Infekciók rheumatológiai betegekben Ludwig Endre Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Semmelweis Egyetem Infektológiai Tanszéki Csoport
Alaphelyzetek 1. Akutan kezdődő, heves fájdalommal, duzzanattal, lázzal járó monarthritisek - bakteriális infekciók 2. Akutan kezdődő, általános tünetekkel (láz, kiütések) járó polyarthritisek -vírus infekciók 3. Subakut, chronicus polyarthritisek kevés szisztémás tünettel 4. Ismert és kezelt (szteroid, MTX, biológiai gyógyszerek) autoimmun betegnél fellépő infekció
Akut bakteriális arthritisek - 80-90%-ban egy izületet érintenek - heveny, jellegzetes klinikai képpel járnak - leggyakoribb kórokozók: - - Staphylococcus aureus (RA!), előfordulhat MRSA - - Streptococcus pyogenes - - kutya, macska harapás után (Capnocytophaga canimorsus, Pasteurella multocida) - Diagnózis: punkció, izületi punktátum vizsgálata (leukocytaszám, Gram-festés, tenyésztés, antigén vizsgálat, PCR) - Kezelés: azonnal drainage + parenterális antibiotikum (időfaktor!) - Kezdő empirikus terápia (elvileg Gram-festés alapján): - Vancomycin, oxacillin, ceftriaxon, ceftazidim, fluorokinolonok
Viralis arthritisek - akut, többnyire lázzal, általános influenza szerű tünetekkel jár polyarthritis, ami a fenti tünetek elmúlásával együtt eltűnik - Humán parvovírus B19 infekció -- elsősorban fiatal nőkben, szimmetrikusan proximalis interphalangeális izületekben, reggeli merevséggel és időnként panaszmentes periódusokkal. Boka, térd érintett lehet. A betegek 20%-ban a csökkenő panaszok hónapokig elhúzódhatnak. Diagnózis: szerológia (IgM kimutatás) -- polyarthritissel járhat még: rubeola, hepatitis A, B
Lyme arthritis - a betegség késői fázisban, hónapokkal az akut infekció után a nem kezelt betegek 60%-ában - nagy izületeket (térd) érintő rekurráló gyulladás (duzzanat bőrpír nélkül) - a rekurráló periódusok száma évente 10-20%-kal csökken, kevés kivétellel elmúlik - izületi folyadék: 500-10.000 leukocyta/ml, PCR pozitiv - Diagnózis: anamnézis, klinikai kép, ezt alátámasztó szerológia (Elisa, majd Western blots) - Arthritis fázisában (3-48 hónap) a szerológiai interpretációja: - -- magas IgM és nagyon magas IgG - -- önmagában pozitiv IgM ebben a fázisban értékelhetetlen - -- az ellenanyagtiter csak nagyon lassan csökken, az IgM is évekig perzisztálhat (nem jelent reinfekciót vagy relapsust)
Lyme arthritis kezelése - doxycyclin 2x100 mg per os 30-60 napig vagy - amoxycillin 4x 500 mg per os 30-60 napig vagy - ceftriaxon 1x2 g iv 14-28 napig - előfordulhat, hogy per os kezelés nem elég hatékony, ilyenkor jogosult lehet + 2-4 hét iv ceftriaxon Non-responderek csoportja: - kezelés ellenére a panaszok fennállnak negatív PCR mellett (speciális epitop, fokozott cytokin termelés) - terápia: NSAID, synovectomia
Chlamydiák obligát intracellularis paraziták, melyek csak sejtekben képesek szaporodni (az ATP-t a sejttől szerzik) Sejtciklus extracellularis elemi test (metabolikusan inaktív) intracellularis reticuláris test (nő és osztódik) perzisztáló (alvó) forma (hőshock protein termelés sejtből kijutva újra extracellularis elemi test antibiotikum rezisztens)
Chlamydiák felosztása C trachomatis A-C conjunctiva conjunctivitis vakság C.trachomatis D-K anogenitalis urethritis PID, EP mucosa cervicitis CiReA C.trachomatis L1-3 genitalis lymphogranuloma mucosa venerum C.pneumoniae légúti epithel CAP atherosclerosis? C.psittaci légúti epithel CAP asthma?
