Bevezetés. Orvosi mikológia. Általában a gombák: Sejtfal. Aszexuális szaporodás

Átírás

1 Bevezetés Orvosi mikológia 2012 A több ezer gombafaj közül csak kb. 100 okoz betegséget embereknél Vannak jó és rossz gombák A fertőzések: enyhék vagy életet veszélyeztetők lehetnek Halálozás -candidemia: 40% -aspergillus :70-80% Általában a gombák: The Fungal Cell Wall eukarióták Ergoszterol Két fő forma (élesztő és hifa) β1,3 β1,6 glucans Cell membrane β1,3 glucan synthase mannoproteins ergosterol chitin Glucan. The cell wall glucan of Candida and Saccharomyces is a highly branched polymer consisting of ß-1,3 and ß-1,6 linkages Chitin. Linear polymers of ß- 1,4-D-GlcNAc, Sejtfal Aszexuális szaporodás 1

2 Asexualis reprodukció Morfológia Hifa (aseptalt) vagy (septate). Élesztő (egysejtű=blasztokonidium)) Dimorfizmus a gomba a környezeti feltételektől függően kétféle formában létezik (élesztő v. hifa). virulencia faktor Kolonizáció Virulencia faktorok ALS (agglutinin-like sequence) family Co-aggregation Szekretált phospholipas 2

3 Fenotípus váltás blastoconidia és hyphae (C. albicans) Szekretált aszpartil proteáz Legalább 10-féle SAP gene C. albicans esetén. In vitro és in vivo is. Szekretált foszfolipáz Szerep: -Penetráció, adhézió, a szájüregi epithel inváziója -disszemináció C. albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans Észteráz és lipázok Észter kötéseket bontanak a trigiceridek és a foszfolipidek esetén Legalább 10-féle LIP-gén van (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis és C. krusei) germ tube=csíratömlő Candida albicans és C. dubliniensis. Szérumban 1-2 óra alatt Virulencia faktor Egyéb: hemolizinek Immunitás Sejtközvetített Neutrophil, macrophages, dendritic cells (DC) DC sejtek különbséget tudnak tenni a hifa és az élesztőforma között Élesztők ellen az Il-12 szint nő (hatásos Th1 válasz) míg a hifák a hatástalan Th2 választ indítják be (IL-4 fog nőni) Neutropenia - invazív gombafertőzés gyakoribb Antifungális szerek prophylaxis Empirikus terápia Célzott terápia Fungicid vagy fungistatic Localis vagy szisztémás kezelés 3

4 Farmakokinetika-farmakodinámia Antifungális szerek... Polyene antibiotikumok (macrolidek) (fungicidal) Fluoropyrimidines Ergoszterol a célpont Amphotericin B (Nystatin (local) C max /MIC korrelál legjobban a kimenetellel Széles spektrum Lipid-asszociált változatok 5-fluorocytosine Gátolja a DNS és az RNS szintézisét Kombináció Rezisztencia: -csökkent felvétel Azolok és triazolok Triazolok Target: cytochrome P-450 lanosterol 14 - demethylase Fungisztatikusak AUC/MIC korrelál a legjobban a kimenetellel Fluconazole a leggyakrabban használt voriconazole és posaconazole a penészgombák ellen is jó Cowen és Steinbach, Eukariotic Cell

5 Azolok és triazolok lokális kezelésre Butoconazole (Suppository, Topical) Clotrimazole (Topical) Econazole (Topical) Fluconazole (Oral, Topical) Itraconazole (Oral) Ketoconazole (Oral, Topical) Miconazole (Topical) Azolok és triazolok szisztémás kezelésre Fluconazol PO, IV : Csak Candidák és Cryptococcus ellen, Itraconazol PO, IV: Penészgombák ellen is jó Posaconazol PO : Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes ellen is a Candidák mellett Voriconazol PO, IV: Hasonló mint a POS, de Zygomycetes ellen hatástalan Máj és látásprobléma. Szérumszintet monitorozni. VOR and POS are active against Aspergillus species Azolok és triazolok Rezisztencia mechanizmusok: -csökkent kötődés a targethez -a target túltermelődése -aktív efflux (specifikus és nem specifikus) csökkent bejutás POS is active against Zygomycetes Glucan Synthesis Inhibitors (echinocandins) Target: 1,3-beta glucan synthase Fungicid hatás a Candida, míg sztatikus az Aspergillus fajok ellen Rezisztencia: mutáció az Fks1 gene-ben (ritka) Echinocandinok A gyógyszer a szövetekben halmozódik fel, majd visszatér a vérbe PK-PD: C max /MIC ill. AUC/MIC Az adagolás jelenleg napi kis dózis Neutropénás betegek esetén jelenleg elsőként választandó antifungális szerek Caspofungin IV Micafungin IV Anidulafungin IV Cancidas Mycamine Eraxis 5

