Akut neurológiai kórképek intenzív osztályos kezelése Továbbképző Tanfolyam 2009 június 2-5. Dr.Molnár Tihamér
Tartalom Acute brain injury : Trauma SAV stroke (Ischemiás/vérzéses) Infekció (encephalitis/ meningitis) Vasculitis (SLE) Demyelinisatio (ADE) Tumor Izomgyengeség: MG GBS CIDP CIP Egyéb: Status epilepticus Delirium tremens
Perifériás neuropáthiák neuromuscularis és izombetegségek Fenyegető/már kialakult légzési elégtelenség miatt igényelnek ITO kezelést: Globális légzőizom elégtelenség inadekvát alveolaris ventilláció és hypercapnia Csökkenő vital capacitás köhögési képtelenség bronchialis obstructio (lobaris vagy segmentalis atelectasia) Bulbaris paralysis (garat/gége izmok érintettsége) nyelési és köhögési képtelenség aspiratio veszély
Légzés monitorizálás 1. Fizikális jelek (késői) 2. Vitál capacitás (VC) mérés 3. Maximális negatív inspiratórikus erő (NIF) 4. Szaturáció mérése (SpO2)-késői jel (CO2 retenció!!!) Lélegeztetés indikációja: -VC<15ml/kg v. folyamatosan csökken -légut elzáródás -paradox légzés -intermittáló aspiratio (köhögési képtelenség) -po2<60hgmm, SpO2<90%
Neuropathiák felosztása strukturális károsodás jellege szerint
GBS I.-Etiológia Típusosan 1-3 héttel banális gastroenteritis vagy felsőlégúti hurut után jelentkezik Első tünete (általában alsóvégtagi,disztális szimmetrikus ascendáló zsibbadás) Dutch Guillain-Barré Trial: 32%-ban Campylobacter jejuni infekció 13%-ban CMV pozitivitás EBV, Mycoplasma pneumoniae and varicella zoster virus. kapcsolat van a GBS és a HIV pozitivitás között Terhesség, műtét, vakcináció után is kialakulhat GBS molecular mimicry : Ganglioside GM1 keresztreakciót mutatc jejuni lipopolysaccharid antigénekkel
GBS II.-Lefolyás Az esetek 80-90%-ban a gyengeség maximuma két héten belül, de négy hétig még progrediálhatnak a tünetek Kivételesen váratlanul, akutan léphet fel - 24 óra alatt teraplégia: rossz prognózis? magától gyógyuló betegség
GBS III.-agyidegek Agyideg érintettség: 45-75% (bilateral) perifériás facialis paresis (Lyme??) Diplopia Dysarthria Dysphagia Facialis és oropharyngealis gyengeség a törzs és végtag érintettség után! Miller-Fischer: az összes GBS 5%-a. Tünetek: ataxia (törzs), ophthalmoplegia, areflexia. Motorium megkímélt. Teljes gyógyulás: hetekhónapok. Anti-GQ1b antitestek (C jejuni törzsek) GQ1b gangliosidák nagy mennyiségben a III., IV., VI. agyidegben.
GBS IV.-Autonóm tünetek Szívritmuszavarok Tachycardia Bradycardia flushing az arcon Paroxysmalis hypertensio Orthostaticus hypotensio Anhidrosis, nyálzás DE: Hólyag innervaciós zavar (retenció) atípia!
GBS V.-Lélegeztetés Felvételkor a betegek 40%-nak van légzési gyengesége, és/vagy bulbaris tünete Terhelésre fulladnak (teszt: 20-ig el tud-e számolni?) Nyelészavar (aspiráció veszélye) Dyasarthria, dysphonia
GBS VI.-Kimenetel 90-95% meggyógyul (vagy csaknem tünetmentes) Mortalitás: 3-8% (autonom neuropathia-rz, sepsis, thrombo-embolia) Jó prognosztikus jelek: Négy hétnél nem hosszabb progresszió A tüneti mélypont után két héten belül megindul a (legkisebb) javulás, nincs visszaesés Az ENG-EMG nem utal masszív axonkárosodásra ( csak demyelinisatio) Fájdalom: 90%-ban jelen van,intenzitása nem prediktora a rossz prognózisnak!
GBS-Diagnosztikus kritériumok Progresszió: a paresis kialakulása gyors Viszonylagos szimmetria Enyhe szenzoros tünetek Agyideg érintettség (facialis érintettség, gyakran kétoldali, érintett lehet még a bulbaris izomzat, ritkán a szemmozgató agyidegek; ritkán agyideg tünetekkel kezdődhet a betegség Javulás - rendszerint a progresszió tetőzése után 2-4 hét elteltével kezdődik Autonóm zavar - tachycardia, egyéb arrhyhtmiák, posturalis hypotonia, hypertonia, vasomotoros tünetek, melyek fluktuálnak.(incontinencia NEM jellemző!) Liquor: sejt-fehérje disszociáció ENG: DML, kondukciós block, temporalis dispersio, L F hullám
Hány PE kezelés indokolt GBS-ban? The French cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome. Ann Neurol. 1997 Mar;41(3):287-8. Randomizált tanulmány: 556 GBS beteg. 0 vs. 2 PE segítség nélkül jár és feláll, de nem tud futni (mild group); 2 vs. 4 PE csak segítséggel tud felállni (moderate group); 4 vs. 6 PE gépi lélegeztetett betegek (severe group). Az enyhe csoportban (egyedül megáll), 2PE sokkal hatékonyabb, mint a 0, ha a motor recovery -ig eltelt napokat nézzük (median, 4 vs 8, respectively). A kp. csoportban (állásképtelen), 4 PE kedvezőbb, mint 2 ha segítséggel járást nézzük (median, 20 vs 24).1 éves teljes izomerő visszatérés (64% vs 46%). A súlyos csoportban: 6 kezelés nem hatékonyabb, mint 4 PE. Konklúzió: A felvételkor enyhe GBS tünettan: 2 PE. A kp. és a súlyos csoportban: 2 további kezelés további haszonnal jár.
Myasthenia gravis
NMJ
Definíció és jellemzők A NMJ postsynapticus AchR ellen termelődő EA okozta autoimmun betegség. EA gátolja az ingerület áttevődést a junctioban. Bármely életkor, de 20-40 között gyakori. 15%-ban thymus persistens is (oki szerep?). Tisztán motoros érintettség. Tünetek fluktuálnak, ismételt fizikai aktivitásra az izomgyengeség fokozódik, kifáradás. Gyakori az ocularis és bulbaris érintettség. Tünetek: ptosis, diplopia, kisimult arc, nasalis beszéd, rágási-nyelési képtelenség.
Diagnózis Anamnesis. Klinikai provokációs tesztek. Tensilon próba: edrophonium rövid hatású AchEI, alkalmazása során az izomerő javul (2mg iv, max.10mg).a kolinerg tünetek kivédésére Atropin. A teszt 90%-ban pozitív MGban. AchREA (85%-ban pozitív) EMG (80%-ban típusos) Thymoma kimutatása (MRI, CT)
Krízisállapotok ITO Kiváltó ok: fertőzés, műtét, gyógyszerek, immunszupresszív szerek (steroid, AZA, cyclosporin) dóziscsökkentése Közös tünet: izomgyengeség, légzés-, nyelés-, rágás- és beszédzavar, fenyegető légzési elégtelenség. Myastheniás krízis: tág pupillák, sápadt, tachycardia, hypotonia, hyporeflexia Kolinerg krízis: szűk pupillák, könnyezés, vörös bőr, bradycardia, hasmenés, izzadás, nyálzás, hasi görcs, hányás, neurológiai tünetek: fejfájás, nyugtalanság, zavartság, convulsio, eszméletvesztés Mindkét krízis szövődménye: légzési elégtelenség, hypoventilatio, hypercapnia vagy aspiráció és következményes pneumonia.
Terápia Kolineszteráz-gátlók-EFNS Guidelines 2006 MG valamennyi formájában ez a firstline gyógyszer (class IV, good practice point = GPP) enyhe generalizált ocularis MG-ban (standard dózis max. 5x60mg naponta)
Kolineszteráz gátlók (AchEI) Pyridostigmin (Mestinon tbl. 60mg) A többi AchEI rövidebb felezési idejű (Neostigmin - Stigmosan) Ambenonium chlorid (Mytelase 10mg) Mellékhatás spektrumukban nincs különbség Nincs bizonyíték arra, hogy a kombinációs kezelés eredményesebb lenne, mint egyetlen szer adagolása Mestinon Plazma csúcskoncentráció 1-2 órával a bevétel után Felezési idő 60-90 perc Nem kötődik jelentős mértékben proteinekhez gyógyszer interakciók ritkán Vesén keresztül ürül Parenteralis pyridostigmin Mestinon inj. Kalymin inj. (pyridostigmin bromid 1mg/1ml) ½-1 ampulla egyszerre
Mestinon Mestinon adagolás Napi négyszeri elosztás javasolt 4x30mg kezdő adag (éber időszakban elosztva) Fokozatos emelés Max. dózis: 5 x 60 mg (EFNS) Magasabb adagok mellett több mellékhatás! - Cholinerg-toxicitás veszélye megnő! - AChR-ok down-regulálódnak! Mestinon mellékhatások kivédése Muscarinerg mellékhatások Atropinnal antagonizálhatók Reasec (diphenoxylatium chloratum + atropinum sulfuricum!) Loperamid (Imodium, Enterobene) Mestinon nikotinerg mellékhatások Izomgörcsök Izomremegés Izomgyengeség (cholinerg toxicitás esetén!) A bromid komponens miatt néha bőrkiütés Bradycardia (?)
Immunmoduláló kezelés ( immune-directed treatment) A magas AchEI igény azt jelzi,hogy immunmoduláló kezelés szükséges! Pathogen EA termelődésének és/vagy EA okozta károsodás csökkentése Remisszió indukálása és fenntartása
Immunmoduláló kezelés Gyors, rövid hatású: - PE, IVIG Lassú, tartós hatású: - thymectomia - kortikoszteroidok - kombinált IM kezelés: szteroid + azathioprin - azathioprin monoterápia - egyéb: cyclosporin, mycophenolat-mofetil, tacrolimus, rituximab, methotrexat, cyclophosphamid
PE, IVIG Gyors, de átmeneti hatású terápia. Myastheniás krízis Myastheniás prae-krízis Abszolút szteroid kontraindikáció esetén az IM hatás kialakulásáig Műtéti előkészítésként, ha a beteg állapota instabil PE 5 leggyakoribb indikációja közül 3 neurológiai betegség (Canadian Apheresis Group utolsó áttekintése): MG, GBS, CIDP
PE: evidenciák Nincs meggyőző randomizáltkontrollált trial Non-RCT, esettanulmányok, expert opinion PE hatékony krízisben (Class IV, B-típusú ajánlás) NIH konszenzus 1986, AAN 1996 és EFNS 2006 ajánlás - rövid-távú kezelésre alkalmas hosszú távú kezelésre ALKALMATLAN nem volt jobb IS kezeléssel kombinálva, mint az IS kezelés önmagában (Class II evidencia) Cochrane: Repeated PE is, thus, not recommended as a treatment to obtain a continuous and lasting immunosuppression in MG (B-szintű ajánlás)
PE: módszer humorális immunmechanizmus esetén extracorporalis vértisztítás a plazmából a nagymolekulasúlyú anyagok eltávolítása (keringő EA, IK, cytokinek stb.) centrifugálással, vagy permeabilis filterekkel (immunadszorpciós technikák) minden solubilis elemet eltávolít, kevés sejtes elem, elsősorban TCT veszteség 1-1,5 plazma-volumen cseréje alkalmanként 3-5 alkalom plazma pótlása albumin, sóoldat, plazma expander, (FFP)
PE: szövődmények - biztonságos, szövődmények ritkán Lehetséges szövődmények: - CV kanül (infekció, szepszis, thrombosis, ptx) - antikoagulálás (citrát hypocalcaemia, acidosis; hypocalcaemia: paresthesiák, izomgörcsök, szívritmuszavar, incidencia: 1,5%- 9%) - plazmapótszer (allergia, ismételt kezelések albuminnal véralvadási faktorhiány, immunglobulin hiány)
IVIG IVIG MG-ban EFNS Guidelines 2006 Indikáció azonos a PE-vel (Class I evidencia, A- szintő ajánlás) Hatékonyság egyforma IVIG mellékhatás kevesebb IVIG may be the preferred option Cochrane 2006 ápr. short-term benefit - 5 randomizált kontrollált vizsgálat 1.) 87 beteg IVIG = PE 2.) 12 beteg IVIG = PE 3.) 15 beteg IVIG = PE 4.) IVIG = methylprednisolone (early termin.) 5.) 173 beteg IVIG 1g/kg = 2g/kg
MG IM kezelése thymectomia Randomizált kontrollált tanulmány nincs! (folyamatban) evidence-based áttekintő tanulmány - 28 korábban közölt cikk alapján (AAN álláspont Neurology 2000: Habár ajánlott opció a MG remissziójának megkísérlésére, a Quality Standards Subcommittee of the AAN a thymectomia hasznát a nem-thymomatosus autoimmun MG-ban nem találta megalapozottnak )
Thymectomia EFNS Guidelines 2006 Generalizált AChR EA poz. betegek (B szintű ajánlás) Műtét után: 2 x a valószínűsége a gyógyszermentes remissziónak, 1.6x a tünetmentességnek, 1.7 x a javulásnak Elektív műtét! Nem indikált: Csak ocularisban - nem javultak Enyhe esetben nem javultak MusK poz. NEM Indikált: 45-50 évnél korábbi kezdet AChR EA-pozitív (MusK+ nem!!!) generalizált MG vagy Thymoma - bármely életkorban (A thymoma műtéti eltávolítása onkológiai szempontból fontos, a MG lefolyását érdemben nem befolyásolja)
A magas AchEI igény azt jelzi, hogy tartós immunmoduláló kezelés szükséges! Kortikoszteroidok EFNS Guidelines 2006 70-80%-ban remisszió érhető el (class IV) mellékhatásokat figyelembe venni! oralis prednisolon az elsőként választandó, ha IM gyógyszeres kezelés szükséges (GPP) -prednizolon kezelés után 4-10 nappal átmeneti rosszabbodás, ami akár KRÍZIST is provokálhat alacsony dózissal (10-25mg) kezdeni másnaponta adagolni (kevesebb MH) 10mg-onként emelni 60-80mg-ig súlyos esetekben átmenetileg adhatjuk naponta, magasabb dózisban PE, IVIG-gel kiegészítve! remisszió után fokozatosan csökkenteni az adagot a minimális, még hatékony szintre (GPP)
AZATHIOPRINE EFNS AZA evidence based Kettős-vak, randomizált vizsgálat igazolta, hogy az AZA hatékony szteroidspóroló MG-ban Jobb volt az eredmény a szteroid AZA kombinációs csoportban (Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B., Neurology 1998) Class I evidencia IM hatása van önmagában alkalmazva is (Class III) Guidelines 2006 6-merkaptopurin DNS és RNS szintézis gátló T-sejt inhibitor, hatás kialakulása 4-12 hónap, maximális hatás: 6-24 hónap Jól tolerálható MH: kb. 20%-ban Eur J Neurol. 2006. Kezdetben influenza-szerű tünetek (láz), GI mellékhatások előfordulnak (hányás) Májfunkció - Myelosupressio Gén mutáció
Egyéb lehetőségek Tacrolimus (FK506) 3.0-5mg Makrolid molekula Aktivált T-sejtek proliferációját gátolja SR-ból történı Ryanodin R mediált Ca felszabadulásra is hat Jó a MH profilja Anti-RyR jelenléte esetén gyors javulás Egyéb kezelésre nem reagáló, elsısorban Anti-RyR poz. betegek (C-szintő ajánlás) Ára: 8000-10 000 Euro Ígéretes, de még kísérleti stádiumban lévő kezelések: Refrakter MG-ban Monoklonális ellenanyagok Anti-CD20 rituximab B-sejt inhibitor Anti-CD4 T-sejt inhibitor
MG-ban NEM adható gyógyszerek Antibiotikumok: aminoglycosidok, erythromycin, penicillin, sulfonamidok, fluorokinolonok, clindamycin, lincomycin Antimaláriás szerek: klorokvin, kinin Izomlazítók, Anaesthetikumok: neuromuscularis blokádot okozó szerek, Halothan, lidocain, procain Antiepileptikumok: phenytoin, mephenytoin Cardiovascularis szerek: béta-blokkolók, procainamid, kinidin, verapamil Egyéb: Líthium, klórpromazin, D-penicillamin Nagy dózisban NE adjuk: opiátok, sedativumok, steroid
Post-op.lélegeztetési igény Függ: a pre-operatív állapot a sebészi beavatkozás hossza a reziduális anesztetikus hatás (Multivariate determinants of the need of postoperative ventilation in myasthenia gravis. Can J Anaesth 1996, 43:1006-1013)
Critical illness polyneuropathy A SIRS, sepsis, MOF neurológiai szövődménye Gyakoriság: 50% Leggyakrabban a leszoktatás sikertelensége kapcsán merül fel diagnózisként (ENG: axonális neuropathia, motoros>sensoros) Patomechanizmus tisztázatlan (EA, cytokinek, AB, steroid, izomrelaxánsok???) Tünetek: areflexia, izomfogyás, tartós gépi lélegeztetés igény ITO ápolás idejét növeli Diff.Dg: septicus myopathia, cachexia, GBS Spec.terápia: nem ismert Szupportív kezelés: a betegek 50%-ban gyógyul
Status epilepticus Terminológia: seizure nem feltétlenül jelent epilepsziát! epilepszia = heterogen csoport, melyet visszatérő rohamok jellemeznek és nem metabolikus, toxicus vagy egyéb acut központi idegrendszeri inzultus provokál. Incidencia: 10% görcs prevalencia mellett, < 2% epilepszia derül ki.
Status epilepticus = sürgősségi helyzet!!! Definíció: 30min< v. ismétlődő görcs (a tudat nem tisztul fel!) Epidemiológia: sürgősségi osztály: felnőttek 1 %-a, gyermekek 2%-a.(USA) Pathogenesis: folyamatos vagy visszatérő neuron kisülés Etiológia: idiopátiás vs. agyi inzultus (stroke, hypoxia, trauma, encephalitis, láz, toxin, hypertonia, encephalopathia, tumor, alkohol) Status epilepticus prevalencia Mo.-on? Mortalitás: 20%.!!!
Komplikációk Keringésirendszer: sympaticotonia RZ Hypoxia acidosis energia depletio agyodema strukturális károsodás Tudatzavar traumás sérülés, aspiratio Motoros convulsio hyperpyrexia Acidosis (glucose) myocardium depressio Hyperkalaemia Dehydratio Neurogén tüdőoedema Keringésösszeomlás
Diagnosztika és Terápia Klinikai ill.egyéb: labor, képalkotó, Lp.etc. Terápia: 1. Azonnali görcskontroll! 2. Kivédeni a következő rohamot, védeni az agyat és egyéb szerveket 3. Kiváltó ok kiderítése 4. Szupportív terápia
Terápia Hagyományos antiepilepticumok (AE): Iv./po.: BDZ, fenitoin, barbiturat, valproat Po.: CBZ, ethosuximide Új kiszerelés: fenitoin, valproat, rectalis diazepam Egyéb: propofol, etomidat Új generációs AE: Iv./po.: levetiracetam(kepra) Po.: felbamate(taloxa), gabapentin(neurontin), lamotrigine(lamictal), topiramate(topamax), tiagabine(gabitril), oxcarbazepine(trileptal), vigabatrin(sabril)
AE: hatásmechanizmus Na csat.blokkoló: fenitoin, CBZ, valproat, felbamat, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, zonisamide Ca csat.blokkoló: valproat, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, zonisamide, levetiracetam Glutamat antagonista: diazepam, gabapentin, topiramate GABA izgató: diazepam, phenobarbital, valproat, felbamate, topiramate, tiagabine, zonisamide Carbo-anhydrase gátló: topiramate, CAI Fesz.függő Ca csat.: gabapentin, pregabalin
Régi vs. új AE? Új AE. szerek: kevesebb mellékhatás! (kivéve felbamate, lamotrigine!) Új AE szerek: gyógyszerszint nem mérhető (biztonságosabbak!, széles terápiás sáv!) Gabapentin és levetiracetam: nincs fehérjéhez kötődés, excretio vesén át!
Status epilepticus Working Group (consensus document) Szimultán teendők: Stabilizáció: ABC Oxygen (SaO2 95%), iv. dextrose, cardio-resp.support, agyoedema csökkentés (PaCO2:28-35mmHg) Labor: vércukor, elektrolitok, hypoxia, toxicológia... Gyógyszeres intervenció
Status epilepticus Working Group (consensus document) Lorazepam 0.1mg/kg (2mg/min) vagy diazepam 0.2mg/kg iv. vagy 0.5mg/kg rectalisan (ilyenkor fenitoint kell szimultán indítani!) Refrakter esetben: ismételhető 15 perc múlva! Phenytoin: 15-20mg/kg 25-50mg/min iv.0.9%nacl oldatban (fosphenytoin 20mg/kg 150mg/min), Fenntartó: phenytoin 5mg/kg. EKG monitor! Phenobarbital: 20mg/kg 100mg/min iv.(eeg kontrol!)refrakter esetben: ismételhető 10mg/kg iv. 15 perc múlva.fenntartó: 5-10mg/kg/24h po./iv single dose! Valproat: 20mg/kg Thiopental: 25-100mg lassan iv. (ICU, monitor, intubatio)
Refracter Status Epilepticus Systematic review: 28 tanulmány, 193 beteg, 48% mortalitás Propofol, midazolam és pentobarbital összehasonlítása (cél: EEG burst supression!) Pentobarbital (13mg/kg telítés, majd 2mg/kg/h infusio) volt a leghatékonyabb!!! De hypotensio veszély!!!
Take home message C szintű ajánlás: A felsorolt gyógyszerek közül 1 intravénás adása: high-dose fenitoin, phenobarbital, valproat, midazolam infusio, pentobarbital infusio vagy propofol infusio! ACEP Clinical Policy
A fejet védeni kell!