VESEÁTÜLTETETT BETEGEK METABOLIKUS VÁLTOZÁSAI DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI DR. FÖLDES KATALIN Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Transzplantációs és Sebészeti Klinika Budapest 2002.
Bevezetés és irodalmi háttér A transzplantációban részesült betegek életkilátásait, illetve a beültetett graft túlélését a múltban elsősorban az immunrejectio korlátozta. A modern immunszuppresszív szerek bevezetése, mindenekelőtt a cyclosporin széleskörű alkalmazása a 80-as évektől a rejectiók számának drámai csökkenéséhez vezetett: a nyolcvanas évek végére az 1 éven túl is működő vesegraftok aránya elérte a 80-90%-ot. Ennek ellenére a veseátültetés hosszútávú eredményei messze elmaradtak a benne rejlő potenciális lehetőségektől: 8-10 évvel a beültetés után a betegek jelentős hányada ma is meghal valamilyen kardiovaszkuláris szövődményben. Jelenleg az artheroscleroticus eredetű vaszkularis betegségek okozzák a szervtranszplantációban részesült betegek normál populációhoz viszonyítottan megnövekedett morbiditását és mortalitását. Vesetranszplantáció után a graftok késői elvesztésének legfőbb oka ma az u. n. krónikus vaszkuláris rejectio. Újabb megfigyelések szerint egyes metabolikus eltérések korrelálnak a késői graft elégtelenséggel, és hozzájárulnak a vesetranszplantációt követő késői graftvesztéshez. Ismeretes, hogy metabolikus eltérések, mint a diabetes mellitus, dyslipidaemia, továbbá a hypertonia, mind a kardiovaszkularis megbetegedések kockázati tényezőinek számítanak. Márpedig transzplantációt követően számos olyan metabolikus és keringési eltérés alakul ki, amely a kardiovaszkularis morbiditás és mortalitás szempontjából független kockázati tényezőként szerepelhet. Ezek közül vezető szerepet tölt be a transzplantációt követő diabetes mellitus (PTDM). Ma már kiterjedt irodalma van a transzplantációt követő glükózanyagcserezavarnak, az egyes szerzők azonban nagyon eltérő módon definiálták a poszttranszplantációs diabetes mellitust, nem mindig tekintetbe véve a WHO ajánlását, és a diabetes megállapításához gyakran saját kritériumokat alkalmaztak. Márpedig nagy szükség lenne a PTDM pontos és egységes definíciójára, mivel a különböző tanulmányokban szereplő adatok csak így válnának összehasonlíthatóvá. Mindaddig, amíg egységes diagnosztikus kritériumok nem kerülnek elfogadásra, a PTDM gyakorisága csak becsülhető. Ez a pontatlanság azért is káros, mert a PTDM nem tekinthető ártalmatlan kórképnek és kockázati tényezőként szerepelhet a veseátültetést követő morbiditásban és mortalitásban. 2
A PTDM kialakulásában több tényezőnek is szerepe lehet. Közülük a legfontosabb valószínűleg az immunszuppresszív terápia. A PTDM típusát illetően ellentétesek a vélemények: amíg a közlemények egy része a PTDM-et a nem inzulindependens (NIDDM) típussal hozza kapcsolatba, mások inzulindependensnek (IDDM) vélik. A megelőző közleményekben azonban csak kivételesen történt meg a béta-sejt funkció követéses vizsgálata, valamint a szigetsejt-ellenes antitestek kimutathatóságának a vizsgálata. Így a típusbesorolás még ma is meglehetősen bizonytalan és szubjektív. A lipidháztartás zavara vesetranszplantációban részesült betegeken gyakori, az esetek 40-60%-ában fordul elő. Létrejötte több tényezővel és kóros állapottal lehet összefüggésben, közülük az immunszuppresszív kezelés kulcsfontosságú. A dyslipidaemiának jelentős szerepe van a szervtranszplantált betegek megnövekedett kardiovaszkularis morbiditásában és mortalitásában és ehhez még hozzá kell adnunk azt, hogy a betegek jelentős részének poszttranszplantációs