AIDS Emri Gabriella
Legkorábbról ismert eset: 1966. 1981. Kaposi-sarcoma, Pneumocystis cariniipneumonia, egyéb opportunista fertőzések: új kórkép 1982. homoszexuálisok, drogfüggők, földrajzi régiók (Közép-Afrika, Karibi), haemofiliások, transzfundáltak betegsége: AIDS 1984. Montagnier, Gallo: HIV, antitest-szűrés 1986. HIV-2 (Ny-Afrika) 1995/1996. HAART 33 millió
Magyarországon - közölt AIDS esetek 1990-95 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Total Férfi 41 25 32 35 25 17 19 22 19 29 15 279 Nő 5 6 4 2 2 3 7 4 4 4 7 48 Össz 46 31 36 37 27 20 26 26 23 33 22 327 - közölt HIV esetek (Laboratóriumi kritériumok által definiált, klinikai stádiumtól függetlenül) 1990-95 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Total Férfi 127 38 50 58 51 38 55 65 53 63 80 48 726 Nő 15 11 11 16 11 10 27 13 10 12 14 13 163 Össz 202 62 72 74 62 48 82 78 63 75 106 81 889
http://en.wikipedia.org/wiki/hiv
Target sejtek: CD4+ T helper sejtek, monocyták, dendritikus sejtek Turnera, BG. & Summers, MF. JMB (1999), 285(1):1-32
Primer HIV infekció (szerokonverzió) 10-14 nap: PCR 12 hét-1 év: ELISA, Western blot >10 év AIDS Group I Primer HIV -2-8 hét után -mononucleosis-like: láz, éjszakai izzadás, izom-, ízületi fájdalom, lymphadenomegalia, maculopapulosus exanthema, hajhullás, diarrhoea, gyengeség, oralis ulcusok, meningoencephalitis, facialis paresis, Guillain-Barré Group II Asymptomaticus fázis (SLS) Group III Generalizált lymphadenopathia (LAS) 0 12 hét 10 év Group IV Symptomaticus (ARC)/AIDS Viraemia CD4+ lymphocyta szint
A HIV-infekció symptomaticus fázisa - AIDS Group IVA HIV wasting syndroma (AIDS) és általános tünetek Group IVB HIV encephalopathia (AIDS) és neurológiai betegség Group IVC1 AIDS definiáló major opportunista infectiok Group IVC2 Minor opportunista infectiok Group IVD AIDS definiáló tumorok Group IVE egyéb A HIV-infekció általános tünetei x >10% testsúly csökkenés x >1 hónapig láz x >1 hónapig hasmenés
AIDS-definiáló betegségek: HIV-pozitivás+ Protozoon-megbetegedések: Toxoplasma-encephalitis, Cryptosporidiumenteritis,Pneumocystis carinii (jiroveci)-pneumonia Gombás megbetegedések: Candida-oesophagitis, -tracheitis, -bronchitis, - pneumonia, Cryptococcus-meningitis, egyéb extrapulmonális Cryptococcusinfekció, Aspergillus infekció (pneumonia, meningitis), disszeminált vagy extrapulmonális Histoplasmosis, krónikus intestinalis Isosporidiosis Bakteriális megbetegedések: recidiváló Salmonella-sepsis, Tbc, ismétlődő septicaemia, pneumonia, meningitis, osteomyelitis, arthritis, belső szervi abscessusok (Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus aureus), disszeminált vagy extrapulmonális atípusos Mycobacterium (avium, kansasii) Virusos megbetegedések: CMV (máj-, vese-, nycs. érintettségen kívül), HSV-1, -2 (>1 hónap, ulcerált bőr, nyh. érintettség, bronchitis, pneumonia, oesophagitis), progressziv multifocalis leukencephalopathia, Papovavirus HIV-encephalopathia Tumorok: non-hodgkin lymphoma, Kaposi-sarcoma, invasiv cervix ca., HIVwasting sy. <200 CD4+ T-lymphocyta/μl (US)
Gyanús bőrtünetek: diagnosztikus triász - szokatlan életkor, szokatlan lokalizáció, szokatlan morfológia seborrheás dermatitis, szokatlan életkorban, szokatlan lokalizációban, szokatlan morfológiával molluscum contagiosum; psoriasis hirtelen acut exacerbatioja; terápia-rezisztens dermatophytosis Marker bőrtünetek: prognosztikus triász ulceráció, disszemináció, perzisztálás seborrhoeás dermatitis, oral hairy leukoplakia >500 CD4+ sejt/μl; óriás mollusca, nagy, nem-gyógyuló, hosszan fennálló perirectális ulcusok (HSV) <50 CD4+ sejt/ μ l HIV-kapcsolt bőrbetegségek: infectiosus betegségek (opportunista, kevert), non-infectiosus betegségek, neoplasticus betegségek, adverz gyógyszerreakciók Bőrbetegségek AIDS-ben
