!HU0000082T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 2 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 2907 (22) A bejelentés napja: 0. 02. 11. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 002907 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 643 A1 0. 08. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 643 B1 09. 12. 23. (1) Int. Cl.: C07C 3/ (06.01) C07C /37 (06.01) () Elsõbbségi adatok: 01438 04. 02. 13. FR (72) Feltalálók: Souvie, Jean-Claude, 760 Le Havre (FR); Gonzalez Blanco, Isaac, 02 Toledo (ES) (73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 924 Courbevoie Cédex (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Új eljárás (7-metoxi-1-naftil)-acetonitril elõállítására és alkalmazása agomelatin szintézisében HU 008 2 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány (7¹metoxi-1-naftil)-acetonitril ipari elõállítási eljárására vonatkozik, valamint alkalmazására agomelatin, vagyis N¹[2¹(7¹metoxi-1-naftil)-etil]-acetamid ipari elõállítására. A találmány közelebbrõl az (I) képletû vegyület ipari elõállítási eljárására vonatkozik: A találmány szerinti eljárással kapott (I) képletû vegyület hasznos agomelatin vagyis (II) képletû N¹[2¹(7¹metoxi-1-naftil)-etil]-acetamid elõállítására. (I) (II) 3 4 0 Az agomelatin vagy N¹[2¹(7¹metoxi-1-naftil)-etil]- acetamid figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Azzal a kettõs sajátossággal rendelkezik, hogy egyrészt agonista a melatoninerg rendszer receptorain és másrészt antagonista az HT 2C receptorokon. E tulajdonságok miatt aktivitással rendelkezik a központi idegrendszerben és közelebbrõl a súlyos depresszió, a szezonális depressziók, az alvászavarok, a szív- és érrendszeri megbetegedések, az emésztõrendszer megbetegedései, az idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, az étvágyzavarok és az elhízás kezelésében. Az agomelatint, elõállítását és gyógyászati alkalmazását az EP 0 447 28 számú európai szabadalomban ismertetik. Figyelembe véve ennek a vegyületnek a gyógyászati jelentõségét fontos, hogy hozzájuthassunk egy hatékony, ipari méretekre könnyen átvihetõ ipari elõállítási eljárással, amely jó hozammal és kitûnõ tisztasággal vezet agomelatinhoz. Az EP 0447 28 számú szabadalomban egy nyolclépéses eljárást ismertetnek agomelatin elõállítására 7¹metoxi-1-tetralonból kiindulva % alatti átlagos hozammal. Ez az eljárás magában foglal etil-bróm-acetáttal való reagáltatást, amelyet egy aromatizálás és szappanosítás követ, így a megfelelõ savat kapják, amelyet ezután acetamiddá alakítanak és ezt követõen dehidratálják, így (7¹metoxi-1-naftil)-acetonitrilt kapnak, ezt követõen redukció, majd az acetil-klorid kondenzációja következik. Közelebbrõl a (7¹metoxi-1-naftil)-acetonitril elõállítása hat reakciólépést foglal magában, és az ipari méretekre történõ átültetéskor hamar kiderültek az eljárás megvalósításával kapcsolatos nehézségek, amelyek fõleg az elsõ lépés reprodukálhatósági problémáinak tudhatók be, amely lépésben etil-bróm-acetátot reagáltatnak 7¹metoxi-1-tetralonnal a Réformatsky-reakció szerint, így etil-(7¹metoxi-3,4-dihidro-1(2h)-naftalenilidén)-etanoátot kapnak. Ezenkívül az etil-(7¹metoxi-3,4-dihidro-1(2h)-naftalinilidén)-etanoát aromatizálásának megfelelõ következõ lépés gyakran részleges volt, és elszappanosítás után nehezen tisztítható termékek elegyéhez vezetett. A szakirodalomban ismertetik (7¹metoxi-1-naftil)- acetonitril elõállítását három lépésben 7¹metoxi-1- tetralonból kiindulva LiCH 2 CN-nel végzett reagáltatással, és ezt követõen DDQ-val (2,3-diklór-,6-diciano-1,4-benzokinon) végzett dehidrogénezéssel, és végül savas közegben végzett dehidratálással [Synthetic Communication, 31(4) 621 629 (01)]. Azonban a szintézis egészére vonatkozó hozam közepes (76%), és különösen a dehidrogénezési reakcióban használt DDQ, valamint a 3. lépésben szükséges benzolreflux nem felelnek meg az ipari követelményeknek a költségek és a környezetvédelem tekintetében. A bejelentõ most kidolgozott egy új ipari elõállítási eljárást, amely reprodukálható módon és nehézkes tisztítási lépés szükségessége nélkül agomelatinhoz vezet olyan tisztasággal, amely összeegyeztethetõ a gyógyászati hatóanyagként történõ alkalmazással. Az EP 0 447 28 számú szabadalomban ismertetett eljárásnál elõforduló nehézségek egy alternatíváját találtuk úgy, hogy egy cianoszármazékot közvetlenül kondenzálunk a 7¹metoxi-1-tetralonra. Ezenkívül szükség volt arra, hogy a kondenzációs vegyületet könnyen alá lehessen vetni egy aromatizálásnak (7¹metoxi-1-naftil)-acetonitril elõállítása céljából anélkül, hogy drasztikus körülményekre lenne szükség, és olyan reagenseket lehessen alkalmazni, amelyek megfelelnek a költség és környezetvédelem ipari követelményeinek. Kiderült, hogy a (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)- acetonitril ideális szintézis köztiterméket képez, amely megfelel a 7¹metoxi-1-tetralonból kiinduló közvetlen szintézis által megkívánt követelményeknek, és kitûnõ szubsztrátja az aromatizálási lépésnek. Tetralonok acetonitrillel vagy acetonitrilszármazékokkal való közvetlen kondenzációi a szakirodalomból ismertek. Közelebbrõl, az US 3 992 3 számú szabadalomban ciano-metil-foszfonát kondenzációját ismertetik 6¹fluor-1-tetralonnal, és az US 3 931 188 számú szabadalomban acetonitril kondenzációját ismertetik tetralonnal, ami ciánozott köztitermékhez vezet, amelyet közvetlenül használnak fel a következõ reakcióban. A 7¹metoxi-1-tetralonra alkalmazva az acetonitril kondenzációja izomerek elegyéhez vezet, amelyben az exo a nagyobb mennyiségben levõ és az endo a kisebb mennyiségben levõ az 1. ábra szerint: 2
1. ábra exo nagyobb mennyiség endo kisebb mennyiség Az agomelatin szintézisének folytatásához ennél az elegynél az utólagos aromatizáláshoz drasztikus körülményekre van szükség, amely nem egyeztethetõ össze az ipari követelményekkel. A bejelentõ most kidolgozott egy új ipari elõállítási eljárást, amely lehetõvé teszi a (7¹metoxi-1-naftil)-acetonitril elõállítását reprodukálható módon és anélkül, hogy nehézkes tisztításra lenne szükség, csupán két lépésben a 7¹metoxi-tetralonból kiindulva, köztitermékként a (III) képletû exoszennyezõdéstõl (III) (VI) ahol R és R azonos vagy egymástól különbözõ, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú aril(1 6 szénatomos alkil)csoport, amely szûrés és lúgos oldattal történõ mosás után (VII) képletû (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitrilhez vezet, mentes (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitril alkalmazásával, amely szennyezõdést nem lehet az utólagos aromatizálási reakciónak alávetni az ipari követelményeknek megfelelõ körülmények között az agomelatin elõállítása folytatása céljából. Közelebbrõl a találmány tárgya eljárás (I) képletû vegyület ipari elõállítására: amelyre jellemzõ, hogy (IV) képletû 7¹metoxi-1-tetralont reagáltatunk (V) képletû ciano-ecetsavval (I) (IV) (V) a képzõdött víz eliminálására alkalmas körülmények között, katalitikus mennyiségû (VI) általános képletû vegyület jelenlétében, 3 4 0 (VII) amely (VII) képletû vegyületet hidrogénezési katalizátorral reagáltatunk allilszármazék jelenlétében, így szûrés és az oldószer elpárologtatása után (I) képletû vegyületet kapunk, amelyet átkristályosítás után szilárd formában izolálunk, ahol: arilcsoporton fenil¹, naftil- vagy bifenilcsoportot értünk, a szubsztituált kifejezés az aril és aril-alkil kifejezésekkel kapcsolatban azt jelenti, hogy ezeknek a csoportoknak az aromás része szubsztituált lehet 1 3 azonos vagy egymástól különbözõ csoporttal az alábbiak közül: egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport és egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkoxicsoport, allilszármazék alatt értünk minden olyan molekulát, amely 3 szénatomot tartalmaz és tartalmazhat 1 oxigénatomot, és legalább egy CH 2 CH=CH 2 részt tartalmaz. Közelebbrõl a (IV) képletû vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában a képzõdött vizet desztillációval távolítjuk el. Elõnyösen a vízével megegyezõ vagy annál magasabb forrásponttal rendelkezõ, még elõnyösebben a vízzel azeotrop elegyet képezõ oldószert választunk, mint például a xilol, a toluol, az anizol, az etil-benzol, a tetraklór-etilén, a ciklohexén vagy a mezitilén. A (IV) képlet vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakcióját elõnyösen toluollal vagy xilollal 3
visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralással, és még elõnyösebben toluollal visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralással hajtjuk végre. A (IV) képletû vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában elõnyösen az alkalmazott katalizátor R vagy R csoportjának egyike egyenes vagy elágazó láncú 3 szénatomos alkilcsoport, és a másik aril- vagy aril-alkil-csoport. Egy elõnyös katalizátor közelebbrõl az (VI a ) általános képletû vegyület: (VI a ) ahol R a jelentése nem szubsztituált vagy egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és R a jelentése egyenes 3 szénatomos alkilcsoport. R a jelentése nagyon elõnyösen nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport és közelebbrõl nem szubsztituált fenilcsoport. Az elõnyös R a csoport a hexilcsoport. Az elõnyös n érték 1. A (IV) képletû vegyületnek a találmány szerinti eljárással (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában használt katalizátor elõnyösen a (VIII) képletû benzil-ammónium-heptanoát Ez az eljárás különösen figyelemre méltó az alábbiak miatt: lehetõvé teszi, hogy ipari méretben kizárólag a (VII) képletû endo -vegyületet kapjuk. Ez az eredmény teljes mértékben meglepõ, hogyha figyelembe vesszük az ilyen típusú reakcióra vonatkozó szakirodalmat, amely leggyakrabban exo / endo keverékhez vezet [Tetrahedron, 22, 21 26 (1966)]. Ez az eredmény abból ered, hogy a reakció katalizátoraként (VI) általános képletû vegyületet használunk az ilyen reakciókban szokásosan alkalmazott ammónium-acetátok helyett [Bull. Soc. Chim. Fr., 884 890 (1949)]. A (IV) képletû vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakulásának mértéke nagyon nagy, 97%-nál nagyobb, szemben az ecetsav alkalmazásával megfigyelhetõ értéknek, amely nem haladja meg a 7%¹ot. Egy hidrogénezési katalizátor alkalmazása allilszármazék jelenlétében, közelebbrõl allil-metakrilát jelenlétében a (VII) képletû vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakításához teljesen összefér a költség és környezetvédelem ipari követelményeivel, szemben a szokásosan használt kinonokkal. Ezenkívül lehetõvé teszi, hogy ipari méretekben kizárólagos módon (I) képletû vegyületet kapjunk, különösen a (IX) képletnek megfelelõ redukciós terméktõl mentes formában: (VIII) A (VII) képletû vegyületet elõnyösen szûrés és bázikus szerves vagy ásványi oldattal, például NaOH¹, KOH¹, Ca(OH) 2 ¹, Sr(OH) 2 ¹ vagy NH 4 OH-oldattal, és még elõnyösebben nátrium-hidroxid-oldattal való mosás után kapjuk. A (VII) képletû vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakcióját elõnyösen toluollal vagy xilollal visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralással, és még elõnyösebben toluollal visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralással valósítjuk meg. A (VII) képletû vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában elõnyösen alkalmazott katalizátor egy oxid formájú vagy hordozós katalizátor, mint például a palládium, a platina, a nikkel, az Al 2 O 3 és közelebbrõl a palládium. Elõnyösen szénhordozós palládiumot használunk, még közelebbrõl az 1 %¹os szénhordozós palládiumot és még közelebbrõl %-osat. Elõnyösen katalitikus mennyiségû szénhordozós palládiumot használunk, közelebbrõl a szubsztrát tömegéhez képest 1 tömeg% mennyiségû katalizátort és még elõnyösebben %¹ot. A (VII) képletû vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában elõnyösen alkalmazott hidrogén akceptor egy allilszármazék, még közelebbrõl egy allil-akrilát vagy allil-glicidil-éter. A találmány szerint elõnyös allil-akrilát az allil-metakrilát. 3 4 0 (IX) A (VII) képletû vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakulásának mértéke magas, 90%-nál nagyobb. A találmány szerinti eljárással kapott (VII) képletû vegyület új és köztitermékként hasznos az agomelatin szintézisében, amelyben egy aromatizálási reakciónak vetjük alá, amelyet egy redukció vagy ecetsavanhidriddel történõ kapcsolás követ. Az így kapott (I) képletû vegyületet adott esetben redukciónak, majd kapcsolási reakciónak vetjük alá ecetsavanhidriddel, így agomelatint kapunk. Az alábbi példák a találmányt szemléltetik. 1. példa: (7¹Metoxi-1-naftil)-acetonitril A lépés: (7¹Metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)- acetonitril Egy 670 literes reaktorba bemérünk 8,0 kg 7¹metoxi-1-tetralont,,3 kg ciano-ecetsavat és,6 kg heptánsavat toluolban, 12,7 kg benzil-amin jelenlétében. Az elegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk. Amikor az összes kiindulási szubsztrátum eltûnt, akkor az oldatot hûtjük és szûrjük. A kapott csapadékot toluollal mossuk, majd a kapott szûrletet 2 N nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk semlegesség el- 4
