Viselkedészavar és az agresszivitás farmakoterápiás befolyásolása Dr Nagy Péter Vadaskert Kórház Nehézségek Szinte minden gyermekpszichiátriai zavar megnyilvánulása lehet agresszivitás Tünet-orientált vs. betegség-orientált kezelés Az agresszivitás nem dg nincs egyértelmű kezelési küszöb A viselkedészavar dg rendkívül tág - az egyik leggyakrabban adott dg USA-ban (Quaay, 1999) 1
DSM-IV A viselkedés olyan visszatérő és állandósuló mintája, amelyben mások alapvető jogait vagy az életkornak megfelelő alapvető társas szabályokat megszegik. Legalább 3 tünet, legalább 12 hónapig, az utolsó 6 hónapban legalább 1 DSM-IV Emberekkel vagy állatokkal szembeni agresszivitás 1) Gyakran fenyeget vagy megijeszt másokat 2) Gyakran kezdeményez verekedést 3) Használt már olyan eszközt, amellyel súlyos sérülést lehet okozni (pl. baseballütő, tégla, törött üveg, kés, pisztoly) 4) Volt már rá példa, hogy fizikailag kegyetlen volt emberekkel 5) Volt rá példa, hogy fizikailag kegyetlen volt állatokkal 6) Volt rá példa, hogy az áldozat konfrontálásával kirabolt valakit 7) Kényszerített már valakit szexuális tevékenységre Más tulajdonának rongálása 8) Gyújtogatott már súlyos károkozás céljával 9) Tette már tönkre szándékosan más tulajdonát 2
DSM-IV Csalás vagy lopás 10) Volt már, hogy betört valaki házába, feltört autót 11) Gyakran hazudik, hogy elkerülje kötelességeit vagy bizonyos tárgyakhoz vagy előnyökhöz jusson 12) Volt már, hogy lopott jelentősebb értékben, az áldozat konfrontálása nélkül (pl. bolti lopás, hamisítás) Szabályok súlyos megsértése 13) Gyakran kimarad éjszakára, a szülők tiltása ellenére; ez a szabályszegés 13 éves kora előtt kezdődött 14) Legalább kétszer elszökött otthonról úgy, hogy éjszakára sem ment haza (vagy egyszer, ha hosszabb ideig nem ment haza) 15) Gyakran lóg az iskolából; 13 éves kora előtt kezdte DSM-IV Fontos a súlyosság és a kezdet jelölése 10 éves kor előtt vagy után (agresszív és nem agresszív típus) Nagyon heterogén csoport kaphatja meg ugyanazt a diagnózist Prevalencia felmérése megbízhatatlan, de 1-10%-ra becsülik 3
Etiopatogenezis A viselkedészavar esetében bármi, ami a háttérben meghúzódó betegség oka lehet Elsősorban az agresszivitás és erőszak vizsgálható, ezeknek állatkísérletes modelljei is vannak Etiopatogenezis Hypoarousal elmélet: stressz esetén alacsony arousal nincs szorongás (a büntetés hatástalan) krónikus glukokortikoid hiány változások a raphe, amygdala, prefrontalis kéreg működésében rendkívül agresszív patkányok - DR PFC - AMY HAA + AGRESSZIÓ 4
Etiopatogenezis Genetika Örökbefogadási vizsgálatok MAO-A vagy katekol-o-metiltranszferáz hiány TEDS (Twins Early Development Study): a callous/unemotional vonás genetikai meghatározottsága jelentős 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% AB/CU+ AB/CU- E C A Abuzus Etiopatogenezis szülői modell? KP IR károsodás? stressz? indulat áthelyezése? 5
Etiopatogenezis Egyéni adottságok vagy állapotok: félelem impulzivitás stressz empátia hiánya ingerlékenység Gyermekpszichiátriai zavarok: ADHD MDD BPD OCD szorongásos zavarok Tourette-sy Terápia A diagnózis tágassága miatt nehéz a Lewis könyv nem javasol semmit Első vonalban mindig a pszichológiai eljárásokat javasolják PMT CBT MST Gyógyszerek alkalmazását ezek sikertelensége esetén tartják indokoltnak 6