diabetese és hypertoniája is van. Mindez indokolttá teszi a dyslipidaemia kezelését. E célra alkalmasnak látszanak a HMG- CoA reduktáze gátlók. A cyclosporin-a (CsA) kezelésben részesült vesetranszplantált betegekben azonban az egyidejű lipidcsökkentő terápia alkalmazásában nehézséget okoz az, hogy a CsA csökkenti a HMG-CoA reduktáze gátlók eliminációját az epében. Ezen készítmények egymásra hatása következtében a HMG-CoA reduktáze gátlók vér és szöveti szintje megemelkedik, mely myotoxikus hatáshoz, rhabdomyolysishez vezethet. Ezen kóros interakciót CsA és lovastatin, ill. pravastatin és simvastatin egyidejű adásakor ki is mutatták. A fluvastatin farmakológiai profilja az előbb említett készítményektől azonban eltér, így rövidebb a félideje és gyakorlatilag nincsen a keringésben aktív metabolitja. Kimutatták, hogy a fluvastatin farmakokinetikáját az egyidejűleg adott CsA alig befolyásolja. Ennek köszönhető, hogy a CsA-val és fluvastatinnal végzett rövid ideig tartó (8-14 hetes) kezelés esetén nem észleltek myotoxikus hatást. Változatlanul igazolásra szorul azonban az, hogy e két készítmény hosszú távon is biztonságban adhatóe. A szervtranszplantációban részesült betegek többsége hypertóniás és egyes megfigyelések szerint megváltozott bennük a vérnyomás cirkadián ritmusa is. Adatok azt igazolják, hogy a transzplantációt követő hypertonia súlyos kockázati tényezőnek tekinthető mind a graft, mind a beteg túlélését tekintve. Mindez arra int, hogy a létrejöttét előrejelző tényezőket számításba kell venni és magát a hypertoniát kifejlődésének már 3
korai szakaszában kezelni szükséges. A diurnális vérnyomásingadozás vizsgálatára alkalmas a 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM), melyet az utóbbi időben hazánkban is egyre gyakrabban alkalmaznak a hypertonia diagnosztikájában. A módszer legfőbb előnye az eseti vérnyomásméréssel szemben, hogy a stressz okozta ( fehérköpeny ) vérnyomásemelkedés kiszűrése mellett regisztrálja a vérnyomás napszaki ingadozását. Ismert tény, hogy fiziológiás körülmények között az éjszakai szisztolés / diasztolés vérnyomás mintegy 12/16%-kal alacsonyabb, mint a nappali. E fiziológiás csökkenés elmaradása többek között a bal-kamra tömegének növekedéséhez, az ischaemiás történések számának az emelkedéséhez vezethet. Az ABPM elterjedése óta egyre több betegségben vagy állapotban írták le a fiziológiás éjszakai vérnyomáscsökkenés elmaradását. Kérdés, hogy PTDM betegekben milyen mérvű és gyakori az éjszakai vérnyomáscsökkenés elmaradása és ez milyen gyógykezeléssel védhető ki. A vesetranszplantáció kiküszöböli az idült veseelégtelenségben létrejött káros anyagcserefolyamatot, mely renális osteodystrophiához vezet. Mégis a veseátültetést követő időszakban először nagyobb mérvű, majd csökkenő tendenciájú csontvesztést észleltek. Tekintetbe véve a WHO kritériumokat egyes adatok szerint transzplantációt követően felnőtt nőkön az osteopenia gyakorisága elérheti a 75%-ot, míg az osteoporosisé 33%-ot. Tisztázásra szorul azonban az, hogy a vesetranszplantációt követő első évben bekövetkező csontállományvesztést miként jelzik a csontmetabolizmust tükröző markerek. A vesetranszplantációt követő csontállományvesztés mértékének a létrejöttében több tényező együttes részvételével számolhatunk. Ebben a nagy dózisban adott immunszuppresszív kezelésnek kulcsszerepe van. Ismeretes, hogy már vesetranszplantációt megelőzően az idült renalis betegség velejárója a szekunder hyperparathyreosis. Továbbá ismeretes a szérum dehidroepiandroszteron szulfát (DHEAS) szintje és a csontok ásványianyag tartalma közti összefüggés és megelőzően szívtranszplantációt követően a szérum csökkent DHEAS szintjét mutatták ki. Kérdéses azonban az, hogy a vesetranszplantációt követő első évben, a nagy csontállományvesztés idején, az osteoporosis kockázati tényezőjének tekinthető számos eltérés közül, számításba kell-e venni a még fennmaradó szekunder hyperparathyreosist vagy a DHEAS csökkent képződését. 4
