ENYHE KÖZÉPSÚLYOS DEPRESSZIÓBAN HATÁSTALANOK AZ ANTIDEPRESSZÁNSOK Az akut major depressziós betegek többségében nem hatásosabbak az antidepresszívumok, mint a placebo állapították meg egy gondos statisztikai módszerekkel végzett metaanalízisben. Csak az igen súlyos állapotú betegek esetében érhető el klinikailag számottevő javulás. A major depresszió akut epizódja miatt kezelt betegek tüneteinek súlyossága és a nekik adott antidepresszívumok hatásossága közötti összefüggést értékelte hat véletlen besorolásos, kontrollos, kettős vak vizsgálat metaanalízisével Jay C. Fournier, a University of Pennsylvania munkatársa és amerikai kollégái. A Journal of the American Medical Association ben (JAMA) közölt eredményeik szerint az antidepresszívumok nem hatásosabbak a placebónál klinikailag számottevő mértékben, csak a betegeknek abban a kis csoportjában, akik tünetei a Hamilton depresszióskálán mérve meghaladják a 25 öt, ami a súlyossági beosztási rendszer szerint már az igen súlyos kategóriába esik. HÁTTÉR Több ezer kontrollos klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az antidepresszánsok (mind a triciklikus szerek, mind a szelektív szerotoninvisszavétel gátlók) hatásosak a major depressziós epizódok kezelésére. Ezzel összhangban a major depresszió kezelésében fő szerepet kapnak ezek a szerek. A véletlen besorolásos, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatok képezik az egyes kezelésmódok összehasonlításának aranymércéjét, és ezen kívül lehetőséget nyújtanak annak meghatározására, hogy a betegek mely jellemzői milyen mértékű terápiás választ jeleznek előre. Az egyik ilyen tényező a beteg jelentkezésekor fennálló tünetek súlyossága; ennek a jellemzőnek a szerepét vették alaposabban szemügyre a jelen vizsgálat szerzői. KORÁBBI METAANALÍZISEK A beteg jelentkezésekor fennálló tünetek súlyossága és az antidepresszánsok hatásossága közötti összefüggést már korábban is elemezték két metaanalízisben: 2002 ben Arif Khan és munkatársai [J Clin Psychopharmacol. 2002; 22:40 45], majd 2008 ban Irving Kirsch és munkatársai [PLoS Med. 2008; 5(2):e45]. Az elemzett vizsgálatokban a depressziós epizód súlyosságát a Hamilton féle depressziópontszám alapján mérték fel, és e depressziópontszám és a betegek állapotának javulása (a
pontszám csökkenése a vizsgálat végére) közötti összefüggést határozták meg mind az aktív szerrel, mind a placebóval kezelt betegcsoportokban. Khan és munkatársai arra az eredményre jutottak, hogy a depresszió kiindulási súlyossága nem befolyásolta a placebo hatásosságát, míg az antidepresszánssal kezelt betegek állapota annál nagyobb mértékben javult, minél súlyosabb volt az állapotuk. Kirsch és munkatársai eredményei szerint a placebo hatékonysága a depresszió súlyosságával párhuzamosan csökkent, míg az antidepresszívumok hatásossága nem változott a tünetek súlyossága szerint. Tehát mindkét metaanalízisből az derült ki, hogy az antidepresszánsok placebóhoz viszonyított hatása annál nagyobb, minél súlyosabbak a kezelt betegek tünetei. Utóbbi elemzés eredményei szerint csak 28 as Hamilton depressziópontszám felett különbözik klinikailag számottevő mértékben az antidepresszívumok hatása a placebóétól. A Hamilton depresszióskála széles körben alkalmazott mérőeszköz, az American Psychiatric Association Handbook of Psychiatric Measures kézikönyvének beosztása szerint a skálán elért 