PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

Átírás

1 PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

2 Tabletta típusok bevonat nélküli tabletták; bevont tabletták; pezsgőtabletták; oldódó tabletták; diszpergálható tabletták; szájban diszpergálható tabletták; gyomornedv-ellenálló tabletták; módosított hatóanyag-leadású tabletták; szájüregben alkalmazott tabletták; szájüregben alkalmazott liofilizátumok.

3 Mikor és hol vizsgálunk? Gyártásközi ellenőrzés Kész köztitermék ellenőrzés Kész végtermék ellenőrzés Nem GMP fejlesztéshez a fejlesztő vagy külső laborban GMP gyártás során a gyártóhelyen vagy külső akkreditált laborban

4 Tabletták ellenőrzése / Vizsgálatok 1. Makroszkópos vizsgálat, tömeg, geometria 2. Fizikai vizsgálatok 3. Kémiai vizsgálatok (összetétel) 4. Biofarmáciai vizsgálatok Részletesebben: komponensek préselhetősége, tabletták geometriai adatai (pl. domborulat, élmagasság, felület), átlagtömeg és egyedi szórás, mechanikai szilárdság (pl. törés, kopás, morzsolódás), szétesés, hatóanyagtartalom egységessége, kioldódás

5 Amiről nem lesz szó

6 Tabletták vizsgálata Ph. Hg. VIII. Tömeg egységesség Hatóanyagtartalom egységesség Tabletták szétesése Törési szilárdság Kopási veszteség Oszthatóság Hatóanyag kioldódás

7 Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológia és Biofarmáciai Intézet :20 7

8 Makroszkópos vizsgálat Felület: - ép, egynemű - fényes / matt - színsorozat Geometria: - átmérő (~ x,x / mm) - magasság - hosszúság

9 Egyadagos gyógyszerkészítmények tömegének egységessége Tabletták átlagtömege Tömeg: - egyedi - átlag (20 tabl - ~ 10 mg pontosság) Az elfogadási érték (Acceptance Value; AV) : AV = M X+ ks X = az egyedi tartalmak (x1,x2, xn) átlagértéke, M = Megadott referenciaérték, k = elfogadhatósági állandó (ha n = 10, akkor k= 2,4, ha n = 30, akkor k=2,0), s = a minta szórása.

10 Tabletták vizsgálata Tömeg egységesség vizsgálat Átlagtömeg Eltérés % x 80 mg mg < x < 250 mg 7,5 250 mg < x 5 20x1 db tabletta 1 mg pontossággal

11 Szétesésvizsgálat Dezintegrációs vizsgálat A szétesés vizsgálattal azt határozzuk meg, hogy a készülékbe helyezett tabletták vagy kapszulák az előírt időn belül szétesnek-e. A szétesést megtörténtnek tekintjük, ha : a.) a szitán nincs maradék, vagy b.) van ugyan maradék, de az puha állományú, és nem tartalmaz át nem nedvesedett, kemény tapintású magot, vagy c.) csak a bevonat töredékei (tabletták) vagy csak a tok töredékei (kapszulák) maradnak a szitán. Az előírt időn belül valamennyi tablettának szét kell esnie.

12 Szétesésvizsgálat Tabletták vizsgálata

13

14

15

16

17

18 Tabletták vizsgálata vizsgáló közeg Bevonat nélküli tabletták Bevont tabletták Pezsgőtabletták Oldódó tabletták Diszpergálható tabletták Szétesés vizsgálat 15 perc Szétesés vizsgálat 60 perc Szétesés vizsgálat 5 perc Szétesés vizsgálat 3 perc Szétesés vizsgálat 3 perc Diszperzitásfok [710 mm] víz Szájban diszpergálható tabletták Szétesés vizsgálat 3 perc Gyomornedv ellenálló tabletták 2 óra, 0,1 M sósavban, majd 60 perc R foszfát-pufer ph 6,8

19 Törési szilárdság vizsgálat A készülék két szembenálló törőfejből áll, melyek közül az egyik a másik irányában elmozdítható. A törőfejek felületének síkja merőleges a mozgás irányára. A pofák törőfelületei simák és nagyobbak, mint a tablettával érintkező zóna. A tablettát a törőfejek közé helyezzük, a méréseket tíz tablettával végezzük, ügyelve arra, hogy az egyes mérések után a tablettatörmelékeket eltávolítsuk. Az eredmény a mért erők középértékének, valamint legnagyobb és legkisebb értékének newtonban kifejezett nagysága.