Chlamydia infekciók epidemiológiája és CiReA Carter JD, Hudson AP Curr Opin Rheumatol 210, 22, 424, Gerard HC et al: Curr Opin Rheumatol 210, 22, 363 C.pneumoniae átfertőzöttség 50% 20 éves korig, 70-80% 50 éves kor felett C.trachomatis infekció átfertőzöttség???? hordozás cervixben (5-15%???) Amerikai és svéd becslések szerint magasabb a REA gyakorisága, mint a RA A CiReA 70-80%-a C.trachomatis infekció után alakul ki rt-pcr vizsgálatok szerint az izületekben (és más sejtekben) ki lehet mutatni a chlamydiák perzisztáló formáját, mely HSP-60 termelést indukáló géneket expresszál rt-pcr vizsgálatokkal számos szövetben és sejtben ki lehet mutatni a perzisztáló formát A jelen hipotézis szerint a CiReA pathogenesise eltér az enterális reaktiv arthritisekétől!!!
Chlamydia infekciók diagnosztikája -nincs protektiv ellenanyag, a C.trachomatis esetében az ismételt infekciók súlyosabb klinikai formát ölthetnek -a magas átfertőzöttség és az ellenanyagok lassú eliminációja miatt a lakosságban igen magas az ellenanyag pozitívak aránya -jellegzetes klinikai képpel és rt-pcr-rel bizonyított akut infekciók járhatnak szeropozitivitás nélkül -az infekciók nagyobb hányada asymptomatikusan vagy olyan enyhe formában zajlik, hogy nem kerül diagnózisra -az izületi synoviából rt-pcr-rel kimutatott pozitiv illetve negatív esetek és a serostatus között nincs semmi különbség -a jelenlegi szerológiai diagnosztikai módszerek helyét egyre inkább a rt-pcr veszi át vagy legalább egészíti ki (pl C.pneumoniae okozta pneumonia diagnosztikájára a javaslat rt-pcr + IgM meghatározás)
A CiReA diagnosztikája -???? - szerológia nem alkalmazható - CRP, leukocytaszám stb nem alkalmazható - rt-pcr nem elérhető illetve nincs kiemelt, standardizált módszer - a jövő útja a proteomika??? (Villegas E et al: J Med Microbiol 2010, 59, 1267)
A CiReA kezelési lehetőségei -??? - az atherosclerosis kezelésében alkalmazott antibiotikum kezelések hatástalannak bizonyultak - az arthritisek kezelésében az eddigi antibiotikum monoterápiával végzett kezelési kisérletek eredménytelenek voltak - Kombinált kezelés (Carter JD et al Arthritis Rheumatism 2010, 62, 1298) doxycyclin + rifampicin vs azithromycin+ rifampicin vs placebo 6 hónapig elsődleges végpont: legalább 20%-os javulás a mért 6 változó közül legalább 4-ben eredmény: antibiotikum csoport 17/27 beteg (63%) PCR neg 12/17 vs placebo 3/15 beteg (20%) PCR neg 3/10
Összefoglaló a chlamydia asszociált arthritisekről - jelentős előrelépés történt a chlamydia infekciók pathogenesisének megismerésében - felmerült annak lehetősége, hogy a perzisztáló forma jelenléte és a perzisztáló infekció között összefüggés van - jelenleg nincs olyan mindennapi gyakorlati vizsgálati eszköz, mellyel egy adott betegnél reálisan bizonyítani lehetne, hogy panaszait chlamydia infekció okozná - Jelenleg egy, kis esetszámú vizsgálat kivételével nincs semmilyen evidencia arra, hogy antibiotikum kezelés hatékony lenne
Reaktiv arthritisek - infekciót követően fellépő olyan arthritis, melyben az érintett izületekben kórokozó nem mutatható ki - jellegzetes klinikai jegyek: - - az infekció és az arthritis kezdete között többnyire néhány naptól néhány hétig tartó időtartama lehet - - típusosan aszimmetrikus, mono- vagy oligoarticularis érintettség alakul ki elsősorban az alsó végtagokon - legfontosabb felismert kórokozók: Salmonella, Shigella, Yersinia spp. E.coli, C.difficile, C trachomatis, C.pneumoniae - ritka betegség: 0,6 3,1 eset/1.000 (?) enteralis megbetegedés után