6 Allylaminok Terbinafine - squalene epoxidase enzimet gátolja Mitózist gátol Griseofulvin Melléhatások Classification of Fungal Infections Superficial mycoses Cutaneous mycoses Subcutaneous mycoses Systemic mycoses Opportunistic mycoses Antifungális szerek Pityriasis versicolor: Superficialis mycosis Malassezia furfur: normál flóra tagja Lipophil Demarkált fehér, barnás léziók Kozmetikai probléma sokszor 6

7 1. Pityriasis versicolor: diagnosis Kután mycosis -Bőr-kaparék Katéter vég - Dixon's agar (glycerol mono-oleate, a növekedéshez) Th: - imidazole -selenium sulfide lotion, -ketoconazole shampoo, -per os ketoconazole vagy itraconazole Haj, bőr, köröm -Microsporum -Epidermophyton -Trichophyton keratinophil (keratinban nőnek ) Microsporum: Klinikai megjelenési formák macroconidia Microsporum gypseum Tinea corporis Tinea pedis Microsporum audouinii microconidium BŐRT ÉS A HAJAT Terápia (hosszú ideig) Tinea of the groin showing typical erythematous lesions Tinea barbae (Tinea of the beard) Lokális kezelés Per os -Itraconazole -Fluconazole -Griseofulvin -Terbinafine 7

8 Sporothrix schenckii Subcutaneous mycoses dimorf sérülés 1. Lymphocutaneous sporotrichosis : -bőr, esetleg a reg. ny. csomók 2. Arthritis és tenosynovitis 3. Tüdő: ritka 4. Disszeminált (ritka) Diagnózis Törlés, folyadék nyerése a lézióból Fluorescent antibody staining Histopathology: (H & E v. PAS -szivar-alakú) Terápia Hosszú ideig itraconazole Kálium-jodid (solutio) Amphotericin B (súlyos esetben) Chromoblastomycosis subcutan mycosis (pigmentet termelő vagy dematiaceous gombák által) Fonsecaea pedroso, Phialophora verrucosa, Cladosporium spp. trauma Szemölcsszerű, fekélyes, pörkös, sima-kiemelkedő, 1-3 cm-es léziók, Keloid Évek után karfiol-szerű, Bacterialis felülfertőzés miatt lymphedema-elephantiasis squamous carcinoma Opportunista mikózisok Th: Crysurgery és itraconazole 8

9 Candida species Ez a leggyakrabban izolálható genus embereknél Normál flóra része lehet Gyakori a tünetmentes kolonizáció A valódi patogén megtalálása nehéz lehet Candida albicans Leggyakoribb Candida faj Dimorf Germ tube and chlamydospore positive pseudohyphae és valódi hifa Számos virulencia faktor Az antifungális szerekkel szemben érzékeny Invazív fertőzéseknél 40%-os mortalitás Egyéb Candida species Candida tropicalis: (leukémia) Candida parapsilosis: bőr, gyermekek Candida krusei: FLU: rezisztens (echinocandinok jók) Candida glabrata: - FLU: rezisztens, keresztrezisztencia a többi, új triazol-lal is - Caspofungin: jó Mucocután fertőzések Cutaneous Candidiasis Chronic Mucocutaneous Candidiasis Esophagitis Onychomycosis Oropharyngeal Candidiasis Vulvovaginitis Invazív candidiázisok Candidemia Akut és krónikus disszeminált candidiázis Peritonitis Osteomyelitis és arthritis Meningitis egyéb 9