20 Törési szilárdság vizsgálat Tabletták törési szilárdsága azzal a newtonban kifejezett nyomóerővel jellemezhető, amely a széttörés pillanatában mérhető. Egyedi mérésekre alkalmas hordozható, digitális kijelzésű készülék törési szilárdság vizsgálatára Méréskor a tablettákat a készülék két egymással szembe levő (álló és mozgatható) törőfejei közé helyezzük.

21 Törési szilárdság vizsgálat Kézi készülék A modern műszerek mechanikus meghajtással működnek, nyúlásmérővel mérik az erőt, és elektronikus jelfeldolgozást alkalmaznak.

22

23

24

25 Tabletták vizsgálata Kopási veszteség vizsgálata Friabilitás / abrázió x < 0,65 g x > 0,65 g 20 db 10 db Veszteség 1%

26 Kopási veszteség vizsgálat - a bevonat nélküli tabletták kopási vesztesége FR(%) Kopás fogalma alatt a tabletták ütődés és mechanikai koptatás hatására felületi károsodás és/vagy lemezesedés, széttörés A dob 25 fordulat/perc sebességgel forog, - a tabletták minden egyes dobfordulatnál gördülnek vagy csúsznak, - a dob falára, illetve egymásra esnek. - a legfeljebb 1% tömegveszteség FR(%) m ve m m ve vu 100

27

28

29

30 Oszthatóság vizsgálat 30 darab véletlenszerűen kivett tablettát a törővonal/törőbemetszés mentén kézzel eltörünk, és mindegyik tablettából egy osztott részt veszünk, a többit elvetjük. A 30 tablettadarab tömegét egyenként lemérjük, majd kiszámítjuk az átlagtömeget. A tabletta megfelel a követelményeknek, ha az egyes tablettadarabok közül legfeljebb egy darab tömege esik az átlagtömeg %- án kívül. Ha több, mint egy tablettadarab tömege esik kívül a megadott határokon, vagy ha egy tablettadarab tömege kívül esik az átlagtömeg %-án, a tabletta nem felel meg a követelményeknek.

31

32 Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológia és Biofarmáciai Intézet :20 32

33 Tabletták vizsgálata Hatóanyagtartalom egységesség vizsgálat Egyadagos készítmények egységeinek hatóanyagtartalom meghatározása véletlenszerűen kiválasztott egység, - megfelelő analitikai módszer Megfelelő, ha - mindegyik egység h.a. tartalma az átlagos hatóanyagtartalom %-a közé esik Nem felel meg, ha - egynél több egység h.a. tartalma kívül esik a %-os tartományon, vagy - egy egység h.a. tartalma kívül esik a %-os határértéken

34 Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológia és Biofarmáciai Intézet :20 34

35 Tabletták vizsgálata Hatóanyag leadás (kioldódás) vizsgálat

36 készülék hivatalos jelzése felhasználási lehetőségei forgókosaras forgólapátos Ph. Hg. VIII. Ph. Eur. 5., USP 29. Ph. Hg. VIII. Ph. Eur. 5., USP úszó tabletták, multipartikuláris rendszerek, kúpok tabletták, kapszulák, orális szuszpenziók, rágótabletták, kúpok szájban széteső tabletták, kúpok mozgóhengeres (lengőhengeres) Ph. Hg. VIII., Ph. Eur. 5., USP multipartikuláris gyógyszerformák, lágyzselatin kapszulák, tapaszok átfolyócellás Ph. Hg. VIII. Ph. Eur. 5., USP módosított hatóanyagleadású készítmények, lágyzselatin kapszulák, lipofil kúpok, porok speciális cellával, implantátumok szitakorongos Ph. Hg. VIII. Ph. Eur. 5., USP transzdermális tapasz forgóhengeres USP tanszdermális tapasz forgókorongos USP nem széteső módosított hatóanyagleadású készítmények, transzdermális tapasz