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Virális infectiok primer HIV infectio bőrtünetei (acut retrovirális syndroma) HSV VZV Poxvirus HPV CMV EBV
Herpes simplex virus Előrehaladott HIV: mucocutan, >1 hónap, nyomásérzékeny, fájdalmas, ulcerativ laesiok a genitális, perianális régiókban, ajkon; periunguális (herpetic whitlow); folliculáris faciális (herpetic folliculitis) Ulcerativ laesiok +>400 CD4+sejt/μl: 13% HSV-asszociált; +<50 CD4+sejt/μl: 58%, perianális 67% Dg.: Tzank-kenet, virus tenyésztés, direkt fluoreszcens-ab festés, hisztológia, HSV DNA-PCR Th.: 5x200 mg ACV 5x800 mg ACV 3x5 mg/kg ACV i.v.; prophylacticus 2x400 mg ACV; ACV-rezisztens esetben trisodium-phosphonoformate (foscarnet) i.v.
Varicella zoster virus Bárányhimlő: hepaticus, pulmonáris komplikáciok Herpes zoster: recurrens akár 22%-ban, gyakran generalizált Dg.: klinikai, DFA, tenyésztés, hisztológia Th.: 3x10 mg/kg ACV i.v.; 5x800 mg ACV; 3x40-60 mg/kg foscarnet i.v.; ACV+corticosteroid ophthalmicus érintettségben
Poxvirus Molluscum contagiosum Cutan markerek: <200 CD4+ sejt/ml fej-nyak régió; <50 CD4+ sejt/ml sok vagy óriás Dg.: klinikai, hisztológiai Th.: folyékony N2, curettage, electrodesiccatio
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Bacteriális infectiok S. aureus Pseudomonas (bacteremia, hot tube folliculitis) H. influenzae (fej-nyak infectiok) Mycoplasma salivarium, Bacteroides fragilis, Fusobacterium varium, F. necrophorum, Enterobacter cloacae periodontális infectiok Bacilláris angiomatosis Mycobacteria Syphilis
Staphylococcus-okozta bőrbetegségek Bacteriális colonizatio (orrüreg)+csökkent bőr barrier+kevesebb Neu és csökkent Neu functio+vénás kanülök, pruritus és excoriatiok Bullosus impetigo, ecthyma, folliculitis, abscessusok; botryomycosis (chronicus suppuratio, atypusos plaque-típusú laesiok); pyomyositis Dg.: Gram-festés, tenyésztés Th.: sebészi drainage, antibioticumok antibiogram alapján (semisyntheticus penicillin, cephalosporin, erythromycin, clindamycin, TMP+SMX etc.), recurrens: +rifampin 600 mg/d 5-10 napig, helyi mupirocin (orrüreg), antimicrobiális szappanok, helyi clindamycin, antihistaminok, ismétlődő: folyamatos alacsony-dózisú prophylacticus antibioticum
Bacilláris angiomatosis Első leírás HIV-betegekben: 1983. bőr (papulák, exophyticus nodulusok)/bőr alatti (bőrszínű cysticus nodulusok) Kaposi-sarcomát utánzó vascularis laesiok HIV késői stádiumában (<100 CD4+ cells/ μl) Bármely szervet érinthet (peliosis hepatis, parenchymális bacillary peliosis) Bartonella (Rochalimaea) henselae és B. quintana eredete: macska harapás/karmolás, macskabolha (B. henselae); tetű (Pediculus humanus)(b. quintana) Dg.: hisztológiai; tenyésztés, PCR, szerológiai test Th.: erythromycin, doxycyclin 8-12 hétig
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Mycoticus infectiok Candidiasis Dermatophytosisok Systemás fungális infectiok Pneumocystis jiroveci Egyéb
Opportunista szisztémás mycosisok Candidiasis (Candida albicans, Candida spp.) Aspergillosis (Aspergillus fumigatus 90%, Aspergillus spp.) Mucormycosis (Mucor spp., Rhizopus spp., Absidia spp., Cunighamella spp.) Phaeohyphomycosis (Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.) Hyalohyphomycosis (Fusarium spp., Scopulariopsis spp., Pseudoallescheria spp.) Cryptococcosis (Cryptococcus neoformans) Egyéb opportunista szisztémás sarjadzógomba fertőzések (Torulopsis glabrata, Trichosporon beigelii, Rhodotorula spp., Malassezia spp., Hansenula anomala, Saccharomyces spp.)