8 13 pont enyhe depressziónak minősül, a 14 18 pont közepesen súlyos, a 19 22 pont súlyos depressziónak felel meg, a 22 feletti pontszám pedig igen súlyos depressziót jelent. A KORÁBBI METAANALÍZISEK KORLÁTAI Korlátozza a fent említett két metaanalízis eredményeinek érvényességét, hogy a Kirsch és munkatársai metaanalízisében értékelt 35 vizsgálat közül csak egy volt, amelyben a betegek átlagos Hamilton depressziópontszáma 23 nál alacsonyabb volt, Khan és munkatársai elemzésében pedig csak azokat a vizsgálatokat vették figyelembe, amelyekbe csak legalább 20 as depresszió pontszámú betegeket vontak be. Ez azt jelenti, hogy mindkét metaanalízisben csak súlyos vagy igen súlyos depresszióban szenvedő betegek adatait értékelték. Ez nem véletlen, hiszen a legtöbb rendelkezésre álló véletlen besorolásos, placebo kontrollos vizsgálatba szándékosan csak a legsúlyosabb állapotú betegeket vonják be, ugyanis a legtöbb ilyen vizsgálatot az új gyógyszerek törzskönyvezéséhez szükséges adatok gyűjtésére végzik. Ezek célja a gyógyszer hatásosságának bizonyítása, és a kevésbé súlyos állapotú betegek kizárásával növelhető a vizsgálat statisztikai ereje. A fent említett két metaanalízis további korlátja, hogy figyelembe vettek olyan vizsgálatokat is, amelyekben a tényleges, véletlen besorolásos kezelés előtt egyszeresen vak placebo kezelést kapott minden beteg (általában 2 héten keresztül), és a placebóra erős terápiás választ (általában > 20% os javulást) mutató betegeket kizárták a további elemzésből. Ennek a szelekciónak a célja ugyancsak a vizsgálat szenzitivitásának növelése, viszont a placebo hatás alábecsléséhez vezet. MÓDSZEREK A JAMA ban megjelent metaanalízis szerzői megpróbálták elkerülni a fenti lehetséges torzító hatásokat. Így bevontak olyan vizsgálatokat is, amelyekben alacsonyabb volt a betegek átlagos Hamiltondepressziópontszáma, és nem vették figyelembe azokat a vizsgálatokat, amelyekből kizárták a placebóra erősen reagáló betegeket. Az elemzés további komoly előnye, hogy nemcsak az egyes vizsgálatok összesített eredményeit vet
ték figyelembe, hanem a kiválasztott vizsgálatok szerzőitől elkérték a betegszintű adatokat is, azaz minden egyes alany adatait külön külön vették figyelembe. Az ilyen módszerrel készült metaanalízisek (ún. mega analízisek) pontosabb eredményt szolgáltatnak, és a nagy mintaelemszám szükséges a többváltozós elemzéshez és az adatok ez alapján történő korrekciójához. A szerzők a PubMed, a PsycINFO és a Cochrane adatbázisokban végeztek keresést az 1980 óta közölt, valamely antidepresszánst a placebóval összehasonlító véletlen besorolásos vizsgálatokra. Bevonták az elemzésbe a minor depressziós alanyok körében végzett vizsgálatokat is, hogy elegendő adatot nyerjenek a kevésbé súlyos állapotú (alacsonyabb Hamilton depressziópontszámú) betegekről is. A kiválasztott vizsgálatok szempontjából feltétel volt, hogy csak felnőtt járóbetegek körében történtek, törzskönyvezett antidepresszánst hasonlítottak össze a placebóval kettős vak, véletlen besorolásos módon, legalább 6 héten keresztül, és meghatározták a Hamilton depressziópontszámot a kezelés kezdetekor és a végén is. EREDMÉNYEK Az irodalomkereséssel azonosított több mint 2000 vizsgálat közül 23 felelt meg az összes követelménynek, azonban a kutatók csak 6 vizsgálat esetében tudták beszerezni a betegszintű adatokat. Összesen 718 