37 A kioldódási követelmény Q érték = a megadott időtartam alatt kioldott hatóanyag mennyisége a névleges hatóanyagtartalom százalékában kifejezve. Hagyományos hatóanyag-leadású szilárd gyógyszerformák Ha más előírás nincs, Q értéke 75%. (a hatóanyag 75%-ának 45 perc alatt ki kell oldódnia.) Q t

38 Liberációs vizsgálatok ph ph 1,0 ph 1,2 ph 1,5 ph 4,5 ph 5,5 és 5,8 ph 6,8 ph 7,2 és 7,5 kioldóközeg HCl HCl és NaCl HCl és NaCl foszfát-, vagy acetátpuffer foszfát-, vagy acetátpuffer foszfátpuffer foszfátpuffer 0-1 óra 1-2 óra 2-3 óra 3-4 óra 4-5 óra 5-6 óra 6-7 óra 7 óra 1,0 1,2 6,8 1,2 2,5 4,5 7,0 7,5 1,5 4,5 7,2

39 Liberációs vizsgálatok

40 Liberációs vizsgálatok

41 Liberációs vizsgálatok

42 Liberációs vizsgálatok

43 A kioldódásvizsgálat menete Megfelelő módszer (eszköz) kiválasztása Gyógyszerformától függően A kioldó közeg kiválasztása ph - a kívánt kioldódás helyétől függően A kioldó közeg előkészítése Gázmentesítés Kioldódásvizsgálat végrehajtása Mintavétel Helye, ideje, a minta vizsgálat előtti kezelése (szűrés) Adatgyűjtés, analízis Off-line, on-line (HPLC, UV/VIS) 43

44 A mintavétel helye A vizsgálófolyadék felszíne és a kosár vagy lapát teteje közti távolság felénél legyen. A tartály falától legalább 10 mm-re legyen. A kivett folyadék térfogatát azonos mennyiségű visgálófolyadékkal pótoljuk, vagy számításba vesszük a térfogatcsökkenést. Kivételt képez, ha a vizsgált minta visszakerül a tartályba vagy ha csak egyetlen mintát veszünk. 44

45 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagleadása 45

46 Liberációs vizsgálatok értékelése A kioldódási profilok összehasonlító értékelésére használhatók: 1.) modell-függő 2.) modell-független módszerek

47 Tablettázási rendellenességek

48 Tablettázási rendellenességek A préselési rendellenességek alapokai: - tablettázandó anyagok kedvezőtlen sajátságai - segédanyagok minősége, mennyisége - préselés körülményei

49 Ragadás a bélyegzőkhöz kiszakadás túl nagy nedvességtartalom eutektikum képződés kevés kötőerő nem kellő adhéziós hatás hibás bélyegző felület kis présnyomás

50 Sapkásodás - kalaposodás, lemezesedés kis nedvességtartalom kevés kötőanyag aerofil anyagok túl nagy porozitás nem megfelelő szemcseforma nagy sebesség tabletta forma (nagy átmérőjű, vékony tabletta)

51 Kis mechanikai szilárdság szemcseforma, szemcsenagyság nagy porozitás elégtelen mennyiségű kötőanyag nedvességtartalom (túl kicsi illetve túl nagy) glidánsok, lubrikánsok (talkum, polioxetén- javítják; zsírsavak, zsíralkoholok rontják a mechanikai szilárdságot) kis présnyomás tabletta formája

52 Hosszú dezintegrációs idő kevés vagy nem megfelelő szétesést elősegítő anyag túl sok kötőanyag aerofil vagy lipofil hatóanyag sok glidáns, lubrikáns szemcsenagyság, szemcseforma kicsi porozitás nagy présnyomás

53 Nagy tömegingadozás nem megfelelő szemcseméret nagy portartalom szemcseforma nem megfelelő gördülékenységű granulátum nagy nedvességtartalom elektrosztatikus feltöltődés vibráció az adagolótölcséren túl nagy sebesség laza alsó bélyegző (excenteres gépnél)

54

55

56

57

58 58

59 59

60 60

61 61

62 62

63 Köszönöm a figyelmet!