Opportunista szisztémás mycosisok Előfordulás: Immunszupprimáltakban Malignus haematológiai betegség kemoterápia csontvelőtranszplantáció Egyéb daganatos megbetegedés Szervtranszplantáció AIDS Nem immunszupprimáltakban (ITO, hosszantartó antibiotikumth.) Diagnózis: Láz, mely nem reagál antibiotikumra Láz nem specifikus tüdő-infiltrátummal Haemocultura, köpet, broncho-alveolaris lavage sokszor negatív Szerológia, PCR Bőrbiopszia időben: PAS, PAS-D, Gömöri ezüstfestés, Giemsa
Diagnózis Igazolt invazív mycosis: pozitív szövettan ± species identifikálás Valószínű invazív mycosis: pozitív tenyésztés vagy cytológia köpetből vagy BAL folyadékból ÉS 1 major radiológiai kritérium (halo jel, vagy cavitás egy solid árnyékon belül a CT-n) vagy 2 a következő 3 minor klinikai kritériumból: alsó légúti infekció jelei (köhögés, pleuritises mellkasi fájdalom, dyspnoe, haemoptysis); pleuralis dörzsölés; bármely új infiltrátum, mely nem felel meg a major radiológiai kritériumoknak alternatív diagnózis nélkül Lehetséges invazív mycosis: pozitív mikrobiológiai eredmény VAGY 1 major radiológiai vagy 2 minor klinikai kritérium Blood 2001, 97: 1604-1610.
Candida spp. A leggyakoribb Nemcsak neutropeniásokban (Candida score: sepsis =2, multifokális colonisatio =1, sebészi beavatkozás =1, parenterális táplálás =1) Kiindulás főleg a GI traktus (pl. oesophagitis) vagy i.v. kanül, éretlen újszülöttekben a bőr és nyálkahártya Febrilitással, myalgiával 13%-ban van bőrtünet: 5-10 mm, halvány hyperaemiás dermalis papulák, esetleg purpurák a törzsön, végtagok proximalis felszínén, ritkán a fej-nyak régióban Dermalis microabscessusok A haemocultura 30%-ban pozitív Terápia: AMB, fluconazol, flucytosin szinergista, caspofungin http://en.wikipedia.org
Cryptococcus neoformans AIDS, vesetranszplantált, haematológiai betegekben, sarcoidosis, kortikoszteroid kezelés esetén Bőrtünet 10-15%-ban: papulák, pustulák, herpetiform vesiculák, subcutan csomók, ulcerált plakkok, umbilicált (molluscum-szerű) papulák, Kaposi-szerű, acne-szerű papulák http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm http://en.wikipedia.org
Aspergillus spp. A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A. sydowi, A. ustus, A. versicolor, A. amstelodami, A. oryzae, A. restrictus, A. chevalieri Védelem: macrophagok (citokinek, chemokinek, pentraxin-3), Th1-válasz de! A. fumigatus gliotoxin, metabolitok, proteázok, foszfolipázok etc.? Neutropeniás haematológiai betegekben Mortalitás 75% Kiindulás: főként légutak Primer bőrtünetek: 2-3 cm, hyperaemiás maculák, plakkok, centrális purpurával, majd necrosissal, később vaskos fekete necrosis hyperaemiás szegéllyel, mely haemorrhagiás thrombocytopenia esetén http://en.wikipedia.org http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm
Szekunder bőrtünetek (Findlay, 1971): (1) izolált necroticus plakk, (2) subcutan granuloma vagy abscessus, (3) eruptiv maculopapulák, melyek hosszan fennállnak, esetleg necrobiosissal, (4) erythematosus vagy papulosus reakciók, (5) összefolyó granulomatosus reakció papulákkal és nodulusokkal Skaria AM, Chavaz P, Hauser C. Metastatische Aspergillus-pannikulitis bei blastischer Transformation eines myelodysplastischen Syndromes und Agranulozytose. Hautarzt 1995; 46: 579-581. Galimberti R, Kowalczuk A, Hidalgo Parra I, Gonzales Ramos M, Flores V. Cutaneous aspergillosis: a report of six cases. Br J Dermatol 1998; 139: 522-526. Rütten A, Hantschke D, Goos M. Kutane Manifestation einer Pilzsepsis. Hautarzt 1990; 41: 392-393.