beteg adatait elemezték, akik kezdeti Hamilton depressziópontszáma 10 és 39 közé esett. Az egyes bevont vizsgálatok alanyainak átlagos depressziópontszáma 14 és 24 között változott. Három vizsgálatban a triciklikus antidepresszáns imipramint értékelték (100 250 mg/nap adagban), háromban pedig a szelektív szerotoninvisszavétel gátló paroxetint (20 50 mg/nap). A DEPRESSZIÓ KEZDETI SÚLYOSSÁGA ÉS A KEZELÉSSEL ELÉRT JA VULÁS KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS A különböző lehetséges zavaró tényezők (többek között az egyes vizsgálatok közötti különbségekből adódók) szerinti gondos korrekció után azt találták, hogy mind a placebo mind az aktív szerrel kezelt csoportban statisztikailag erősen szignifikáns összefüggés áll fenn a depresszió kezdeti súlyossága és a kezeléssel elért javulás között. Mindkét esetben a betegség kezdeti súlyosságának fokozódásával növekedett a kezeléssel elért javulás mértéke, viszont az aktív szerrel kezelt csoportban nagyobb mértékű (meredekebb) volt a kezdeti súlyosság és a javulás közötti összefüggés. A kezdeti Hamiltonpontszámot a vízszintes tengelyen és a javulás mértékét a függőleges tengelyen ábrázolva így két egyenest kapunk, amelyek mindegyike balról (a kisebb kiindulási súlyosságtól) jobbra (a nagyobb kezdeti súlyosság felé) emelkedik, a placebóra vonatkozó egyenes laposabban, az antidepresszánsra vonatkozó egyenes meredekebben. A két egyenes a 16 os Hamilton depressziópontszámnál metszi egymást, ettől a magasabb pontszámok felé haladva egyre nagyobb lesz közöttük a különbség. Másodlagos elemzésekben a paroxetint és az imipramint külön külön vizsgálva is gyakorlatilag ugyanezeket az eredményeket kapták. A KLINIKAILAG SZÁMOTTEVŐ KÜLÖNBSÉG
A brit National Institute for Clinical Excellence definíciója szerint a depresszió kezelésében a Hamilton depresszióskálán 3 pontnyi különbség tekinthető klinikailag számottevőnek. Ekkora különbségnek kell tehát lennie a placebo és az antidepresszáns hatása között ahhoz, hogy klinikailag is (nem csak statisztikailag) különbözőnek tekinthessük valamely kezelés hatását. A számítások szerint ez a feltétel csak a 25 ös és az annál magasabb Hamilton pontszámok esetén teljesül. Ez a pontszám a fent ismertetett súlyossági beosztás szerint az igen súlyos depresszió kategóriájába esik. MEGBESZÉLÉS Az eredmények azt mutatják, hogy az antidepresszáns kezelés hatásossága nagymértékben függ a depresszió tüneteinek kezdeti súlyosságától. A gyógyszerek valódi hatása (az antidepresszáns és a placebo hatása közötti különbség) nulla vagy elhanyagolhatóan csekély volt az enyhe, a középsúlyos, sőt a súlyos depresszióban szenvedő betegek csoportjában is, míg az igen súlyos tüneteket mutató betegek körében jelentős mértékűnek bizonyult. AZ ELEMZÉS KORLÁTAI Az eredmények általánosíthatóságát korlátozza az, hogy csak kevés alany Hamilton depressziópontszáma volt 13 alatti, ezért erre a csoportra nézve nem feltétlenül érvényesek a megállapítások. További korlátja a metaanalízisnek, hogy azokban a vizsgálatokban, amelyekben a besorolás feltételét egy pontszám alsó határértéke képezi, a bevonást végző orvosok néha akaratlanul is nagyobbnak ítélik meg azoknak a betegeknek az illető pontszámát, akik éppen, hogy nem érnék el ezt a határértéket [Biometrics 2000; 56(1):271 278]. Mivel a metaanalízisbe bevont vizsgálatok alsó besorolási határértéke