Összegezve azt mondhatjuk, hogy a transzplantációt követő hosszútávú prognózis javításának két lehetősége van: 1. Olyan immunszuppresszív szerek kifejlesztése és klinikai alkalmazása, melyek kiváló immunszuppresszív tulajdonsággal, ugyanakkor már csökkent mellékhatásokkal rendelkeznek; 2. A vesetranszplantációt követő prognózis javításának a másik lehetősége a már említett metabolikus, keringési és csontrendszeri eltéréseknek, azok létrejöttét elősegítő kockázati tényezőknek a korai felismerése, kiszűrése és már korai stádiumban elkezdett erőteljes kezelése. Vizsgálataimmal ezen utóbbi célt tűztem magam elé. Célkitűzések - Tekintve a PTDM gyakoriságát és típusát illető ellentétes véleményeket, s mivel munkacsoportunk évek óta végzi veseátültetésben részesült betegek utógondozását, célul tűztem ki anyagunkban megvizsgálni, hogy milyen gyakori a glükózanyagcsere-zavar vesetranszplantált betegeken, ha a WHO kritérium rendszerét és standard per os glükózterhelést alkalmazunk a diagnózis felállításához? - Milyen típusú a PTDM (C-peptid és ICA vizsgálatok alapján) - Milyen gyakori a dyslipidaemia PTDM betegekben és melyek a jellegzetes lipideltérések? - Biztonsággal alkalmazható-e lipidcsökkentő gyógyszer a CsA-val (is) kezelt betegeken? Van-e (kedvezőtlen) hatása a kezelésnek az egyéb anyagcsere paraméterekre, milyen gyakoriak a mellékhatások? Adható-e biztonsággal valamelyik statin-készítmény a CsA-val kezelt betegeknek? - Milyen gyakori a hypertonia vesetranszplantált betegeken? Milyen a 24 órás vérnyomásingadozás vesetranszplantációban részesült cukorbetegeken, megváltozik-e az un. diurnális index. Milyen gyakori a csökkent vagy éppen megfordult (inverz) diurnális index (relativ vagy éjszakai hypertonia) és ez mutat-e összefüggést a betegek egyéb klinikai paramétereivel, az alkalmazott gyógyszerek dózisával és vérszintjével? 5
- Vesetranszplantációt követő egy éves időszakban, amikor a legnagyobb mérvű a csontállományvesztés, miként változnak meg a csontfelépítést és lebontást tükröző markerek. - Az észlelt fokozott csontállományvesztés mutat-e összefüggést az alkalmazott immunszuppresszív készítmények dózisával. - A fokozott csontvesztés időszakában miként alakul a vesefunkció, a szérum Ca és P szint, valamint a parathormon (PTH) tartalom. - A transzplantációt követő periódusban, amikor a legnagyobb mérvű a csontvesztés, a kontroll populációhoz viszonyítva milyen a szérum dehidroepiandroszteron szulfát (DHEAS) szintje. Mindezen tényezők feltárása azért válik indokolttá, mert ezek ismeretében olyan kezelést alkalmazhatunk, mellyel lehetővé válik a transzplantációt követő időszakban a fokozott csontvesztés kivédése. Betegek és módszerek 1. A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavarban Harminc betegen, akiken krónikus veseelégtelenség miatt sikeres vese-transzplantáció történt és a beültetést követően 3-36 hónappal diabetes alakult ki, vizsgáltuk a szérum és a vizelet C-peptid tartalmát. Kizárólag olyan betegeket soroltunk be a vizsgálatba, akiken stabilan megtartott graft-funkció és a WHO kritériumai szerint egyértelműen diabetes mellitus volt igazolható. Mind a 30 betegen meghatároztuk az éhomi vér, valamint 24 órás vizelet C-peptid tartalmát, az eredményeket 24 kontroll (endokrinanyagcserebetegségtől mentes) egyén hasonló adataival vetettük össze. Azon a 9 betegen, akiken per os cukorterhelés is történt, az éhomi érték mellett elvégeztük a szérum C- peptid meghatározást a 30-60-120 perces mintákból is, ezen eredményeket 9 egészséges egyén cukorterhelés alatti értékeivel hasonlítottuk össze. 