Aspergillus spp. Diagnózis: klinikai, HR-CT, mikrobiológiai, szövettani, galactomannan- ELISA, PCR (igazolt, valószínű, lehetséges) Haemocultura gyakran negatív, így a bőrbiopszia diagnosztikus: 45 -ban elágazódó szeptált hyphák, angioinvasio, ischaemiás necrosis, bevérzés Terápia: sebészi debridement vagy resectio, antifungális kezelés: voriconazol, itraconazole, liposomalis amphotericin B (AMB), caspofungin 2. vonalban, AMB+caspofungin, posaconazole, ravuconazole, micafungin, anidulafungin, immunszuppresszió redukálása, immunterápia
Fusarium spp. Nem gyakori, de fungaemia esetén 75%-ban van bőrtünet Főleg neutropeniás haematológiai betegekben Kiindulás: sinusitis, pneumonia, paronychia, digitalis necrosis Főleg a karokon, lábakon, az aspergillosisnál leírtakhoz hasonló klinikai tünetek, hőemelkedés, myalgia kíséri Mortalitás 80% Dg.: Febrilis neutropenia+érzékeny erythemás bőrléziók (a pozitív haemocultura előtt kb. 5 nappal már jelen lehetnek) Punch biopszia: lenyomat (45 -ban elágazódó szeptált hyphák), illetve rutin festés, mikrobiológiai tenyésztés Radiológia: tüdő, sinusok Haemocultura: 70%-ban pozitív Terápia: voriconazol http://en.wikipedia.org
Mucor, Rhizopus spp. Más néven zygomycosis Haematológiai betegekben, nemcsak neutropenia esetén, diabetes, égésbetegség, iatrogén immunszuppresszió, veseelégtelenség, AIDS esetén 2-4 cm, érzékeny hyperaemiás maculák és plakkok centrális purpurával, bullával, necrosissal, illetve nodulusok 90 -ban elágazódó nem szeptált hyphák, vasculáris invázió, szöveti infarctus Terápia: AMB, sebészi beavatkozás, hyperbaricus O 2 http://en.wikipedia.org
http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm Primer szisztémás mycosisok Blastomycosis (Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis) cutan manifesztáció 70%, verrucosus léziók centrális hegesedéssel, szélen terjedő pustulák, abscessusok vagy ulcerativ léziók Coccidioidomycosis (Coccidioides immitis) 15-20%, haemorrhagiás, papulosus, ulceronecroticus bőrléziók Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum) 6%, haemorrhagiás nemspecifikus bőrtünetek, szájnyh. tünet 50% Közép-Európában nem jellemző, primer infekció: tüdő Th.: amphotericin B, flucytosine, fluconazole, itraconazole
Szisztémás mycoticus infectiok bőrmanifestatiokkal Cryptococcosis molluscum contagiosum-like, asymptomaticus betegekben is Coccidioidomycosis hemorrhagiás nonspecificus, súlyos betegben Histoplasmosis hemorrhagiás, papularis, ulceronecroticus Dg.: gyanús laesio azonnali biopszia hisztológia és tenyésztés; chemiluminescens DNA faj-specificus próbák (gyors) C. neoformans, C. immitis, H. capsulatum Th.: amphotericin B, flucytosine, fluconazole, itraconazole
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Parasitás infectiok Leishmaniasis Strongyloidiasis Acanthamebiasis Ectoparasitás infestatiok Scabies Demodicosis Rovarcsípések
Pruritus és scabies Pruritus: xerosis, S. aureus, scabies, etc. Scabies: atka-járatok a csuklón, kézujjközökben vagy Norvég scabies Dg: klinikai, scabies atka azonosítás Th.: lindane, permethrin
Non-infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Papulosquamosus betegségek Seborrhoeás dermatitis (20-70%) Psoriasis Granuloma annulare Reiter-kór (0.5-11%) Papulosus pruriginosus betegségek Eosinophil folliculitis Egyéb: xerosis, ichthyosis, atopiás dermatitis, pityriasis rubra pilaris