különbözött, valószínűleg az ebből eredő torzítás minimális mértékű. Korlátot jelent a Hamilton depresszióskála végpontként való alkalmazása is, ugyanis többen kétségbe vonják e mérőeszköz alkalmasságát a depresszió súlyosságának megítélésére [J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2):105 110; Am J Psychiatry 2004; 161(12):2163 2177]. Meg kell jegyezni továbbá, hogy az eredmények csak a depressziós epizódok rövid távú, akut kezelésére érvényesek, nem pedig a fenntartó vagy a relapszus megelőzésére szolgáló kezelésre. TANULSÁGOK A metaanalízis eredményei közül az egyik nem meglepő: az, hogy a gyógyszeres kezelés hatása nő a betegség súlyosságának növekedésével. Már évtizedek óta rendszeresen tapasztalják ugyanezt a jelenséget a legkülönbözőbb betegségek és kezelésmódok esetében. Az eredmények közül a meglepő és ezért sokkal lényegesebb az, hogy mennyire súlyos tünetek esetén éri el az antidepresszánskezelés a klinikailag számottevő hatást a placebóhoz képest. A szerzők személyes véleményét sem titkoló zárszavát szó szerint idézzük: A gyógyszereket felíró orvosok, az egészségpolitikai döntéshozók és a gyógyszerek fogyasztói valószínűleg nem tudják, hogy
ezeknek a gyógyszereknek a hatásosságát olyan vizsgálatokban állapították meg, amelyekben csak súlyos depresszióban szenvedő betegek vettek részt. Az antidepresszánsok értékesítésében használt implicit üzenetek nem tartalmazzák a hatásosságukat alátámasztó bizonyítékoknak ezt a jellemzőjét. Ritkán említik meg azt a tényt, hogy a hatásosságra vonatkozó adatok alapjául szolgáló vizsgálatokból pontosan azokat a betegeket zárták ki, akikre e gyógyszerek kevés specifikus kedvező hatást gyakorolnak. Amíg nem születnek olyan eredmények, amelyek megcáfolják az itt közölt eredményeket és Kirsch és Khan vizsgálatának eredményeit, az orvosokkal és a betegekkel meg kell értetni: kevés bizonyíték szól amellett, hogy az antidepresszánsoknak bár jelentős hatást gyakorolhatnak a súlyosabb depresszió kezelésében bármilyen specifikus, kedvező farmakológiai hatása lenne a betegek többségében, akik kevésbé súlyos akut depresszióban szenvednek. Forrás: Jay C. Fournier et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity. A Patient Level Metaanalysis. JAMA 2010; 303:47 53. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok: Barrett JE et al. Treatment of dysthymia and minor depression in primary care: a randomized trial in patients aged 18 to 59 years. J Fam Pract 2001; 50(5):405 412. DeRubeis RJ et al. Cognitive therapy vs medications in the treatment of moderate to severe depression. Arch Gen Psychiatry 2005; 62(4):409 416. Dimidjian S et al. Randomized trial of behavioral activation, cognitive therapy, and antidepressant medication in the acute treatment of adults with major depression. J Consult Clin Psychol 2006; 74(4):658 670. Elkin I et al. National Institute of Mental Health Treatment of Depression Collaborative Research Program: general effectiveness of treatments. Arch Gen Psychiatry 1989; 46(11):971 982. Philipp M et al. Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. BMJ 1999 ;319(7224):1534 1538. Wichers MC et al. Reduced stress sensitivity or increased reward experience: the psychological mechanism of response to antidepressant medication. Neuropsychopharmacology 2009; 34(4):923 931. ***