2. A veseátültetést követő glükózanyagcsere-zavar gyakorisága és típusa E vizsgálati sorozatba összesen 370 sikeres vesetranszplantációban részesült beteget vontunk be. A transzplantáció 2-10 évvel a vizsgálat előtt történt, minden beteg u. n. fenntartó immunszuppresszív kezelésben részesült, rejectio, ill. ezzel járó szteroid lökéskezelés a vizsgálatot megelőző 3 hónapban nem fordult elő. A 370 beteg közül 85 6
betegben volt ismert a cukorbetegség. Közülük 15 beteg hosszú évek óta fennálló diabetes mellitusban szenvedett (13 beteg inzulin-dependens, 2 beteg nem-inzulindependens diabeteses volt). A többi 70 beteg szénhidrát anyagcseréje a transzplantáció előtt normális volt, diabetesük 6-36 hónappal a veseátültetés után alakult ki (u. n. poszttranszplantációs diabetes mellitus, PTDM). A fennmaradó 285 u.n. nem diabeteses beteg (diabetesre utaló panasz nincs, reggeli éhomi vércukorszint normális) mindegyikén elvégeztük a standard oralis cukorterhelést 75 g glükózzal (75 g ogt). Közülük 80 betegnél a terhelés csökkent glükóztoleranciát igazolt, 29 betegnél pedig manifeszt cukorbetegség derült ki. Minden PTDM betegen megvizsgáltuk a szigetsejtellenes antitestek kimutathatóságát, ezenkívül meghatároztuk az éhomi szérumból a C- peptid szintet. Az eredményeket 22 ogt szerint is nem-diabeteses transzplantált beteg, valamint 24, anyagcsere betegségtől mentes, normális testsúlyú kontroll személy éhomi szérum C-peptid átlagértékeivel hasonlítottuk össze. A C-peptid meghatározása radioimmunoassay-vel, Serono kit-tel történt. A vizeletmintákat a 24 órás gyűjtést követően 1-2 csepp nátronlúggal neutralizáltuk, az esetlegesen megjelenő opaleszcenciát centrifugálással eltávolítottuk, majd a mintákat a meghatározásig mélyhűtőben, -20 C o -on tároltuk. Közvetlenül az assay kivitelezése előtt a felolvasztást követően a vizeletmintákat az assay-hez használt foszfátpufferral 10x-esre higítottuk, mivel korábbi tapasztalataink alapján így a C-peptid értékek a mérhető tartományba, a standard görbe linearis szakaszára esnek. A szigetsejt ellenes antitestek kimutatását Dr. Pánczél Pál végezte korábbiakban részletesen leírt módszere alapján. A laboratóriumi meghatározások standard módszerrel, Hitachi 704 automata segítségével történtek meg. 3. A dyslipidaemia gyakorisága és a szérum lipid szintek vátozása vesetranszplantáción átesett cukorbetegeken fluvasztatin kezelés hatására Összesen 370 gondozott betegen vizsgáltuk a lipidanyagcsere eltéréseit. Kis betegcsoporton (n=21) megvizsgáltuk, hogy 1 éven át adott fluvastatin okoz-e szubjektív panaszokat, hogyan befolyásolja a májenzimeket, vagy az egyéb laboratóriumi paramétereket, növeli-e a vér cyclosporin szintjét. A vizsgált betegeken követtük az éhomi lipid szintek változását 8 hetes koleszterin szegény diéta (napi koleszterin bevétel < 250 mg) és ezt követő 12 hónapos fluvastatin kezelés során: mind a 21 betegen 7