Non-infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Papulosquamosus betegségek Seborrhoeás dermatitis Psoriasis Granuloma annulare Reiter-kór Papulosus pruriginosus betegségek Eosinophil folliculitis Egyéb: xerosis, ichthyosis, atopiás dermatitis, pityriasis rubra pilaris
Non-infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Acne Haj- és köröm-eltérések Vitiligo/hyperpigmentáció Vasculitis Thrombocytopenia, más autoimmun jelenségek Fotoszenzitív reactiok Lichenoid dermatitis PCT CAD Granuloma annulare Gyógyszerallergia Metabolicus változások Lipodystrophia (th-asszociált): szimm. Benignus lipomatosis, lipatrophia+lipoma, gynaecom. Malnutritio, DM, hyperlipidaemia, sebostasis, paronychia, asepticus csontnecr, osteoporosis
Neoplasticus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Cervicalis neoplasia HPV-asszociált A HIV-fertőzött nők 60%-ában: CIN II-III Multifocalis, gyorsan progrediáló, gyakran visszatérő Analis squamosus epithelialis tumor HPV és immunszuppresszió 40% cytologiai atypia, 15% in situ ca. Non-Hodgkin lymphoma Kaposi sarcoma Egyéb tumorok: agresszívabb klinikai lefolyás, predomináns bőrtumor: BCC Kemoterápia: több gyógyszerkölcsönhatás, súlyosabb neutropenia, több GM- CSF-igény
Terápia nélkül 50%: <10 év AIDS, 20%: tünetmentes HAART Indokolt: AIDS vagy <200/μl CD4+ Javasolt: 200-350/ul CD4+ vagy 350-500/μl és >50000 RNS-kópia Lehet: 350-500/μl CD4+ és <50000 RNS-kópia Egyedi: >500/μl CD4+ vagy akut retrovirális szindróma Primer profilaxis 200/μl CD4+: P. carinii ellen (Sumetrolim) 100/μl CD4+: Toxoplasma ellen (Sumetrolim vagy dapson pyrimethaminnal) <100/μl CD4+: atípusos Mycobact. ellen (rifabutin) Tbc-kontakt és PPD-pozitivitás: 3 hónap INH Szekunder profilaxis (immunrekonstitúcióig) P. carinii pneumonia, Toxoplasma encephalitis, CMV, soor, HSV, disseminált Mycobacterium avium, Cryptococcus meningitis, invazív Aspergillus HIV-fertőzöttől nagy rizikójú sérülés: <2 h-max. 72 h: 28 napig, >36 h: 6-8 hét: AZT (zidovudin)+3tc (lamivudin)+nfv (nelfinavir)
HAART Highly active anti-retroviral therapy 2 nucleoside vagy nucleotide RT inhibitor (NRTI) + PR inhibitor (PI) vagy non-nucleoside RT inhibitor (NNRTI) NRTI zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, enofovir, emtricitabine, combivir, trizivir, truvada, epzicom NNRTI nevirapine, delavirdine, efavirenz PI saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir A RT-nak nincs proofreading functioja, az RNS-szálak között rekombináció mehet végbe (diploid RNA genom) Az új infekciók 14%-a az USA-ban, 10%-a Europában legalább egy inhibitorra rezisztenciát mutat Genotípus-, fenotípus-teszt, gyógyszerszint monitorozás Új: fúziós inhibitor enfuvirtide, integráz inhibitor raltregavir
HAART Indikátorok tünetek CD4+ sejtszám ~ várható betegségmentes túlélés Plazma viraemia ~ HIV betegség progresszió Cél HIV RNS <50 kópia/ml plazma (mutáns klón szelekció!) Következmények Inkább krónikus betegség mint letális Csökkent incidencia: candidiasis, Kaposi, eosinophil folliculitis, opportunista deep mycosisok, mycobacteriosisok, orális hairy cell leukoplakia Megnövekedett incidencia: HPV és Poxvirus infectiok Változatlan incidencia: anális intraepitheliális neoplasia (laphámrák később!) Immun-reconstitutios inflammatoricus syndroma: klinikailag láthatóvá váló vagy romló herpes zoster, Mycobacterium avium intracelluláris infectio etc. Gyógyszerkölcsönhatások, adverz gyógyszerreakciók (gastrointestinalis, renalis, fáradtság, Stevens-Johnson, lipodystrophia syndroma, CYP450- hatás, laktát acidosis )