SZAKÉRTŐI KOMMENTÁR: ANTIDEPRESSZÁNSOK HATÉKONYSÁGA SZUBJEKTÍV SZEMPONT Az alábbi írás a JAMA. 2010;303(1) számában megjelent és az elitmed en részletesen ismertetett "Antidepressant Drug Effects and Depression Severity" tanulmányhoz kapcsolódó szakértői vélemény: Buda Béla A pszichiátriai gyógyszerek hatékonysága igen bonyolult témakör, hiszen a hatékonyság fogalma is többrétű, a mérőeszközök maguk is bizonytalanok, és a kórképek, tüneti állapotok, biológiai és pszichoszociális változatai igen sokfélék, és sokféle variációt mutathatnak az alkalmazások is. Igazában tehát az illetékes a hozzászólásra, aki az ilyen kutatásokban járatos, és ezek szakirodalmát folyamatosan követi. Nem lévén ilyen szakember, annyit lenne korrekt mondanom, hogy a metaanalízisek is sok módszertani gonddal küzdenek, egy részét ezeknek a JAMA tanulmány is említi, meg kell várni a további kutatási fejleményeket. De nem tudok ennyire objektív maradni. Az elmúlt közel ötven évben, amióta a pályán működöm, megéltem az antidepresszánsok történetét. Ez páratlan sikertörténetként jelentkezett az utóbbi negyedszázadban a modern média teljes részvételével. Nemcsak a gyógyeredmények mutatkoztak igen nagynak, a mellékhatások csekélynek (az egyre újabb készítmények megjelenésével párhuzamosan mind csekélyebbnek és leküzdhetőnek), hanem az antidepresszánsokból valamiféle elixír lett, valamiféle szóma, a Prozac korszak embere a szerek révén a jobbnál is jobban (better than well) érezheti magát. A depresszió meghatározása kitágult, egyfajta kisgömböc lett, amely minden kórképet lassanként magába foglalt. Emiatt azután az epidemiológiai felmérések egyre sötétebb képet festettek a depresszió gyakoriságáról és társadalmi költségeiről. A nagyfokú hatékonyság valóságos dogma lett, és a mainstream szakirodalom, de különösen a konferenciák előadói és a továbbképzések ezt igen agresszív marketing formájában adták elő. A gyakorló pszichiáterek kénytelen voltak e szereket használni, motiválták is őket erre, és csak bizalmas körben mondták kételyeiket, sikertelenségeiket e szerekkel. Mindenkinek feltűnhetett az óriási gazdasági érdekeltség, és a szer mögött álló szakmai vezetők involváltsága. Senki sem merte mondani, hogy a király meztelen. A nyilvánvalóan eltúlzott hatékonysággal szemben megjelentek kritikai közlemények, de ezek kiszorultak a főáramból, és aki kételyt vetett fel, az a szakma perifériájára került, mint tudatlan, felkészületlen, rosszabb esetben, mint antipszichiáter vagy szcientológus. Minden tudományos kritikában az áll a fókuszban, hogy az
antidepresszánsok nem fejtenek ki nagyobb terápiás effektust, mint az aktív placebók (megfelelő kontrollcsoportokban alkalmazva). Nos, ehhez lenne két megjegyzésem. 1. A pszichiátria érthetően azonosult a pszichofarmakológiai fejleményeivel, hiszen ez adta tudományos státusát és szilárd helyét a medicinában, az agy betegségeit kórismézve és gyógyítva. De a céges érdekeknek alárendelődve saját tudományos fejlődését is gátolta, elhanyagolta a kommunikációt a társadalommal, és meggyengítette saját szakmai szervezeteit is. Mindez a magyar viszonyokon különösen világosan mutatható ki. Most már mind kevesebben látják a szakemberek közül a király új ruháját, viszont mind többen éreznek csalódottságot a tudományhoz nem illő ideológiai jellegű indoktrinációk és manipulációk miatt, amelyek a szakmai gyakorlatot voltak hivatottak meghatározni. A JAMA cikk is sürgeti, hogy véget kell vetni annak a gyakorlatnak, hogy egyedül a biológiai pszichiátria tudományos, ennek nézetei megkérdőjelezhetetlenek. Szabad szakmai viták kellenek, és felül kell vizsgálni azokat a privilégiumokat, amelyek eddig az igaz hit képviselőit megillették. 