transzplantációt követő 6-36 hónap folyamán a fenntartó immunszuppresszív kezelés idején fejlődött ki a cukorbetegség. A vizsgálat kezdetén, 12 órás éhezést követően vért vettünk a klinikai rutinok (vérkép, vércukor, májenzimek, CPK, kreatinin, BUN, húgysav), valamint HbA 1c és szérum lipidek szintjének meghatározására. A szokásos rutin lipidvizsgálatok mellett (össz-hdl- és LDL-koleszterin, triglicerid), meghatároztuk az apo-a-1, apo-b és Lp(a) szintjét is. Ilyen részletes vizsgálatra összesen 5 alkalommal, a vizsgálat kezdetén, 8 hetes diétás periódus végén, valamint a fluvastatin kezelés 6-ik hetének, továbbá 3-ik és 12-ik hónapjának a végén került sor. Meghatároztuk a 24 órás gyűjtött vizeletből a napi albumin ürítést is. Az egy éves vizsgálati periódus alatt a szérum lipidszintek változásának analízisekor minden következő vérvétel eredményeit az összes előzővel összehasonlítottuk. A rutin laboratóriumi meghatározások Hitachi 704 automata analizátorral történtek, a HbA 1c szintjét Boehringer kit-tel, a 24 órás vizelet albumin tartalmát immunturbidimetriás módszerrel határoztuk meg. A szérum koleszterin és triglicerid koncentrációját szintén Boehringer kit-tel, Hitachi 704 készülékkel mértük, a HDL-koleszterint foszforwolfrámsavas, az LDL-koleszterint polivinilszulfátos kicsapást követően az előbbiekhez hasonlóan Boehringer kit-tel mértük. A lipoprotein (a) koncentrációját immunturbidimetriás módszerrel, Dako-teszttel, az apolipoprotein-a 1 és apolipoprotein-b szintjét szintén immunturbidimetriás, de Boehringer kit alkalmazásával határoztuk meg. 4. A vérnyomás napszaki ingadozásának a vizsgálata vesetranszplantáció után A vizsgálatokba 40 PTDM-ben szenvedő beteget vontunk be. A betegeken 2-12 évvel a vizsgálat előtt sikeres veseátültetés történt. A diabetes a transzplantációt követően 6-36 hónappal alakult ki. A vesegraft minden betegben megfelelően működött (szérum kreatinin < 150 µmol/l)., A betegek fenntartó dózisú kombinált immunszuppresszív kezelésben részesültek. A 24 órás vérnyomás monitorozást ABPM Meditech 02 portabilis vérnyomásmérő készülékkel végeztük. Nappal 20, éjszaka 30 perces időközönként regisztráltuk az aktuális vérnyomást. Egy-egy betegen átlagosan 64 mérés történt, ezen eredményekből számítottuk ki a nappali és az éjszakai szisztolés és diasztolés vérnyomásátlagokat, valamint az u. n. diurnális indexet (a nappali és az éjjeli vérnyomásszint átlagának különbségét a nappali vérnyomásérték százalékában kifejezve). 8
A diurnális indexek esetleges megváltozásának a mértéke és a betegek klinikai jellemzői között korrelációt kerestünk. A transzplantáción átesett betegcsoport 24 órás vérnyomás monitorozással nyert eredményeit 197 normotenziós kontroll személy és 419 enyhe vagy középsúlyos esszencialis hypertoniában szenvedő beteg hasonló módon nyert adataival vetettük össze. A PTDM és az összehasonlítási csoportok jelentős számbeli különbségének (40 vs. 197, ill. 419) esetleges torzító hatását kiküszöbölendő, a két összehasonlítási csoportból 40-40 olyan beteget szelektáltunk, akiknek egy-egy tagja, nem, életkor és BMI szempontjából azonos volt a 40 transzplantáción átesett valamelyikével. Tíz PTDM betegen állt rendelkezésünkre a transzplantáció előtt, a dialízis terápia idején végzett ABPM vizsgálat eredménye. E 10 betegen összehasonlítottuk a transzplantáció előtti és utáni vérnyomásértékeket, valamint diurnális indexeket. 5. Csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükrözó markerek vizsgálata vesetranszplantáció után Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében? Vesetranszplantációban különböző okra visszavezethető idült veseelégtelenségben szenvedő betegeket (férfi:15, nő: 16) részesítettünk. Az első kiindulási vizsgálatot a veseátültetést követő 2-3-ik héten végeztük el, majd az ellenőrző vizsgálatok ezt követően 6 és 12 hónap múltán történtek meg. A lumbális csigolyák (L 2-4 ) és a combnyak csont-denzitását (BMD, g/cm 2 ) DEXA módszer (Norland, XR-26 típus), míg a radius alsó harmadolópont ásványi anyagtartalmát (BMC, g/cm) egyes foton abszorpció vizsgálat (Gamma Művek, Budapest) segítségével határoztuk meg. A vizelet összpiridinolin (Pir.) és deoxipiridinolin (Dpd) keresztkötés tartalmát HPLC módszer útján BIO-RAD kit segítségével határoztuk meg. Egyidejűleg megvizsgáltuk a vizelet kreatinin tartalmát és a vizsgálati eredményeket keresztkötés / kreatinin ráta alapján adtuk meg. A szérum intakt PTH szintjét immunradiometriás módszer (IRMA, BIO-RAD), míg a dehidroepiandroszteron szulfát (DHEAS) tartalmát DHEA-SO 4, RIA kit (Izotóp Intézet, Budapest), segítségével határoztuk meg. A betegek DHEAS szintjét 20-20 kontrollként szolgáló nő és férfi szérum DHEAS tartalmával hasonlítottuk össze. A szérum csontspecifikus alkalikus foszfatáze, ionos-ca és kreatinin vizsgálatok standard laboratóriumi eljárások útján történtek meg. 9
Statisztika Az eredményeket variancia analízis (ANOVA) módszerrel analizáltuk, a további statisztikai számításokat Student-féle t próbával, Ch 2 - teszttel és lineáris regresszió analízissel végeztük el. Eredmények 1. Vizsgálataink azt tanusítják, hogy a poszttranszplantációs diabetes mellitus (PTDM) megtartott béta-sejt funkcióval járó inzulinrezisztencia típusú, az NIDDM-mel rokon glükózanyagcserezavar. 2. Vizsgálataink szerint a glükózanyagcsere-zavar a korábban feltételezettnél lényegesen gyakoribb, a transzplantált betegeknek több, mint felét érinti. 3. Adataink azt bizonyítják, hogy az éhomi vércukorérték vizsgálata a PTDM-ben még kevésbé kórjelző, mint a szénhidrátanyagcsere-zavar egyéb eseteiben, ezért a PTDM diagnosztikájában a klasszikus per os cukorterhelés továbbra is elengedhetetlennek tűnik. Adataim felhívják a figyelmet a szervátültetés utáni vércukor-monitorozás fontosságára, különösen a szteroid lökésterápia idején. 4. Néhány inzulin kezelésre szoruló PTDM-es betegen kimutattuk, hogy a nap folyamán inzulinigényük fokozatosan emelkedett. Úgy tűnik, hogy a PTDM-es betegekben a normálisnak tartott bioritmus megváltozott. 5. Vizsgálataim szerint a vesetranszplantációban részesült betegekben mind a hypercholesterinaemia, mind a hypertriglyceridaemia nagy gyakorisággal alakul ki. Viszonylag gyakori a szérum Lp(a) szintjének emelkedése is. 6. Elsők között mutattuk ki, hogy vesetranszplantált diabeteses és dyslipidaemiás betegek kóros lipid szintjére a fluvastatin jótékonyan hat és cyclosporinnal kezelt betegekben a hyperlipidaemia hosszú távú kezelésére a fluvastatin alkalmas szernek bizonyul. 7. Vesetranszplantáció után a hypertonia gyakoriságát 70%-nak találtuk. 8. A vesetranszplantált betegek jelentős hányadában 24 órás vérnyomás-monitorozás végzésével a diurnális ritmus megváltozását, abszolút éjszakai hypertoniát 10
mutattunk ki, mely sokkal gyakoribb, mint esszenciális hypertoniában és a diurnális indexek csökkenésének a mértéke meghaladta az irodalomban egyéb betegségekben leírt hasonló eltéréseket. Összehasonlítva a transzplantáció előtt és az azt követő vérnyomásértékeket megállapítottuk, hogy noha a betegek vérnyomásértéke transzplantáció után csökkent, azt nem követte a diurnális indexek javulása, sőt még inkább tovább romlottak. Ez amellett szól, hogy a szervátültetés, és annak velejáró tényezői lehetnek felelősek az éjszakai vérnyomásemelkedésért. 9. Csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata során kimutattuk, hogy a transzplantációt követő fokozott csontvesztés időszakában a csontelváltozás hátterében a csontképzés és lebontódás folyamatának a szétkapcsolódása állhat. 