Antipszichotikumok Típusos szerek haloperidol chlorpromazine (Hibernal) chlorprothixene (Truxal RCT nincs, review cikkek nem említik sehol!) Atípusos szerek risperidone clozapine olanzapine quetiapine ziprasidone Methylphenidate Stimulánsok 7
lítium carbamazepine divalproex Hangulatstabilizálók Egyéb szerek SSRI α 2 -agonisták (clonidin) β-blokkolók 8
Methylphenidate Ha a viselkedészavar hátterében ADHD jelentős javulás (Klein et al., 1997) Metaanalízis (>600 gyerek) az agresszivitást legalább olyan hatékonyan csökkenti, mint az ADHD magtüneteit (Connor et al., 2002) Ritka és enyhe MH-ok A hosszú hatású készítményeket ajánlják elsősorban Risperidone A legtöbbet vizsgált szer viselkedészavarban, több RCT (az egyik legnagyobb Attila Turgaytól) Az adag 0,98-2,9 mg/nap 5-17 év Általában 4-6 hét, de van utánkövetéses vizsgálat is, 48 ill. 52 hét Minden vizsgálatban hatékonyabb, mint a placebo, effect size: 0,6 1,28 Minden vizsgálatban 1 hét után észlelhető hatás Mellékhatások: EPS nagyon ritkán, hyperprolactinemia van, de legtöbbször tünetmentes; súlynövekedés a legnagyobb probléma 9
Lítium A második legtöbbet vizsgált szer viselkedészavarban, RCT is Minden vizsgálatban hatékonyabb, mint a placebo, egy vizsgálat szerint ugyanolyan jó, mint a haloperidol, de kevesebb MH Campbell és tsai vizsgálatában (1995) olyan gyerekek kapták, akik korábban semmilyen kezelésre nem reagáltak A MH profil viszont rosszabb, mint a risperidonnál Divalproex (Depakine?) Több RCT létezik, összesen 100-200-as betegszámmal Hatékonyan csökkenti a viselkedészavar tüneteit, az agresszivitást, explozivitást Egy egészen új vizsgálat (Steiner et al., 2006) kifejezetten súlyos serdülőket válogatott be, és jelentős javulást észleltek A MH-ok általában enyhék voltak (hányinger, álmosság) 10
Haloperidol Szintén hatékonynak találták Kevesebb vizsgálat Több MH ma egyetlen ajánlás sem javasolja ezek miatt Vitiello et al. (1991): az i.m. injekció egyformán csökkenti az agresszivitást és a diszruptív viselkedést, ha aktív szer vagy placebo van benne! Carbamazepine (Tegretol, Timonil, Neurotop, Stazepin) NEM hatékonyabb, mint a placebo MH-ok viszont vannak Minden ajánlás tiltja az alkalmazását viselkedészavarban és agresszivitásban 11
Más atípusos antipszichotikumok Clozapine (Leponex) felnőtteknél ha pszichotikusok vagy bipolárisak csökkentette az agresszivitást gyerekeknél nem vizsgálták, egyetlen 10 esetet leíró tanulmány szerint hatékony a háttérben BPD, sch vagy pszichózis jelentősek a MH-ok fiatal betegek 20%-a hagyja abba görcskészséget fokozza, neutropenia, agranulocytosis Olanzapine (Zyprexa) 1-2 nyitott vizsgálat szerint csökkenti az önsértő magatartást és a mások és tulajdon elleni agresszivitást BPD felnőtteknél az i.m. forma jelentősen csökkenti az agresszivitást jelentősen kedvezőbb MH profil (főleg hízás, ritkán hyperglycemia és diabetes) Egyéb szerek SSRI Célzott vizsgálat nincs Felnőtteknél egy fluoxetine RCT, ahol nem MDD felnőttekben jelentősen csökkentette az agresszivitást Néhány eset beszámoló létezik α 2 -agonisták (clonidin) Mo-n nem elérhető, de nem is jó ADHD-hoz kapcsolódó viselkedészavarban jobb, mint a placebo, de szerény ES (0,4-0,6) viszont potenciálisan súlyos MH-ok β-blokkolók kevés adat szól mellettük haloperidol mellé adva észleltek némi hatékonyságot de potenciálisan súlyos MH-ok 12
