A gyógyszertervezés lehetségei Kísérletek tervezése Mesterséges neurális hálózatok alkalmazása a gyógyszertervezésben Korábbi vizsgálatok adatai Gyakorlat, szaktudás, intuíció Számítógépes programok tervezést segít, modellez rendszerek mesterséges neurális hálózatok Hagyományos módszer Elmélet kidolgozása Gyakorlat kidolgozása az elmélet igazolásához Az elmélet módosítása az elvégzett kísérletek eredményeinak alapján További kísérletek elvégzése a módosított hipotézis alapján Mi a Neurális hálózat? Modellez eszköz ami felfedi a kapcsolatokat a rendelkezésre álló adatbázis példáiban Automatikus matematikai tervez- módszer, készítmények modellezésére közvetlenül az adatokból Költségkímél eszköz az új termékek tervezéséhez Jelkapcsolat a biológiai és a mesterséges neuronok között A hagyományos módszer hátrányai A változók hatásainak korlátozott megértése Kevés információ a komponensek között létrejöv interakciókról Az elemzés hatásfoka nagyon gyenge Túl sok idt és kísérletet igényel Költséges 1
Mi szükséges a tervezéshez? A fehasználásra kerül anyagok elvizsgálati eredményei A végleges adag ill., a végleges gyógyszerforma ismerete A készítési paraméterek meghatározása A készítmény vizsgálati eredményei A neurális hálózatok alkalmazási területei Alakfelismerés Gazdasági-, társadalmi modellek Pénzügyi szektor Marketing modellezés Beruházások optimalizálása Távközlés Jelanalízis Adatkompresszió Környezetvédelem Idjárás-elrejelzések Biológia Ipar Min&ségellen&rzés Gyártástervezés Hibadiagnózis Több forrás adatainak kombinálása A mesterséges neurális hálózatok általános jellemzi 1. Csomópontokból és a csomók közötti kapcsolatokból áll Egy és több rejtett réteg6 neurális rendszerek a bemeneti jelek súlyozott összegét számítják az összeget a küszöbérték(ek)kel hasonlítják össze lineáris vagy nemlineáris átviteli függvénnyel végzik a tapasztalataik alapján megváltoztatják viselkedésüket 2. Három f részre osztható a csomópontok összekapcsolt hálózata a csomópontok aktivációs szabálya a csomópontok tanulási szabálya Adatmodellez rendszer Stuttgart Neural Network Simulator A rejtett neuronok számának meghatározása N hidden = N trn [ R + ( N + N )] inp out M.N. Jadid et al: Eng.Appl.Artif.Intell. 9 (1996) 303-319 N hidden ( N N ) = N trn input + N output output +1 J.C. Carpenter et al: AI Expert 10 (1995) 31-33 2
A rejtett réteg csomópontszámának optimálása függ: a bemen és kimen neuronok számától a tanításra felhasznált adatok számától az elérni kívánt érték zajszintjétl a megtanítani kívánt funkció komplexicitásától a neurális hálózat típusától a rejtett csomópontok aktivációs értékétl A mesterséges neurális hálózatok alkalmazása a CRDD rendszerekben Preformulációs vizsgálatok Eljelzés és optimálás Tabletták Pelletek Mikroszférák Transzdermális készítmények a tanítási algoritmustól Az eljelzett és tényleges kioldódási értékek Model kioldódási görbék Y1 Y2 Y3 Y4 P E P E P E P E F1 47,00 47,03 74,66 74,69 92,61 92,62 103,4 