10 Oropharyngeal Candidiasis (OPC) Rizikófaktorok Normál flóra tagok lehetnek A kolonizációt befolyásolja a nyál, a ph és a glükóz Széles spektrumú antibiotikumok szedése Daganatok terápiája Immunosuppressive terápia Immunodeficiencies Malignancies Diabetes mellitus Túl magas vagy túl alacsony életkor Alultápláltság OPC és HIV-AIDS Terápia OPC-nél CD4+ T-cells < 500 cells/mm3 kombinációs terápia highly active antiretroviral therapy (HAART) javít Topical antifungals: -Nystatin oral suspension -Clotrimazole Systemic antifungals -Ketoconazole -Fluconazole -Itraconazole Esophagitis Vulvovaginitis OPC AIDS CD4+< 100 cell/mm 3 dysphagia odynophagia Dg: endoscop Th: -triazolok -AMB -Caspofungin HIV -beteg Egyébként egészséges nők esetén recurreálhat Rizikó faktorok Diff. dg.: Bacterial vaginosis ill. Trichomonas vaginalis fertőzés Th: -nystatin, flukonazol, (kúp ill. tabl.) bórsav 10

11 Candidúria Ismételt mintavétel (kontamináció kizárása) Egyidejűleg hemokultúra is Katéter eltávolítása Ha kell: 5-FC, Fluconazole, AMB Cutaneous fungemia Candidiasis Spectrum of Infection Disseminated Mucosal Infect Dis Clin North Am. 1996;10: Cryptococcus neoformans Dg. és kezelés Tok (A, B, C, D szerotípus) Termel: -phenol oxidase -phospholipase Pathogenesis: -madárürülékben nő -belélegzés Subacute v chronicus meningitist okoz Kezelés nélkül halálos Rizikó faktorok (CELLULÁRIS IMMUNITÁS ZAVARA!!) -HIV -Organ transplantation -Cancer -corticosteroid therapy -DM Tusfestés (liquor v. szövet) Isolation: Sabouraud Latex Agglutináció: kimutatása a tokpoliszacharid antigénnek Th:- Fluconazole -AMB -kombinációban is Tusfestés a liquorból (C. neoformans ) Penészgomba Szeptált hifa A. fumigatus A. flavus A. niger Aspergillus Frequency of aspergillosis Interaction of Aspergillus with the host A unique microbial-host interaction Acute IA Subacute IA Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing ABPA Allergic sinusitis Frequency of aspergillosis Immune dysfunction Normal immune function. Immune hyperactivity 11

12 Halo jel Diagnózis és terápia Halo sign Histopathology (szeptált hifa) Testfolyadék, köpet, szövet Sabouraud galactomannan antigen a szérumból (latex v. ELISA) CT Th: VOR, POS, AMB, CAS Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347: Zygomycoses (mucormycosis) Zygomycosis (angioinvazív penészgombák) Absidia corymbifera Rhizomucor pusillus Rhizopus arrhizus. Mucorales család Prediszpozíció: - korábbi vorikonazol terápia -diabeteses ketoacidózis, -alultápláltság, égés -leukemia, lymphoma, Mucormycosis -rhino-facial-cranial area - tüdő - gastrointestinal tract - bőr Mucormycosis Dg: -sokszor: post-mortem, -halálozás majdnem 100 % az invazív formák esetén Penicillinum marneffei Histologia: : -széles, nem-szeptált hifák az erekben Th: nehéz -amphotericin B vagy posakonazol 12

