokális kiújulásának ismételt sugárkezelése. Magyar Fül-, Orr-, Gégeorvosok Egyesülete 37. Nemzeti kongresszusa, Siófok, 2002.10.02-05. - 23 -