103,4 F2 21,38 21,36 47,17 47,16 91,38 91,42 102,3 102,3 F3 13,81 13,81 21,61 21,61 33,95 33,94 47,49 47,48 F4 17,03 17,03 26,23 26,22 47,02 46,99 67,21 67,19 F5 14,06 14,06 21,81 21,81 32,86 32,85 49,55 49,54 F6 23,12 23,12 50,35 50,36 80,40 80,44 99,16 99,19 F7 17,02 16,66 30,08 29,81 49,79 49,87 67,44 68,76 F8 17,02 17,37 30,08 30,35 49,79 49,71 67,44 66,11 F9 14,47 14,46 26,46 26,44 42,44 42,41 62,08 62,06 F10 36,11 36,11 65,80 65,80 77,18 77,17 99,43 99,43 Eljelzett tabletta keménység az Eudragit L 100 és az ASA függvényében Eudragit L 100 mennyiségének hatása a tabletták keménységére 3
Eljelzett és mért ASA kioldódás az optimált összetételbl A mesterséges neurális hálózatok fbb tulajdonságai Képes egyszerre több változót kezelni Megfelel tanítás után funkcionális kapcsolatokat talál az egyes változók között Költségkímél eszköz Nem szükséges a bels mechanizmus ismerete a használathoz Eljelz és formula optimizáló Új adatokkal könnyen feltölthet Mire van szükségünk? Pellet tervezés Bemen paraméterek Kimen paraméterek hatóanyag dezintegráns töltanyag kötanyag glidáns lubrikáns stb. részecskeméret folyási tulajdonság szilárdság kopási veszteség dezintegrációs id kioldódás mértéke stb. Összetétel megtervezése A tervezési módszer kiválasztása Central composite Face centered Box-Behnken Simplex Equiradial Random Simplex centroid Simplex Lattice Hybrid 4
Az elvégzend& kísérletek részletezése A Neurális hálózat paraméterezése Az ellen&rz& paraméterek beállítása Összetétel Diclof EraTab Vitac Mannit Kukem Aerosil Sacch Kollidon g g g g g g g g P1 100 0 0 0 100 0 183.3 22.9 P2 200 0 450 300 0 0 183.3 22.9 P3 200 0 500 300 70 30 357.2 44.6 P4 500 500 0 0 0 0 583.3 72.9 P5 100 900 0 0 70 30 357.2 44.6 P6 500 100 0 400 0 0 292.9 36.6 A vizsgálat eredményei A vizsgálat eredményei Dissolution investigation 120,00 Heap mass investigation of pellet Investigation of friability of pellet samples samples 60 30 100,00 50 25 Disintegration (%) Mass (g) 40 30 20 10 0 1 Disintegration investigation of pellet samples 60 50 40 30 20 10 0 P 1 P 2 P 3 P 4 P 5 P 6 Flowing time (s) Friability (%) 20 15 10 5 0 30 25 20 15 10 5 0 Flowing time investigation of pellet samples 1 Dissolved amount (%) 80,00 P 1 60,00 P 2 P 3 40,00 P 4 P 5 20,00 P 6 0,00 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Time (min) 5
A legjobb és a legrosszabb minta kiválasztása Hvol. Hmass Flow. Angrep. Friab. Disint P1 78.3 47.1 7.5 30.9 11.8 10.0 P2 73.2 43.2 15.9 29.1 14 23.6 P3 70.6 37.6 15.3 28.2 22.8 20 P4 83.6 48.7 7.2 32.5 8.6 45.9 P5 78.7 46.3 6.7 31 11.68 0.53 P6 79.4 49.4 7 31.2 18.36 45.7 D.t. 1 D.t. 3 D.t. 5 D.t. 10 D.t. 20 D.t. 30 D.t. 45 D.t. 60 P1 88.3 96.4 99.9 103.4 104.1 104.1 103.9 104.6 P2 73.69 82.08 86.01 88.88 90.84 91.53 91.53 91.53 P3 66.7 80.75 83.23 88.39 90.42 93.35 95.68 97.65 P4 41.7 55.12 66.07 83.95 96.59 100.56 103.56 105.2 P5 92.56 99.81 102.6 102.5 104.5 104.7 104.8 105.9 P6 64.06 81.89 88.93 103.75 104.87 106.58 107.24 107.51 