Diagnózis megállapítását segítő vizsgálatok - tenyésztés alapú vagy szerológiai vagy PCR alapú kórokozó kimutatás (egyik sem patognomikus) - megemelkedett CRP - pozitiv HLA-B27 - inflammált synovitis (sejtszaporulat) - pozitív radiológia arthritis vonatkozásában
Diagnózis A reaktiv arthritis diagnózisa melynek lehetősége felmerül, -jellegzetes izületi elváltozások klinikai diagnózis -infekcióra utaló anamnesztikus adatok -kórokozó kimutatása (ennek sikertelensége nem kizáró ok) -más megbetegedés kizárása esetén Lefolyás: hullámzóan hónapokig, többnyire spontán remisszióval, kis százalékan 6 hónapnál tovább tart chronicus reaktív arthritissé válik
Antibiotikum kezelés reaktiv arthritisben - csak akkor indokolt, ha az arthritis együtt jár még egyébként is antibiotikum kezelést igénylő infekcióval - ennek megfelelően antibiotikum kezelés nem indokolt: tünetekkel nem járó pozitív széklettenyésztési lelet
Kolonizáció és antibiotikum kezelés Antibiotikum kezelés nem indokolt: - -tünetmentes Staphylococcus aureus garatváladék - -candida ellenes ellenanyag titer - -magas AST - -asymptomatikus bacteriuria - -ESBL pozitív bélbaktérium a székletben MRSA dekolonizáció - megkisérelhető orr,- garat hordozás esetén műtétek előtt vagy kolonizálódott de már egészségesnek tekinthető betegnél - -kevés az esély olyan esetben, ahol a rizikótényező változatlanul fennáll
Biológiai gyógyszerekhez társuló infekciós szövődmények
Biológiai gyógyszer kategóriák TNF-α gátlók -infliximab -etanercept -adalimumab -certolizumab, golimumab CD-20 antagonista -rituximab IL-6 antagonista -tocilizumab
TNF-α hatás Fokozza az antigén felismerést (fokozott TLR expressio, neutrophilek, antigén prezentáló sejtek fokozott működése, endothel sejt aktiváció) α -blokád következménye: kórokozók (elsősorban baktériumok és gombák) csökkent észlelése
TNF-α hatás Effektor immunsejtek rekrutálása (fokozott proinflammatorikus mediátor termelés, monocyta, macrophag, NK sejt, endotheliális sejt, T sejt aktiváció) α -blokád következménye: csökkent mediátor produkció, fokozott monocyta apoptosis
TNF-α hatás Infekció kontrollálása (inracelluláris antimikróbás ölő hatás, granuloma képzés és fenntartás) α -blokád következménye: csökkent intracelluláris eradikáció és a granuloma funkciójának csökkenése
Az infekciós szövődményekkel kapcsolatos általános megjegyzések (Keyser FD Current Rheum Reviews 2011, 7, 77., Grijalva CG et al JAMA 2011 306(21),) - A TNF-α antagonisták alkalmazása a kontroll populációhoz képest magasabb infekció incidenciával jár, az esély hányados 2 és 3 között - az infekciók száma az utánkövetéses vizsgálatok alapján magasabb, mint a III.fázisú vizsgálatokban megadottak (Rheumatology 2007, 46, 327) - az infekciók gyakoribbak rizikófaktorral rendelkező betegekben (idősekben!) - a kontroll csoportokhoz képest RA-ban magasabb mind az extracelluláris,mind az intracelluláris kórokozók okozta infekciók száma