13 Epidemiológia Dél-Kelet Ázsia: Vietnam, Hong Kong, Taiwan, Fülöpszigetek,, Malaysia, kelet-india, Thailand, Kína bizonyos tartományai Hőmérsékleti dimorfizmus Talajban van a gomba, légutakon keresztül fertőz (penészgomba) Patkány Turizmus Korábban ritka, de az AIDS miatt drámai növekedés (ha diagnosztizálják keresni kell a HIV vírust) Nemcsak a helyi lakosokat, de a turistákat is fenyegeti kezelés nélkül halálos Láz, fungaemia, pneumonia bőr, RES, hepatosplenomegalia, lymphadenopathy Akinél P. marneffei-t izolálnak, mindig keresni kell a HIV fertőzést AIDS-seknél a CD4+ sejtszám kevesebb mint, 100/µL általában Klinikailag Dimorf Diagnózis piros Gyanú Láz, pulmonáris infiltrátum és a bőrléziók elegek a gyanúhoz (plusz a földrajzi elhelyezkedés) Biopszia, BAL, csontvelő Terápia: -AMB, -ITR (élethossziglan) Egyéb Trichosporon, Pseudallescheria Acremonium spp., Fusarium speciesek: -immunszupprimáltak esetén magas mortalitással járó megbetegedéseket okoznak Általában bőrléziók is, disszemináció Gyors progresszió, halál Th: -sebészi -amphotericin B ill. új triazolok Szisztémás mikózisok -egészséges embereket betegítenek meg, a légutakon keresztül -dimorf gombák 13

14 Histoplasma capsulatum Histoplasma capsulatum Tok: nincs USA (endémiás) intacelluláris mikózisa a RES-nek A belélegzett konidiumok a tüdőben növekednek Tünetek: Csak 1%-ban Influenza-szerű Rtg: gyógyul Ritkán: súlyos Orális léziók: fekélyek az orrban, a szájüregben és a nyelven Dg:csontvelő, köpet, szövet Tenyésztés: cycloheximide-t tartalmazó közeg antigen kimutatás: vizelet v. szérumból Th: Amphotericin B v. itraconazole tuberculated macroconidia Blastomyces dermatitidis (North American Blastomycosis) dimorph, USA-ban endémiás inhaláció 50% : asymptomatic Acute és chronicus pneumonia, összetéveszthető hörgő carcinoma-val Főleg bőr-léziók Diagnosis és terápia Histopathology: acut suppurativ és granulomatous reakció Mikroszkóp: a blastoconidiumok széles alappal bimbóznak a szülői sejtről (testfolyadék v. szövet) Tenyésztés: cycloheximide kell Th: -amphotericin B -itraconazole -ketoconazole Paracoccidioides brasiliensis (South American blastomycosis) dimorph, USA-ban endémiás Primer fertőzés: asymptomaticus A nyirokcsomókban évekig túlél Disseminatio: lép, máj, nyálkahártya, bőr (férfi/nő15:1) Diagnózis és terápia Histopathology: -granulomatous, Óriássejtek -hajókerékszerűen bimbódzás Th: -amphotericin B -itrakonazol Coccidioides immitis Arthroconidia Szferulán belül : endospóra Az artroconidiumból: szferula lesz 14

15 Coccidioides immitis Coccidioides immitis dimorf Jellegzetes földrajzi eloszlás Asymptomatic: 50% Acut légúti tünetek (7 to 21 nappal a fertőzés után), melyek gyorsan megszűnnek Disszeminált formák: meningitis, csont-izületek és a bőr érintettsége A fertőzés súlyos lehet: -Immunosupresszió -a hiláris ny. csomók súlyos megnagyobbodása esetén -Africa-amerikaiak (fekete) v. Fülöp-szigetek-i lakosok esetén -több mint 2 hónapja vannak a tünetek Testfolyadék, köpet Th: AMB, itraconazole, és szövet: 10% KOH fluconazole Tenyésztés (veszélyes) : cikloheximidet tartalmazó közegben, 4 hétig. (II v. III fokozatú védelem) Összegzés A szisztémás mikózisok hazánkban ritkák A candidák a bél normál flórájában vannak, fáradtságot, fogyást nem idéznek elő (a betegek zsebéből ezzel szoktak pénzt kivenni) Neutropénia és egyéb senyvesztő betegségek a legfontosabb prediszponáló tényezők invazív megbetegedésre Flukonazol használat: növekszik az esély a penészgombák ill. a C. krusei ill. C. glabrata által okozott megbetegedésekre A penészgombák valódi veszélyt jelentenek 15