10. Adataink arra utalnak, hogy vesetranszplantációt követő első hónapokban a fokozott csontállományvesztés hátterében a nagy dózisú immunszuppresszív terápia mellett számításba kell venni a még megmaradó hyperparathyreosist és a csökkent DHEAS képződést. Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretném kifejezni köszönetemet Dr. Rosiwal László professzor úrnak, Ph.D. programvezetőmnek azt a támogatást és inspirálást, amivel a disszertációm megírását lehetővé tette. Hálás köszönettel tartozom Dr. Gerő László professzor úrnak, aki munkámban a legmesszebbmenőkig támogatott, tudományos érdeklődésemnek teret adott, segítőkészsége, állandó biztatása mindvégig elkísért. Köszönet illeti Dr. Perner Ferenc professzor urat, aki a Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinikán lehetőséget biztosított tudományos munkám elvégzéséhez, továbbá Dr. Alföldi Ferenc, és Dr. Járay Jenő professzorokat, akik az évek során minden szakmai munkámban a legmesszebbmenőkig támogattak. Köszönöm Dr. de Châtel Rudolf professzor úrnak, hogy témavezetőmként elfogadott és az általa vezetett I. Belklinikán lehetőséget biztosított munkám egy részének az elvégzéséhez. Köszönettel tartozom Dr. Lakatos Péter, Dr. Horváth Csaba és Dr. Barna 11
István egyetemi docenseknek a csontmetabolizmussal és diurnális vérnyomás ingadozással kapcsolatos vizsgálatokban nyújtott nagyon értékes segítségért. Ezúton mondok köszönetet a Transzplantációs és Sebészeti Klinikán működő kollégáimnak és dolgozóinak, akik munkám során segítőkészséggel voltak irántam. Külön köszönöm az I. Belklinika Izotóp és Osteodenzitometria osztályán dolgozó munkatársaknak a vizsgálatokban nyújtott nélkülözhetetlen segítséget. Végezetül, de nem utolsó sorban köszönet illeti családomat, akik biztos, meleg családi hátteret jelentenek számomra és akiknek a szeretete nélkülözhetetlen volt munkámhoz. 12
Témával kapcsolatos saját irodalom 1. Földes K., Podder H., Spitzer N., Békeffy M., Andil A.,Széphalmi P., Pánczél P. Gerő L.: A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követően glukózanyagcsere zavarban. Magyar Belorv. Arch. 48, 3: 185-188. 1995. 2. Gerő L., Földes K.: A poszttranszplantációs diabetes mellitusról. Diab. Hung. 3/4. 181-185. 1995. 3. Gerő L., Földes K., Maklári E., Vargha P., Perner F.: A szérum lipid szintek változása vesetranszplantáció utáni tartós immunszuppresszív kezelésben részesülő cukorbetegeken fluvastatin kezelés hatására. Magyar Belorv. Arch. 1. 49, 99-102, 1996. 4. Földes K., Máthé Zs., Remport Á., Maklári E., Vargha P., Gerő L., Perner F.: Fluvastatin kezelés egy éves követése vesetranszplantált diabetes mellitusban szenvedő betegeken. Gyógyszereink Suppl. 1. S11-12. 1996. 5. Poddder H., Gerő L., Földes K., Szabó J., Lázár N., Járay J.: Treatment of metabolic disorders with fluvastatin after renal transplantation. Transplant. Proc. 29. 216-219. 1997. 6. Földes K., Makláry E., Vargha P., Jansen J., Járay J., Perner F., Gerő L.: Effect of diet and fluvastatin treatment on the serum lipid profile of kidney transplant, diabetic recipients, 1 year follow up. Transplant Int. 11. Suppl. 1. S65-68. 1998. 7. Gerő L., Barna J., Földes K., Makláry E., Jansen J., Járay J., Perner F., de Châtel R.: 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás vesetranszplantációban részesült diabeteszes betegeken. Hyp. Nephrol. 2(1), 24-29. 1988. 8. Barna J., Földes, K., Szathmári M., Gerő L., de Châtel R.: Decreased diurnal blood pressure variability and low dehydroepiandrosterone sulfate levels in patients with renal hypertension, and after kidney transplantation. Nephrol. DialTranspl. 