éréséig. Az oldószer elpárologtatása után a kapott szilárd anyagot etanol/víz (80/) elegybõl kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 90% hozammal 99%-nál nagyobb kémiai tisztasággal. Olvadáspont: 48 0 C. B lépés: (7¹Metoxi-1-naftil)-acetonitril Egy 670 literes reaktorba bemérünk 12,6 kg %¹os szénhordozós palládiumot toluolban, és visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd hozzáadjuk 96,1 kg (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitril toluolos oldatát, valamint 63,7 kg allil-metakrilátot. A reakciót visszafolyató hûtõ alatt forralással folytatjuk, és gõzfázisú kromatográfiával követjük. Amikor az összes kiindulási szubsztrátum elfogyott, a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, majd szûrjük. A toluol elpárologtatása után a kapott szilárd anyagot etanol/víz (80/) elegybõl kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 91% hozammal 99%-nál nagyobb kémiai tisztasággal. Olvadáspont: 83 C. 2. példa: (7¹Metoxi-1-naftil)-acetonitril A lépés: (7¹Metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)- acetonitril Egy 670 literes reaktorba bemérünk 8,0 kg 7¹metoxi-1-tetralont,,3 kg ciano-ecetsavat, és,6 kg hetpánsavat toluolban, 11,0 kg anilin jelenlétében. Az elegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk. Amikor az összes kiindulási szubsztrátum elfogyott, az oldatot hûtjük és szûrjük. A kapott csapadékot toluollal mossuk, majd a kapott szûrletet 2 N nátrium-hidroxidoldattal, majd vízzel mossuk semlegesség eléréséig. Az oldószer elpárologtatása után a kapott szilárd anyagot etanol/víz (80/) elegyben kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 87% hozammal és 99%- nál nagyobb kémiai tisztasággal. Olvadáspont: 48 0 C. B lépés: (7¹Metoxi-1-naftil)-acetonitril Az 1. példa B lépésében ismertetett módon járunk el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletû vegyület ipari elõállítására azzal jellemezve, hogy (IV) képletû 7¹metoxi-1-tetralont reagáltatunk (I) (IV) 3 4 0 (V) képletû ciano-ecetsavval (V) a képzõdött víz eliminálására alkalmas körülmények között, katalitikus mennyiségû (VI) képletû vegyület jelenlétében, (VI) ahol R és R azonos vagy egymástól különbözõ, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú aril(1 6 szénatomos alkil)csoport, amely szûrés és lúgos oldattal történõ mosás után (VII) képletû (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitrilhez vezet, (VII) amely (VII) képletû vegyületet hidrogénezési katalizátorral reagáltatunk allilszármazék jelenlétében, így szûrés és az oldószer elpárologtatása után (I) képletû vegyületet kapunk, amelyet átkristályosítás után szilárd formában izolálunk, ahol: arilcsoporton fenil¹, naftil- vagy bifenilcsoportot értünk, a szubsztituált kifejezés az aril és aril-alkil kifejezésekkel kapcsolatban azt jelenti, hogy ezeknek a csoportoknak az aromás része szubsztituált lehet 1 3 azonos vagy egymástól különbözõ csoporttal az alábbiak közül: egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport és egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkoxicsoport, allilszármazék alatt értünk minden olyan molekulát, amely 3 szénatomot tartalmaz és tartalmazhat 1 oxigénatomot és legalább egy CH 2 CH=CH 2 részt tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletû vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakcióját toluol visszafolyatása közben hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletû vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójához használt katalizátor (VI a ) általános képletû vegyület,
(VI a ) ahol a képletben R a jelentése nem szubsztituált vagy egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és R a jelentése egyenes láncú 3 szénatomos alkilcsoport. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy R jelentése hexilcsoport.. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy R jelentése benzilcsoport. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletû vegyület (VII) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójához használt katalizátor (VIII) képletû benzilammónium-heptanoát: (VIII) (VIII) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakcióját toluol visszafolyatása közben hajtjuk végre. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában használt hidrogénezési katalizátor a palládium. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában használt hidrogénezési katalizátor %¹os szénhordozós palládium.. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület vegyület (I) képletû vegyületté történõ átalakítási reakciójában használt hidrogénezési katalizátor mennyisége tömeg% katalizátor a szubsztrátum tömegére vonatkoztatva. 11. Eljárás agomelatin elõállítására (I) képletû vegyületbõl kiindulva, azzal jellemezve, hogy az (I) képletû vegyületet az 1 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti elõállítási eljárással kapjuk, és ezt redukciónak, majd ecetsavanhidriddel való kapcsolási reakciónak vetjük alá. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest