I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Truvada filmtabletta. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék, kapszula alakú filmtabletta, melynek egyik oldalán a GILEAD, a másik oldalán a 701 felirat szerepel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Truvada az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát állandó összetételű kombinációja. A Truvada HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javasolt, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes adagolásának antiretrovirális terápiában kimutatott előnyös hatását kizárólag korábban nem kezelt betegek részvételével folytatott vizsgálatokkal támasztották alá (lásd az 5.1 pontot). 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Felnőttek: A javasolt adag per-os naponta egyszer egy Truvada tabletta. A tenofovir legkedvezőbb felszívódása érdekében a Truvada-t étkezés közben javasolt bevenni. Akár egy könnyű étkezés is segíti a tenofovir felszívódását a kombinált tablettából (lásd 5.2 pont). Arra az esetre, ha a terápiát az egyik összetevő miatt abba kell hagyni, vagy dózis módosításra van szükség, rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint illetve a tenofovirdizoproxil-fumarátot külön-külön tartalmazzák. Kérjük kövesse az említett gyógyszerkészítmények alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők: 18 éven aluli betegek esetében nem állnak rendelkezésre a Truvada alkalmazásával kapcsolatos gyógyszerbiztonsági és hatásossági adatok. Ezért nem szabad a Truvada-t gyermekek és serdülők körében alkalmazni. Idős betegek: Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan. Mindemellett a felnőttek esetében javasolt napi gyógyszeradagot csak veseelégtelenségre utaló jelek esetén szükséges módosítani. Veseelégtelenség: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Truvada hatására jelentősen megnőhet az emtricitabin- és tenofovirterhelés. Olyan betegeknél, akik mérsékelt vesekárosodásban szenvednek 2

3 (kreatinin clearance 30 és 49 ml/min között), a Truvada dózisintervallumát módosítani kell (lásd részletesen az alábbi táblázatban). Kreatinin clearance (ml/min)* Javasolt dózisintervallum 24 óránként 48 óránként *Az ideális testtömeg (vékony testalkat) alapján számítva. A megadott dózisintervallumok gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig klinikailag nem vizsgálták. Ezért ezeknél a betegeknél a kezelésre adott klinikai válasz és a veseműködés szempontjából (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat) gondos monitorozásra van szükség. A Truvada nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/min) szenvedő betegeknek és hemodialízisre szoruló betegeknek, mivel a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem teljesíthető. Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tanulmányozták a Truvada és az emtricitabin farmakokinetikáját. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és ezeknél a betegeknél nincs szükség a tenofovir-dizoproxil-fumarát dózisának módosítására. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban csak minimális és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség a Truvada dózisának módosítására (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat). Az alkalmazás módja Ha a betegnek nyelési nehézségei vannak, a Truvada körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető. 4.3 Ellenjavallatok Az emtricitabinnal, a tenofovirral, a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Truvada-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) vagy egyéb citidin analógot, így lamivudint vagy zalcitabint tartalmazó gyógyszerkészítményekkel (lásd a 4.5 pontot). Hármas nukleozid terápia: Korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxil-fumarátot lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet a Truvada egy harmadik nukleozid analóggal történő együttes adagolásakor. Truvada-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy az antiretrovirális terápiák, beleértve a Truvada-t is, megakadályoznák a HIV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van. A Truvada laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-érzékenységben, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik. 3

4 Vesekárosodás: Az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből, mégpedig glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin- és tenofovirterhelés jelentős mértékben megnövekedhet. Ezért olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance 30 és 49 ml/min között van, a dózisintervallumot módosítani kell (lásd az 5.2 pontot). A Truvada adagolásának gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél mindeddig nem vizsgálták. A Truvada hosszabb dózisintervallumú adagolásának megkezdése után a már vesekárosodásban szenvedő betegeknél a toxicitásra utaló jeleket, mint például a veseműködés romlását, és a virális terhelés változásait fokozott figyelemmel kell követni. A Truvada adása nem javasolt olyan betegeknek, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/min vagy akik hemodialízisre szorulnak, mivel az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát dózisának szükséges módosításai a Truvada-val nem teljesíthetők (lásd a 4.2 pontot). Az orvosi gyakorlat során a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásakor a vese működésének változásáról számoltak be, amely esetleg hypophosphataemiával is társult (lásd a 4.8 pontot). A Truvada-kezelés megkezdése előtt, az első évben négyhetente, majd ezután háromhavonta javasolt a vesefunkciós értékek gondos ellenőrzése (szérum kreatinin-és szérum foszfátszint). Korábban veseműködési zavarban szenvedő betegek, illetve veseműködési zavar szempontjából veszélyeztetett betegek esetén megfontolandó a vesefunkciós értékek gyakoribb ellenőrzése. Kerülendő a Truvada nefrotoxikus gyógyszerkészítményekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd a 4.5 pontot). Kerülendő a Truvada alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd az 5.1 pontot). Egy 144-hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban amit korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végeztek a tenofovir-dizoproxil-fumarátot sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket. Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírus fertőzésben szenvedő betegek: Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B vírussal (HBV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat. Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. A Truvada gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinamikai vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd az 5.1 pontot). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovirdizoproxil-fumarát, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Az emtricitabinnal, vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett kezelés beszüntetését követően a hepatitis súlyosbodásáról számoltak be. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek állapotát a Truvada-kezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. 4

5 Májbetegség: Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében a Truvada gyógyszerbiztonsági jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Truvada és az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban csak minimális és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség a Truvada dózisának módosítására (lásd az 5.2 pontot). A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Tejsavas acidózis: Nukleozid analógok használata esetén a tejsavszint emelkedéséről számoltak be, amely általában steatosissal hozható összefüggésbe. A kezdeti tünetek (szimptomatikus hyperlactataemia) közé tartoznak: benignus emésztési tünetek (hányinger, hányás és hasfájás), aspecifikus rossz közérzet, étvágytalanság, testtömegvesztés, légzési tünetek (gyors és/vagy mély légzés) vagy neurológiai tünetek (többek között motoros gyengeség). A tejsavas acidózisnál észlelt magas halálozási arány az egyidejű pancreatitisszel, májelégtelenséggel és veseelégtelenséggel hozható összefüggésbe. A tejsavas acidózis általában a kezelés kezdetétől számított néhány, vagy akár több hónap után lépett fel. A nukleozid analógokkal való kezelést szimptomatikus hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidózis, progresszív hepatomegalia jelentkezése vagy az aminotranszferázszint rohamos növekedése esetén meg kell szakítani. Fokozott óvatosságot igényel a nukleozid analógok alkalmazása hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő betegeknél (különösen elhízott nők esetében), illetve olyan betegeknél, akiknél jelen vannak a májbetegségek és a steatosis ismert kockázati tényezői (beleértve bizonyos gyógyszereket és az alkoholt is). A hepatitis C-ben szenvedő és alfa-interferonnal, illetve ribavirinnel kezelt betegek különösen veszélyeztetettek. A veszélyeztetett betegek állapotát fokozott figyelemmel kell nyomon követni. Lipodystrophia: Kombinált antiretrovirális terápiával kezelt HIV-betegeknél a testzsírállomány átrendeződéséről számoltak be (lipodystrophia). E jelenség hosszú távú következményei jelen pillanatban nem ismertek. A folyamat mechanizmusa nem tisztázott. Feltételezik, hogy kapcsolat áll fenn a visceralis lipomatosis és a proteáz inhibitorok, illetve a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok között. A lipodystrophia kockázata nő egyéni tényezők mint például az idősebb kor, illetve a gyógyszerekkel kapcsolatos kockázati tényezők mint például hosszú távú antiretrovirális kezelés és a velejáró anyagcserezavarok hatására. A beteg klinikai vizsgálatának ki kell terjednie a zsírátrendeződés fizikai jeleinek értékelésére is. Szükséges lehet az éhgyomri szérum lipid- és vércukorszint vizsgálata. Zsíranyagcserezavar esetében a beteg állapotának megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd a 4.8 pontot). Mivel szerkezeti szempontból a tenofovir hasonló a nukleozid analógokhoz, így a lipodystrophia kockázatát nem lehet kizárni. Azonban 144 hét klinikai adatai szerint a korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeknél a lipodystrophia kockázata alacsonyabb volt, amikor tenofovir-dizoproxilfumarátot lamivudinnal és efavirenzzel együtt alkalmaztak, mint amikor sztavudint alkalmaztak lamivudinnal és efavirenzzel együtt. Mitokondriális diszfunkció: A nukleozid és nukleotid analógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg terhelésnek voltak kitéve. A legfontosabb mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek. Néhány késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, 5

6 viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ha egy akár HIV-negatív gyermek in utero nukleozid-és nukleotidterhelésnek volt kitéve, állapotát figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Abban az esetben ha releváns jelek vagy tünetek lehetséges mitokondriális diszfunkcióra utalnak, teljes kivizsgálásra van szükség. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Tenofovir-dizoproxil-fumarát és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozinterhelés fokozódásához vezetett. A tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és didanozinnal kezelt betegeknél fokozott figyelemmel kell követni a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között, (de nem kizárólag) a pancreatitis és a perifériás neuropátia megjelenését (lásd a 4.5 pontot). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Az emtricitabinnal kapcsolatos kölcsönhatások: In vitro körülmények között az emtricitabin nem gátolta a humán CYP450 következő izoformái által mediált anyagcserét: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Az emtricitabin nem gátolta a glükuronidációért felelős enzimet. Nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatásokat emtricitabin és indinavir, zidovudin, sztavudin, vagy famciklovir együttes alkalmazásakor. Az emtricitabin elsősorban glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció útján választódik ki. A famciklovir és tenofovir-dizoproxil-fumarát kivételével nem vizsgálták az emtricitabin és más, a vesén át távozó, illetve a vesefunkciót bizonyítottan befolyásoló gyógyszerek együttes alkalmazásának hatását. A Truvada és aktív tubuláris szekréció útján távozó gyógyszerek együttes alkalmazásakor a kiürülési útvonalért való versengés következtében az emtricitabin vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációja emelkedhet a szérumban. Nem állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok az emtricitabin és citidin analógok együttes alkalmazására vonatkozóan. Ezért a Truvada és lamivudin vagy zalcitabin együtt nem adható a HIV-fertőzés kezelésében (lásd a 4.4 pontot). A tenofovirral kapcsolatos kölcsönhatások: A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a lamivudin, indinavir vagy efavirenz együttes alkalmazása nem vezetett semmilyen gyógyszerkölcsönhatáshoz. A tenofovir-dizoproxil-fumarát és lopinavir/ritonavir együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a lopinavir és a ritonavir farmakokinetikájában. A tenofovir AUC értékében mintegy 30%-os növekedés volt megfigyelhető abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxil-fumarátot lopinavir/ritonavirral együtt alkalmazták. 6

7 Abban az esetben, ha két órával a tenofovir-dizoproxil-fumarát beszedése előtt, vagy azzal egyidejűleg didanozin bélben oldódó kapszulákat alkalmaztak, a didanozin AUC értéke átlagban 48%-kal, illetve 60%-kal növekedett. A didanozin AUC értéke átlagban 44%-kal emelkedett, ha a betegek a pufferolt tablettákat egy órával a tenofovir beszedése előtt kapták. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai egyik esetben sem változtak meg, ha a gyógyszert könnyebben emészthető ételekkel vették be. Jelen pillanatban nem áll rendelkezésre elegendő adat ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor a dózis módosítására vonatkozóan (lásd a 4.4 pontot). A tenofovir-dizoproxil-fumarát és az atazanavir együttes alkalmazásakor az atazanavir koncentrációjának csökkenését figyelték meg (25%-os és 40%-os csökkenés az AUC és C min értékekben 400 mg atazanavirral összehasonlítva). Mikor ritonavirt adtak atanazavirhoz a tenofovirnak az atazanavir C min értékére gyakorolt negatív hatása szignifikánsan csökkent, ugyanakkor az AUC érték csökkenése ugyanolyan mértékű volt (25%-os és 26%-os csökkenés az AUC és C min értékekben 300/100 mg atazanavirral/ritonavirral összehasonlítva). A tenofovirt a vese választja ki, mégpedig filtráció és a hoat1 humán szerves anion transzporter 1 közvetítésével megvalósuló aktív szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil-fumarát és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, melyek szintén ezen anion transzporter segítségével megvalósuló aktív szekrécióval választódnak ki (pl. cidofovir), a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer koncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Nefrotoxikus gyógyszerekkel (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel) kezelt betegeken mindeddig nem vizsgálták a tenofovir-dizoproxil-fumarát hatását. Kerülendő a tenofovir-dizoproxilfumarát nefrotoxikus gyógyszerkészítményekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha a Truvada és a nefrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd a 4.4 pontot). A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a metadon, a ribavirin, az adefovir-dipivoxil vagy a norgesztimát/etinilösztradiol hormonális fogamzásgátló együttes alkalmazása esetén semmilyen farmakokinetikai kölcsönhatást nem tapasztaltak. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Az emtricitabinnal és a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kapcsolatban nem áll elegendő adat rendelkezésre terhesség esetén. Az állatkísérletek nem utalnak az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát terhességet, embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd az 5.3 pontot). Mindazonáltal a Truvada-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak más lehetőség nem áll rendelkezésre. A Truvada-kezelést hatékony fogamzásgátlással kell kiegészíteni. Szoptatás: Eddig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Javallott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV vírus továbbadását csecsemőiknek elkerüljék. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Truvada gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil-fumarát kezelés során szédülés léphet fel. 7

8 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Truvada emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmaz, ezért a kombinált tablettánál az ezekre az antiretroviális hatóanyagokra jellemző típusú és súlyosságú mellékhatások léphetnek fel. Két klinikai vizsgálat adatai, melyekben az emtricitabint és a tenofovir-dizoproxilfumarátot együttesen adagolták, nem mutattak új mellékhatásformát összehasonlítva a két hatóanyag külön-külön való alkalmazásával. A mellékhatásokat, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók a Truvada komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származnak az alábbiakban szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10) gyakori ( 1/100, < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, < 1/100), ritka ( 1/10 000, < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000) ide értve az egyedi eseteket is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Gyakori: neutropenia Immunrendszeri betegségek: Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia Gyakori: hypertriglyceridaemia, hyperglycaemia Ritka: tejsavas acidózis Nukleozid analógok alkalmazása esetén általában steatosissal szövődő tejsavas acidózisról számoltak be (lásd a 4.4 pontot). Pszichési zavarok: Gyakori: insomnia Idegrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: szédülés, fejfájás Gyakori: szokatlan (rendellenes) álmok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Nagyon ritka: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger, hányás Gyakori: flatulencia, dyspepsia, hasfájás, emelkedett szérum lipázszint, emelkedett amilázszint, beleértve a pancreas-amilázt is Ritka: pancreatitis Máj-, epebetegségek: Gyakori: hyperbilirubinaemia, máj enzimek emelkedése, így a szérum aszpartát aminotranszferáz (ASAT) és/vagy emelkedett szérum alanin aminotranszferáz (ALAT) és gamma-glutamil transzferáz (gamma GT) szint Nagyon ritka: hepatitis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Gyakori: kiütés, viszketés, maculopapulosus elváltozások, csalánkiütés, hólyagos bőrtünetek, gennyes bőrtünetek és bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) Vázizom, és kötőszöveti betegségek: Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkinázszint 8

9 Vese- és húgyúti betegségek: Ritka: veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubuláris nekrózis, proximalis tubulopathia (beleértve a Fanconi szindrómát is), proteinuria, emelkedett kreatininszint Nagyon ritka: poliuria Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Gyakori: fájdalom Nagyon ritka: asthenia A mellékhatások az egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonlóak a HBV-fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztaltakhoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett ASAT- és ALAT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban. A kombinált antiretrovirális terápia összefüggésbe hozható különféle anyagcserezavarok, mint például hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulinrezisztencia, hyperglycaemia és hyperlactataemia kialakulásával (lásd a 4.4 pontot). A kombinált antiretrovirális terápia során a HIV-betegeken testzsír-átrendeződést (lipodystrophia) figyeltek meg, többek között a perifériás és az arcbőr alatti zsír elvesztését, a hasűri és a zsigeri zsír felhalmozódását, a mellek hypertrophiáját és a zsír felhalmozódását a nyak hátoldalán (buffalo hump bölénypúp ) (lásd a 4.4 pontot). Egy 144-hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban amit korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végeztek a tenofovir-dizoproxil-fumarátot sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. A tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a lipodystrophia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a sztavudinnal kezelt betegcsoportban. A tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt csoportban az éhgyomori trigliceridek és az össz koleszterinszint átlagos emelkedése szintén szignifikánsan kisebb volt, mint az összehasonlító csoportban. Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd a 4.4 pontot). 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd a 4.8 pontot), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antivirális szer általános használatra: nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF30 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások: Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil-fumarát in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a 9

10 sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitochondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. In vitro antivirális hatás: Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során. Rezisztencia: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra és a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Emtricitabin vagy tenofovir rezisztencia kialakulásának más útja nem ismert. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra, zalcitabinra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral, didanozinnal, vagy zalcitabinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal szemben. Klinikai tapasztalat: Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, melyek specifikusak a Truvada alkalmazására. A két hatóanyag együttes alkalmazására vonatkozó klinikai tapasztalatok olyan vizsgálatok eredményeiből származnak, ahol az emtricitabint és a tenofovir-dizoproxil-fumarátot külön-külön alkalmazták antiretrovirális kombinált terápiában. Egy jelenleg is folyó klinikai vizsgálat előzetes, 24 hetes adatai szerint korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeknél naponta egyszer adott emtricitabin, tenofovir-dizoproxil-fumarát és efavirenz kombinációja hasonló antivirális hatást mutatott, mint a naponta kétszer adott zidovudin és lamivudin és naponta egyszer adott efavirenz. A < 400 kópia/ml virális terhelést elérő és fenntartó betegek aránya 88% volt az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát, és 80% a zidovudin/lamivudin csoportban (p = 0,019); a < 50 kópia/ml virális terhelést elérő betegek aránya 74% volt az emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát és 66% a zidovudin/lamivudin csoportban (p = 0,075). Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől a 24. hétre az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát csoportban +129 sejt/mm 3, a zidovudin/lamivudin csoportban pedig +111 sejt/mm 3 volt. Korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőtteknek naponta egyszer emtricitabint és tenofovirdizoproxil-fumarátot és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a HIV RNS < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegekekben +185 sejt/mm 3, illetve +196 sejt/mm 3 volt. HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 4-5 log 10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil-fumarát: 3 log 10 csökkenés) (lásd a 4.4 pontot). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A Truvada filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek 10

11 éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. A Truvada-t orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát gyorsan felszívódik és a tenofovirdizoproxil-fumarát tenofovirrá alakul. A Truvada éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5-3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha a Truvada-t étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovirkoncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a C max értéke 15%-kal nőtt, ha a Truvada-t zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt a Truvada-t étkezés közben bevenni. Eloszlás: Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofovirrá 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0, µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció: Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja. Kiürülés: Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül óra. Kor, nem és etnikai csoport: Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegekben hasonló. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. Gyermekeken és serdülőkön (18 év alatt) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat tenofovirral. Időseken (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral. Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes adagolásakor, vagy a Truvada alkalmazásakor nem vizsgálták a készítmények farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegekben. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött betegek esetében 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe vesekárosodás: CrCl = ml/min; mérsékelt vesekárosodás: CrCl = ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = ml/min). Az átlagos emtricitabinterhelés (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12 (25%) µg h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µg h/ml-re, mérsékelt vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µg h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) µg h/ml-re emelkedett. 11

12 Az átlagos tenofovirterhelés(% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng h/ml-re, mérsékelt vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (45%) ng h/ml-re emelkedett. A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a Truvada dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a C min szint csökkenéséhez vezet. Az említett hatás klinikai jelentősége egyelőre nem ismert. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) µg h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció (29%) ng h/ml-re emelkedett. Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance ml/min közötti, javasolt a Truvada dózisintervallumának módosítása. A Truvada nem alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknél a CrCl < 30 ml/min, vagy akik hemodialízisre szorulnak (lásd a 4.2 pontot). Májkárosodás: A Truvada farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegekben. Mindazonáltal nem valószínű, hogy a dózis módosítására lenne szükség májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez. Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir C max értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a mérsékelt májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC 0- értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng h/ml-rel szemben a mérsékelt májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng h/ml volt. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukciós/fejlődés toxicitási nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin nem jelent különleges veszélyt az emberre. Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokban, megnövelt időtartamú orális adagolás mellett az emtricitabin egyáltalán nem mutatott karcinogén hatást. Patkányokon, kutyákon és majmokon végzett preklinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxilfumarát hatását elsősorban a gyomor-bél traktuson, a vesén és a csontokon figyelték meg, illetve csökkent foszfát szérumkoncentrációt mutattak ki. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és a csontok ásványianyag-tartalmának csökkenése (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok ásványianyag-tartalmának másodlagos csökkenését válthatja ki. Az említett toxikus hatások mechanizmusát nem ismerjük. Hagyományos reprodukciós/fejlődési toxicitási vizsgálatok szerint a Truvada nem jelent különleges veszélyt az emberre. A tenofovir-dizoproxil-fumarát hatása három in vitro genotoxicitási vizsgálat közül kettőben pozitívnak, míg az in vivo micronucleus vizsgálatokban negatívnak bizonyult. 12

13 Patkányokon végzett hosszú távú orális karcinogenitási vizsgálatokban nem mutatták ki a tenofovirdizoproxil-fumarát karcinogén hatását. Egereken végzett hosszú távú orális karcinogenitási vizsgálatokban a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, amely valószínűleg a 600 mg/kg/nap dózisban alkalmazott tenofovir-dizoproxil-fumarát gyomor-bél traktusban kialakult magas helyi koncentrációjával hozható összefüggésbe. Jóllehet a tumorok kialakulásának mechanizmusa nem tisztázott, mindazonáltal valószínűtlen, hogy ezek az eredmények relevánsak emberre nézve. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát (E572) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidegen duzzadó keményítő (gluténmentes) Filmbevonat: Glicerin-triacetát (E1518) Hipromellóz (E464) Indigókármin alumínium lakk (E132) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E171) 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Az eredeti tartályban tárolandó. A gyógyszer tartályát jól lezárva kell tartani. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése HDPE műanyagból készült, gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Nagy-Britannia 13

14 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 14

15 II. SZ. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 15

16 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Írország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 16

17 III. sz. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 17

18 A. CÍMKESZÖVEG 18

19 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTŰNTETENDŐ ADATOK TARTÁLY ÉS DOBOZ CÍMKESZÖVEGE 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Truvada filmtabletta Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktóz-monohidrátot tartalmaz, további információért olvassa el a betegtájékoztatót. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 30 db filmtabletta. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Szájon át történő alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a betegtájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Az eredeti tartályban tárolandó. A gyógyszer tartályát jól lezárva kell tartani. 19

20 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Nagy-Britannia 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/ GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 20

21 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 21

22 BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Truvada és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Truvada szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Truvada-t 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk Truvada filmtabletta Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil A Truvada filmtabletta két hatóanyagot, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz. A Truvada filmtabletta 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg). Egyéb összetevők: Kroszkarmellóz-nátrium, glicerin-triacetát (E1518), hipromellóz (E464), indigókármin alumínium lakk (E132), laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát (E572), mikrokristályos cellulóz (E460), hidegen duzzadó keményítő (gluténmentes), titán-dioxid (E171). A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Nagy-Britannia Gyártó: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Írország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A TRUVADA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A Truvada a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer 18. életévüket már betöltött felnőttek részére. A Truvada filmtabletta kék színű, kapszula alakú tabletta, amelynek egyik oldalán a GILEAD felirat, a másik oldalán a 701 szám szerepel. A Truvada filmtabletta 30 db tablettát tartalmazó tartályban kapható. A Truvada két hatóanyagot, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz. Mindkét hatóanyag antiretrovirális gyógyszer, melyeket a HIV-fertőzés kezelésére alkalmaznak. Az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz gátló, a tenofovir pedig nukleotid reverz transzkriptáz gátló, azonban mindkét hatóanyag általánosan NRTI-ként ismert, melyek akadályozzák egy enzim (a reverz transzkritáz) normális működését, mely elengedhetetlen a vírus reprodukciójában. A HIV-fertőzés 22

23 kezelésére a Truvada-t mindig más gyógyszerekkel kombinálva kell szedni. A Truvada az ugyanolyan dózisban, külön-külön alkalmazott emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil helyett alkalmazható. Ez a gyógyszer nem alkalmas a HIV-fertőzés meggyógyítására. A Truvada szedésekor is jelentkezhetnek fertőzések, vagy bármely más olyan betegség, ami a HIV-fertőzéssel járhat. Ön továbbra is megfertőzhet másokat a vírussal, ezért fontos, hogy óvintézkedéseket tegyen a vírus továbbadásának elkerülésére. 2. TUDNIVALÓK A TRUVADA SZEDÉSE ELŐTT Ne szedje a Truvada-t Ha allergiás (túlérzékeny) az emtricitabinra, tenofovirra, tenofovir-dizoproxil-fumarátra vagy a Truvada tabletta bármely, a tájékoztató elején felsorolt segédanyagára. Ha ez vonatkozik Önre, azonnal keresse fel kezelőorvosát. A Truvada fokozott elővigyázatossággal alkalmazható Tájékoztassa kezelőorvosát, ha Ön laktóz-érzékeny vagy más cukrokkal szemben érzékeny. A Truvada laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ha Ön tudja, hogy laktózra érzékeny, vagy ha Önnek már mondták, hogy érzékeny bármely más cukorra, a Truvada szedése előtt tájékoztassa kezelőorvosát. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha korábban vesebetegségben szenvedett, illetve ha vizsgálatok veserendellenességre utaltak. A Truvada hatással lehet a veseműködésére. Mielőtt a kezelést elkezdené, kezelőorvosa vérvizsgálatokat kérhet veseműködésének ellenőrzése céljából, és a tabletták ritkább szedését javasolhatja. Kezelőorvosa a kezelés során vérvizsgálatot végeztethet veseműködésének ellenőrzése céljából. A Truvada-t általában nem szedik olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek a vesét károsíthatják (lásd az Egyéb gyógyszerek szedése című részt). Ha ez elkerülhetetlen, kezelőorvosa hetente egyszer meg fogja vizsgálni az Ön veseműködését. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha már elmúlt 65 éves. A Truvada-t nem vizsgálták 65 évesnél idősebb betegeken. Ha Ön már elmúlt 65 éves és felírták Önnek a Truvada-t, akkor állapotát a kezelőorvosa fokozott figyelemmel fogja kísérni. A Truvada nem adható 18 éves kor alatti gyermekeknek és serdülőknek. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha korábban májbetegségben, például hepatitiszben szenvedett. Antiretroviális szerekkel kezelt májbeteg, például hepatitisz B-vel vagy C-vel fertőzött, betegeknél nagyobb a kockázata a súlyos és potenciálisan halálos szövődményeknek. Ha hepatitisz B fertőzésben szenved, orvosa körültekintően határozza meg melyik az Ön számára legjobb kezelési mód. A Truvada mindkét hatóanyaga mutat bizonyos hatásosságot a hepatitisz B vírus ellen, bár a hepatitisz B fertőzés kezelésére nem hagyták jóvá őket. Ha kórtörténetében májbetegség vagy krónikus hepatitisz B fertőzés szerepel, kezelőorvosa vérvizsgálatokat kérhet az Ön májműködésének alapos ellenőrzésére. Miután elkezdte szedni a Truvada-t, figyeljen a tejsavas acidózisra utaló lehetséges tünetek megjelenésére. Azon gyógyszerek, melyek nukleozid analógokat tartalmaznak, mint a Truvada, tejsavas acidózist (a vérben tejsav halmozódik fel) és májmegnagyobbodást okozhat. Tejsavas acidózisra utaló jelek közé tartozik a mély, gyors légzés, az álmosság, valamint a következő nem specifikus tünetek: hányinger, hányás és hasfájás. Ez a ritka, de súlyos mellékhatás esetenként végzetesnek bizonyul. Tejsavas acidózis gyakrabban fordul elő nők, különösen a kifejezetten túlsúlyos személyek esetében. Tejsavas acidózis kialakulásának a veszélye abban az esetben is nagyobb, ha Ön májbetegségben szenved. A Truvada-kezelés 23

24 folyamán kezelőorvosa figyelemmel fogja követni, hogy jelentkeznek-e tejsavas acidózisra utaló tünetek. Egyéb óvintézkedések A kombinált antiretrovirális terápiák (így a Truvada is) hatására megnőhet a vércukorszint és a vérzsírszint (hiperlipémia), megváltoztathatják a test zsírtartalmát, és inzulinnal szembeni rezisztenciát okozhatnak (lásd a 4. pontot, Lehetséges mellékhatások). Tájékoztassa kezelőorvosát ha cukorbeteg, túlsúlyos vagy ha magas a koleszterinszintje. Figyeljen a fertőzésekre utaló jelekre. Ha Önnek előrehaladott HIV-fertőzése (AIDS) van és fertőzést kap, amikor elkezdi szedni a Truvada-t, fertőzéses és gyulladásos tünetek jelentkezhetnek, vagy egy, már fennálló fertőzés tünetei súlyosbodhatnak. Ezek a tünetek arra utalhatnak, hogy testének megerősödött immunrendszere küzd a fertőzéssel. Figyeljen gyulladásra vagy fertőzésre utaló jelekre, amint elkezdte szedni a Truvada-t. Ha gyulladásra vagy fertőzésre utaló jelet tapasztal, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. Terhesség és a Truvada Kérdéseivel bármely gyógyszer szedése előtt forduljon orvosához, vagy gyógyszerészéhez. Tilos a Truvada-t terhesség alatt szedni, hacsak ezt külön meg nem beszélte kezelőorvosával. A Truvada-t nem vizsgálták terhes nőkön, és csak abban az esetben alkalmazzák, ha ez elkerülhetetlen. Ha Ön fogamzóképes nő, a Truvada-kezelés alatt a terhesség elkerülése végett alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást. Terhesség esetén, vagy ha terhességet tervez, kérdezze kezelőorvosát az antiretrovirális kezelés előnyeiről és veszélyeiről Önre és gyermekére nézve. Ha terhessége ideje alatt Truvada-t szedett, kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat és más vizsgálatokat végeztethet, hogy figyelemmel követhesse gyermeke fejlődését. Azoknál a gyermekeknél, akiknek édesanyjuk a terhesség ideje alatt NRTI-ket szedett, a HIV-fertőzés elleni védelemmel járó előnyök jelentősebbek, mint a mellékhatások veszélye. Szoptatás és a Truvada Kérdéseivel bármely gyógyszer szedése előtt forduljon orvosához, vagy gyógyszerészéhez. Ne szoptasson a Truvada-kezelés ideje alatt. Eddig nem ismert, hogy ennek a gyógyszernek a hatóanyaga átjut-e az emberi anyatejbe. Ha ön HIV-fertőzésben szenvedő nő, javasolt, hogy ne szoptasson, mert ezzel elkerüli, hogy megfertőzze kisbabáját a vírussal. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Truvada szédülést okozhat. Amennyiben a Truvada alkalmazása során szédül, tilos gépjárművet vezetnie és gépekkel munkát végeznie. Egyéb gyógyszerek szedése Nem szedheti a Truvada-t, ha már más olyan gyógyszereket szed melyek emtricitabint, tenofovirdizoproxilt, lamivudint vagy zalcitabint tartalmaznak. Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg, vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket és a gyógynövénykészítményeket is. 24