Őssejt-transzplantáció csecsemő- és gyermekkorban Dr Kriván Gergely PhD Szent László Kórház
A vérképzés sémája
Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ
A transzplantáció típusa Autológ Saját őssejtek gyűjtése transzplantáció előtt Supreletális kemoterápia általában szolid tumornál Őssejt-rescue Allogén Myeloablatív kemo- és/vagy radioterápia Más személytől származó őssejtek Immunológiai hatás: graft versus leukemia
Transzplantációk száma a Szent László Kórházban 1992.01.01.-2009. 06.10.között Medián életkor: 8,93 év
Diagnózis csoportok szerinti megoszlás n=276
Transzplantációs indikációk 1. n=276 Diagnózis Esetszám Diagnózis % Malignus hematológiai betegségek ALL 59 21% AML 26 9% CML 20 7% Non-Hodgkin lymphoma 13 Myelodysplasiás syndroma 10 Hodgkin lymphoma 8 Histiocytosis X syndroma 1 Esszenciális thombocythaemia 1 Malignus hematológiai betegségek összesen 138 50,00%
Transzplantációs indikációk 2. n=276 Csontvelő elégtelenség Esetszám Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 25 9% Fanconi anaemia 3 Blackfan-Diamond anaemia 2 Csontvelő elégtelenség összesen: 30 11% Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 15 5% Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2 Leukocyta adhéziós defektus 1 WHIM syndroma 1 CD 40 ligand defektus 1 Immundefektus összesen: 25 9 %
Transzplantációs indikációk 3. n=276 Öröklött anyagcsere betegségek Esetszám Diagnózis % Adrenoleukodystrophia 3 Hurler-syndróma 3 Lesh-Nyhan syndroma 1 Mucolipidosis II 1 Osteopetrosis 2 Anyagcsere betegségek összesen: 10 4% Solid tumorok Neuroblastoma 30 11% Ewing-sarcoma 22 8% Medulloblastoma 11 4% Csírasejtes tumor 2 Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 2 Primitív neuroectodermalis tumor 2 Rhabdomyosarcoma 2 Wilms tumor 1 Solid tumorok összesen: 71 26% Autoimmun-betegség Autoimmun betegség összesen: 1
Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés Ausztria A-NB94 28 43% (3 év) Franciaország LMCE1 LMCE3 72 99 8% 29% F-NB97 47 Németország NB85 135 20% NB90 206 32% Olaszország NB-85 NB-89 106 76 18% 17% 27% 26% NB-92 170 16% 28% Spanyolország N-I-87 N-II-92 60 72 24% 30% (4 év) Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC 130 17,7% 18,6% -COJEC 125 31,3% 39,6%
EREDMÉNYEK- NBL túlélőszám halálozás 5 év OS CR 11/24 54% 49% PR 4/18 78% 30% Recidiva 1/12 92% 17% CD34 2/7 72% n=54
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint 1,0 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 0,9 0,8 Cumulative Proportion Surviving 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 Time recidiva CR PR Követési idő (év)
Donor típusa HLA identikus testvér vagy egyéb rokon HLA identikus idegen donor HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) HLA nem identikus idegen donor
Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év autológ allogén Idegen donor keresés 2004 33 46 26 2006 20 29 19 2008 36 41 29 Elvégzett transzplantációk Év autológ allogén Idegen donoros 2004 15 23 13 (56%) 2006 16 24 16 (66%) 2008 26 35 25 (71%)
Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása n = 84 n = 121
BMDW
Magyar Csontvelődonor Regiszter Aktív donorok száma 6000 5000 Donorok száma HLA-ABDR tipizált donorok 4000 3000 2000 1000 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Donorok és köldökvér-egységek száma egyes regiszterekben 2005/2009 Ország Donor No no No 2005 2009 Világszerte 94 41 9 967 976 Armenia 1 1 9 524 Bulgaria 1 1 79 Croatia 1 1 83 Czech Rep 3 1 47 804 Hungary 1 1 4 561 Lithuania 1 1 254 Poland 6 1 29 553 Russia 1 1 13 848 Slovakia 2 1 387 Slovenia 1 1 2 397 10 ország összesen 18 10 108 490 13,193,706 13,388 210 9,821 56,767 5,128 3,506 52148 16,563 1,079 9,368 151,415
Az egyedi HLA-A, -B, -DR split fenotípusú őssejtdonorok relatív százalékos aránya országonként 25 20 15 Relative percentage of unique phenotypes Megjegyzés: Horvátország és Szlovákia HLA-A, -B, DR splitre tipizált donorszáma túl alacsony az ábrázoláshoz in Figure 14. 10 5 0 Armenia Greece Russia-RCH Mexico Spain South Africa San Marino Argentina Cyprus Portugal USA Italy France Slovenia Poland Hungary Taiwan Israel Czech Republic Switzerland Turkey United Kingdom Netherlands Canada Hong Kong Belgium Germany Australia/New Zealand Austria Finland Japan Sweden Denmark Norway BMDW Ireland
A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint 1990-2009 N: 242 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 német USA olasz belga magyar izraeli ciprusi kanadai portugál
Őssejtforrás Csontvelő Perifériás vér Köldökzsinórvér
Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!
Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai Előny: gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia kevesebb szövődmény gyorsabb hazamenetel kisebb költségek ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: több éretlenebb őssejtet tartalmaz lymphocytái kevésbé alloreaktívak kisebb eséllyel közvetít fertőzést (CMV) könnyen nyerhető és gyorsan felhasználható nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: őssejt tartalma korlátozott megtapadás lassabb
Transzplantáció szakaszai Kondicionálás Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) Korai poszttranszplantációs szak (30-100. nap) Kései poszttranszplantációs szak (100-365. nap)
Kondicionáló kezelés Mega chemo-radioterápia Malignus sejtek elpusztítása Immunszuppresszió (rejectio ) Hely a donor vérképzés számára a csontvelői stromában
Nagyterem
0 +50 +100 12 Csvt Napok Hónapok Infekciók csontvelő-transzplantált betegekben Pneumonia Vírusos Bakteriális HSV Nem bakteriális (intersitialis) CMV Adeno VZV Gombás Bakteriális Candida Gram poz. Gram neg. Aspergillus Ps tokkal bíró baktériumok Rizikó tényező Neutropenia Akut GVHD + Th Krónikus GVHD
Infekció-kontroll Protektív környezet Izolációs technikák: Egyágyas szoba, zsilip, fürdő steril box HEPA-filter túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar lamináris áramlás Survaillance
Steril box
Az invazív gombainfekciók incidenciája transzplantált betegekben Transzplantáció típusa Incidencia Kórokozó Allogén csontvelő 2-30% Candida sp Aspergillus sp Máj 4-42% Candida sp. Aspergillus sp Cryptococcus neoformans Vese 0-20% Cryptococcus neoformans Candida sp Aspergillus sp Szív/tüdő 10-35% Candida sp Aspergillus sp Pancreas 6-38% Candida sp Aspergillus sp Vékonybél 33-35% Candida sp.
Incidence of Aspergillosis in HSCT Recipients Is Growing 1-Year Cumulative Incidence of Aspergillosis at FHCRC* (%) 14 Allograft recipients Autograft recipients Incidence (%) 12 10 8 6 4 2 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Data from 1990 through 1992 were obtained from another study. *FHCRC, Fred Hutchinson Cancer Research Center Adapted from Marr KA et al. Clin Infect Dis. 2002;34:909-917. Year 19
Aspergillosis
Aspergillosis
Aspergillus
Aspergillus
Toxoplasma
CMV intersticiális pneumonia Medián kezdet: 50 nap Az intersticiális pneumóniák fele Halálozás ~ 85% A csvt utáni halálozás vezető oka
CMV pneumonia (CT)
Idiopath. pneumonitis
Posterior reversible encephalopathy syndrome
Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon A graft és a host alloantigénjei különbözzenek A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)
Akut graft versus host betegség Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés Donor T sejt aktiváció Epithel- és endothelkárosodás MHC II, adhéziós molekulák expressziója: Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6) Célsejt apoptosis
Acut GvHD klinikai tünetek Bőr: maculopapulosus exanthema (rash), elsősorban tenyéren, talpon arcon és a fülek mögött tovaterjedve, összefolyó, papulák, vesiculák, bullák, desquamatio (~toxicus epidermális necrolysis) Máj: cholestaticus icterus Bél: profúz zöldes, vizes jellegű hasmenés, bélvérzés, görcsös hasi fájdalom, ileus Általános tünetek: láz, hányás, MAHA, hemolízis, thrombocytopenia
Akut máj GvH
Chronicus GvHD Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások poikiloderma Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül Generalizált forma: gyulladásos elváltozások kiterjedt fibrosis, scleroderma
Krónikus graft versus host betegség
Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség)
Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) Metabolikus filtráció : a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le
Betegségcsoportok szerinti túlélés 1992.01.01.-2009.06.01. n=272 DIAGNÓZIS csoport esetszám túlélés % Anyagcsere betegség 10 60 Immundefektus 25 60 Malignus hematológiai 136 52 Nem malignus hem. 31 77 Szolid tumor 70 60
ALL (n=2126) 1994-2008 64+/-2 CR1 (756) 48+/-2 CR2 (1186) 17+/-1 ADV (184)
Eredmények-SAA Összesített túlélés: 73,5% n= 39 HLA identikus testvér 80,5% MUD: 60,6% (p=0,067) Összesített túlélés kezelési periódusok szerint: 1992 2003: 68,4% 2004 2009: 82,5%
Összesített túlélés (1992-2009) n=39 73,5%
Összesített túlélés a donor típusa szerint n=26 80,5% n=13 60,6% p=0,067
Összesített túlélés kezelési időszakok szerint n=20 82% n=19 68,4% p= 0,47
Démétér Ház