2. A király nem teljesen meztelen. Az antidepresszánsokat, mint a többi pszichofarmakont is, jól lehet használni a gyakorlatban. Megkockáztatom, ma nélkülözhetetlenek. A placebohatást (és különösen az aktív placebók hatását) nem szabad lebecsülni. A biológiai rémuralom egyik fő ártalma, hogy most a biológiai pszichiáterek mintegy szégyenkeznek, ha az antidepresszánsok csak ennyire hatékonyak. Holott az ember nem csak agyból áll, és durva leegyszerűsítés, ha modern képalkotó eljárásokkal találunk aktív agyi képleteket, pályákat, amelyek egy egy kórképpel vagy gyógyszerhatással összefüggnek, hiszen ma már tudhatnánk, hogy versírás, ima, matematikai feladatmegoldás vagy művészeti élmény is olyan képleteken és pályákon át halad és képezhető le. A szűk biologizálás a biológiát magát is megcsúfolja, hiszen pre, peri és posztnatális külső befolyások, a korai gyermekkor érzékenységei szakaszai és szükséglet deprivációi, a stresszek és traumák sokasága, a hibás vagy elégtelen szocializációs folyamatok is hatnak az agyra, akár megbetegítően, és nem valami immateriális lelken át, aminek feltételezését a vitapartnereknek évszázadok óta imputálnak, hanem az agyi struktúrákon és működéseken át. Ezekről ma már sokat tudunk, de pl. a pszichofarmakológiai kutatásokba, a pszichiátriába vagy az agy évtizedébe ezek nem váltak integrálttá. De ezen kívül létezik a bűnös pszichológia, a társadalomtudományok létezéséről nem is beszélve. A mai pszichiátria fennhatóságot igényel a pszichoterápiás és szocioterápiás gyógymódok felett, de hatékonyságukat lebecsüli a kémiai szerekéhez viszonyítva. Most kezdi csak elismerni, hogy bizonyos pszichoterápiás beavatkozások hasonlóan hatnak, mint a jó gyógyszerek. A placebohatás tiszta pszichológia, illetve a viselkedésszabályozó hatáselemek pszichoszociális kontingencia rendszere. Tudjuk, hogy az orvos hite a használt gyógymódban igen nagy jelentőségű (ezért kellene a kettős vak módszer, amit a pszichiátriában különösen nehezen megvalósítható), és ehhez kell a pszichiáter öntudata, hogy ő tudós, az ő kezében van a valódi segítség. A terápiás szuggesztiók ilyenkor maximálisan érvényesülhetnek. Kb. 100 olyan ú.n. nemspecifikus pszichológiai hatáselemet ismerünk, amely a terápiában észrevétlenül jelen van. Mindezek kutatását a pszichiátria nem engedte kibontakozni.
A kutatás e területen még nehezebb, mint a biokémiailag definiált hatóanyagok terén. Ám nagyon valószínű, hogy bátran lehet vállalni az antidepresszáns kezelést is, ha nem annyira dogmatikus, ha teret enged a pszicho és szocioterápiás hatásoknak is. Akkor lehetséges, hogy a placebohatás még nagyobb lesz, és ez nem katasztrófa, hanem fejlődés a pszichiátriában. A JAMA cikk ilyen kontextusba is állítható. Persze, akkor majd nem vehetünk minden panaszt depressziónak, és nem adhatunk rá sokéves antidepresszáns rezsimet, nem lesz 80% os életprevalencia stb. De elképzelhető lesz valódi bio pszicho szociális szemléletű, holisztikus, komprehenzív pszichiátria, amelynek reális megelőzési és rehabilitációs perspektívái lesznek. Buda Béla (Kiemelések. Dr. K. L.)