Az anyagok fontosságának meghatározása Diclof EraTab Vitac Mannit Kukem Aerosil Sacch Kollidon g g g g g g g g P1 100 0 0 0 100 0 183.3 22.9 P2 200 0 450 300 0 0 183.3 22.9 P3 200 0 500 300 70 30 357.2 44.6 P4 500 500 0 0 0 0 583.3 72.9 P5 100 900 0 0 70 30 357.2 44.6 P6 500 100 0 400 0 0 292.9 36.6 Új minta keresése Tulajdonságok elrejelzése Anyag és módszer Mag tervezése Granulátum: Tervezési mód: Hybrid design Készítés: Hatóanyag: Dilthiazem HCl (Dilt) Töltanyag: Vivapur 101 (V101) Dezintegráns: Era-Tab (Era-T) Kötanyag: Pharmacoat 603 (P603) Freund CF-360 granulator Dilt Era-T V101 P603 Min. Max. Min. Max. Min. Max. Min. Max. 100 g 500 g 300 g 500 g 100 g 500 g 10 g 40 g 6
Tervezett összetételek Granulátum készítés Dilt Era-T V101 P603 (g) (g) (g) (g) MST-1 315 339 346 23 MST-2 144 440 417 36 MST-3 471 413 116 17 MST-4 426 408 166 23 MST-5 374 453 173 19 MST-6 342 378 280 23 MST-7 365 420 215 21 Készítési paraméterek Vizsgált tulajdonságok Liqu. add. Rotor Temp ml/min rpm C MST-1 10 140 45 MST-2 10 140 45 MST-3 15 160 45 MST-4 15 160 55 MST-5 20 200 55 MST-6 20 200 65 MST-7 20 200 65 S6r6ség Kerekdedség Szilárdság Kop. veszt. (N) (%) MST-1 1,649 1,19 0,751 0,15 MST-2 1,753 1,17 0,747 0,12 MST-3 1,583 1,29 0,729 0,18 MST-4 1,651 1,16 0,746 0,23 MST-5 1,678 1,25 0,757 0,31 MST-6 1,731 1,22 0,781 0,17 MST-7 1,939 1,19 0,731 0,19 Granulátumok alakja Granulátumok keresztmetszete 7
Neurális hálózat paraméterezése Tanítási paraméterek beállítása Neurális hálózat szerkezete Ellen&rzési paraméterek SErEség el&rejelzése Keménység el&rejelzése 8
Kopási veszteség el&rejelzése Kerekdedség el&rejelzése Minták, ill. paraméterek keresése Irányított keresés Összefoglalás Szükséges a felhasznált anyagok tulajdonságaink ismerete A végleges gyógyszerforma ill., a készítmény adagja ismert kell legyen az elvizsgálatokhoz Lehetség szerint az optimális készítési paraméterek meghatározása Gyakorlatilag bármilyen készítmény fejlesztésénél felhasználható A mesterséges neurális hálózatok alkalmazásának jelentsége Képes egyszerre több változót kezelni Megfelel tanítás után funkcionális kapcsolatokat talál az egyes változók között Költségkímél eszköz Nem szükséges a bels mechanizmus ismerete a használathoz Eljelz és formula optimizáló Új adatokkal könnyen feltölthet 9
A mesterséges neurális rendszerek korlátai Nem képes a természetes neurális rendszert utánozni (jelenleg) Nagyszámú adatra és Hosszú computer idre volt/van szüksége Egy tapasztalt, képzett kutató intuíciója néha hamarabb eredményt hoz Nincs univerzális program minden problémához A témához kapcsolódó vagy az irodalomban is megemlített és/vagy alkalmazott szoftverek NeuralWorks Predict NeuroSolutions Neuroshell Neural GeneHunter Statistica Neural Networks Stuttgart Neural Network Simulator Stella Stavex Expert System SAS Lab Matlab Neural Networks Toolbox MindModel NNModel EasyNN Köszönöm a türelmet! Kellemes, Békés Ünnepeket és sikerekben gazdag, Boldog Új Évet kívánok! 10