14, 3031. 1999. 9. Barna J., Földes K., Gerő L., Keszei A., Szathmári M., de Châtel R.: Csökkent diurnális vérnyomásingadozás és alacsony serum DHEAS-szint renalis eredetű hypertoniában és vesetranszplantációt követően. Hyp. Nephrol. 3(5), 261-264, 1999. 10. Nemes B., Zalatnai A., Podder H., Járay J., Sótonyi P. jr., Schaff Zs., Földes K., Perner F.: Papillary microcarcinoma of the thyroid gland in renal transplant patients: Case reports and review of the literature Pathol. Oncol. Res. 6, 1. 72-75. 2000. 13
11. Gerő L., Földes K., Jansen J., Remport Á., Vargha P., Pánczél P., Járay J., Perner F.: A veseátültetést követő glukózanyagcserezavar gyakorisága és típusa. Magyar Belorv. Arch. 52, 137-140, 1999. 12. Földes K., Lakatos P., Horváth Cs., Remport Á., Jansen J., Alföldy F., Gerő L.: A csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata vesetranszplantáció után. Ca és Csont. 4. köt. 70-76. 2001. Abstracts 1. Gerő L., Földes K., Hemangshu, P., Sandil A., Széphalmi P.,Békeffy M., Spitzer N., Pánczél P.: Clinical characteristics of kidney-transplant recipients with posttransplant diabetes mellitus. Diabetologie 38. Supp. 1. Al-A285. 1995. 2. Gerő L., Barna I., Földes K., Jansen J., Remport Á., Járay J., Perner F.: 24-h blood pressure monitoring in kidney transplant recipients with posttransplant diabetes mellitus. Diabetologie 39. Suppl. 1. 1996. 3. Gerő L., Földes K., Remport Á., Hemangshu P., Jansen J., Borka P., Járay J :Clinical characteristics of posttransplant diabetes mellitus of kidney transplantation. Nephrol. Dial. Transpl. 11, 6, Jun. 1996. 4. Nemes B., Hemangshu P., Földes K., Járay J., Lázár N., Perner F.: Thyroid cancer in renal allograft recipients, follow up of 1330 transplantations in Hungary. Am. J. Kid. Dis. 29, 4. 30. 1997. 5. Gerő L., Földes K., Barna I., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Reduced diurnal blood pressure indices in diabetic kidney transplant recipients. Nephrol. Dial. Transpl. 12. 9. Sep. 1997. 6. Barna I., Váradi A., Kempler P., Gara Á., Földes K., Gerő L., Dunai A., Keszei A., de Châtel R.: Increased cardiovascular risks after kidney transplantation. Am. J. Kid. Dis. 31, 3, March, 1998. 7. Barna I., Földes K., Szathmári M., Gerő L., de Châtel R.: Napszaki vérnyomás ingadozás csökkenés és alacsony szérum dehydroepiandroszteron szulfat (DHEAS) szint renalis hypertoniában és vesetranszplantációt követően. Magyar Belorv. Arch. Suppl. 3. 1998. 8. Sárváry E., Remport Á., Jansen J., Járay J., Tóth E., Sulyok B., Varga M., Földes K., Sasvári I., Lakatos M., Perner F.: Prediction of early liver damage caused by hepatitis 14
C virus (HCV) of haemodyalisis and renal transplant patients. Nephrol. Dial. Transpl. 15, 9. 2000. 9. Gerő L., Földes K., Jansen J., Barna I., Makláry E., Remport Á., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Cardiovascularis rizikófaktorok előfordulása és jellegzetességei vesetranszplantációban részesült betegekben. Magyar Belorv. Arch. 53, Suppl. 3. 80. 2000. 10. Gerő L., Földes K., Barna I., Remport Á., Makláry E., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Prevalence of symptomes of the metabolic syndrome in kidney transplant recipients. Diabetes Res. Clin. Pr. 50, Suppl. 1. S257.2000. 11. Gerő L., Földes K., Jansen J., Remport Á., Sárváry E., Pánczél P., Sasvári I., Járay J., Perner F.: A veseátültetést követő glukózanyagcsere-zavarról: prevalencia, typus, klinikai jellegzetességek. Diabet. Hung. 8, Suppl. 1. 24. 2000. 15