Következtetések Minden ajánlás és review egyetért a következőkben: A viselkedészavar és az agresszivitás rendkívül heterogén etiológiájú csoport nehéz célzottan kezelni Mindig a betegség-orientált kezelésre kell törekedni Ma a viselkedészavar és az oppozíciós magatartászavar nem tekinthetők gyógyszerre jól reagáló zavaroknak, ezért mindig keresni kell a gyógyszerre bizonyítottan jól reagáló betegségeket a háttérben (Connor et al., 2006) Reaktív vs proaktív agresszió (Connor et al, 2006) Először pszichoszociális terápiák TJ1: Dg a gyógyszer gyszer előtt TJ2: Valid tesztek a kezelés s előtt, közben és s végénv Akut agresszivitás Krónikus agresszivitás TJ7: Pszichoszociális krízisintervenció a gyógyszeres gyszeres kezelés s előtt TJ8: Kerüljük k az i.v. gyógyszerek gyszerek gyakori alkalmazását Lehetséges alternatívák: 1) Pszichoszociális intervenció (ha nem válik v be, 2. lépés) l 2) Gyógyszeres intervenció (ha nem válik v be, 3. lépés) l 3) Fizikai és s mechanikai korlátozás TJ3: Először pszichoszociális terápia és pszichoedukáció ció TJ4: Alapbetegség g megfelelő farmakoterápiája az antipszichotikumok alkalmazása előtt TJ5: Atípusos antipszichotikum TJ6: Start low, go slow TJ9: MH-ok és s interakciók rendszeres ellenőrzése TJ10: Megfelelő időtartam és dozírozás s gyógyszerváltás gyszervált s vagy augmentáció előtt (>2 hét) h TJ13: 4 vagy több t gyógyszert gyszert egyszerre sose alkalmazzunk TJ11: Ha nem reagál, próbálkozzunk másik m atípusos antipszichotikummal TJ12: Részleges R válasz v esetén augmentáció hangulatstabilizálóval Ha megfelelően en reagál, 6 hónapig folytassuk a gyógyszer gyszer alkalmazását ElizabethPappadopulos, etal..: Treatment Recommendations for the Use of Antipsychotics for Aggressive Youth (TRAAY). J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2003, 42(2):145 161. TJ14: Ha 6 hónapig h vagy tovább remisszióban vannak az agresszív v tünetek, t csökkentsük a dózist d vagy hagyjuk el a gyógyszert gyszert 13
Javasolt irodalom Elizabeth Pappadopulos et al.: Treatment Recommendations for the Use of Antipsychotics for Aggressive Youth (TRAAY). Part 1 és 2. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2003, 42(2):145 161. Stan Kutcher et al.: International consensus statement on attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and disruptive behaviour disorders (DBDs): Clinical implications and treatment practice suggestions. European Neuropsychopharmacology 14 (2004) 11 28. Daniel F. Connor et al.: Juvenile Maladaptive Agression: a Review of Prevention, Treatment, and Service Configuration and a Proposed Research Agenda. J. Clin. Psychiatry, 2006, 67,808-820 Nick C. Patel et al.: Unanswered Questions Regarding Atypical Antipsychotic Use in Aggressive Children and Adolescents. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. Vol 15(2) Jun 2005, 270-284 14