Az infekciós szövődményekkel kapcsolatos általános megjegyzések a betegek gondos rizikófelmérésével, szoros obszervációjával a szövődmények egy része megelőzhető illetve hatékonyan kezelhető Az infekciók többsége a kezelés megkezdését követő 90-180 napon beül jelentkezik Az etanercept alkalmazása a tanulmányok többsége szerint kevesebb infekciós szövődménnyel jár mint az infliximab (és talán az adalimumab?) (Arthritis and Rheumatism 2005, 52, 2968)
Alapvető vizsgálatok Vérkép (kvalitatív vérkép) Mikrobiológiai vizsgálatom (HK) CRP apsecifikus marker (követésre kiválóan alkalmas) Procalcitonin -akut infekciós kórképekben, elsősorban bakteriális és gomba infekciókban magas, - az értek prediktiv a súlyosságra vonatkozóan - a CRP és a PCT együtt igen alkalmas differenciáldiagnosztikára
TNF-α gátlók okozta súlyos infekciók autoimmun betegségekben Grijalva CG et al JAMA 2011 - USA regiszter 1998-2007: hospitalizációt igénylő infekciók a kezelés megkezdésétől számított 12 hónapon belül RA, IBD, psoriasis, spondylitis - Párképzés TNF-ɑ versus hagyományos kezelés - Hospitalizációs arány 1000/beteg-év - - RA (10484 betegpár) 8,16 vs 7,8 - - IBD (2323 betegpár) 10,91 vs 9,6 - - psoriasis (3215 betegpár) 5,41 vs 5,3 - Az RA csoporton belül az infliximab több infekciót okozott, mint az eternacept és az adalimumab - Az infekciók 53%-át pneumonia és bőr-lágyrész infekció adta - Az infekciók gyakorisága a megelőző szteroidok dózisával arányosan nő - 5 mg alatt 1,15, - 5-10 mg között 2,01-10 felett 2,77
Leggyakoribb kórokozó baktériumok, gombák Gram-pozitív coccusok és Gram-negatív pálcák Intracelluláris kórokozók - Mycobacterium speciesek - Listeria monocytogenes - Salmonella spp. - Legionella pneumophila Gombák - Candida spp. - Aspergillus spp.
Vírus infekciók (melyekkel kapcsolatban információink vannak) Hepatitis B és C VZV (Herpes zoster) HIV EBV, CMV
Infekciók megoszlása Rheumatology 2007, 46, 327 I n=276 E n=455 A n=182 Össz infekció 139 (50%) 94 (34%) 42 (15%) Légúti 13,4% 9,4 9,9 Bőr 11,6 3,1 6,6 Uro inf 5,1 1,1 1,6 Kórokozó Baktérium 28,2 11,8 8,8 Vírus 15,5 5,5 8,8 Gomba 2,5 1,5 2,2 Mycobacterium 1,1 0 0
Mycobacteriosisok M. tuberculosis - előszűrés (kezelés) Megjegyzés: - gyakoriság: 9882 betegből 29 esetben (I 11, E 6, A=12) - TST eredménye nem prediktív (negatív a 45 esetből 30-ban) Ann Rheum Dis 2008:67 (Suppl II):52 Ann Rheum Dis 2008:67 (Suppl II):178 - egyéb mycobacteriosisok is lehetnek (M. tuberculosis az összes esetnek csak 35 %-ában) CID 2008, 46, 1738
Légúti infekciók Bronchitis, pneumonia (RA-ban gyakoribb a subklinikus fibrosis és bronchiectasia) Részletes anamnézis, mellkas rtg., tuberculin teszt, köpetmennyiség felmérése, esetleg CT Pneumonia dg: hemokultura Legionella pneumophila okozta pneumonia TNF antagonista kezelés esetén16-20-szoros rizikó (CID 2006, 43:e95) Anamnézis, kezdetben multinodularis Rtg morfológia Diagnózis: vizelet antigén, köpet, bronchusmosó DIF Terápia: makrolid vagy fluorokinolon
Bőr, lágyrészinfekciók, septikus arthritis Kórokozók: Staphylococcus aureus, (MRSA) Streptococcus pyogenes Cellulitis, fasciitis necrotisans - váratlan gyors progresszió - MRSA lehetősége - Diagnózis: direkt kenet, HK - Terápia: flucloxacilln, cefazolin, vancomycin Septikus arthritis (esély hányados 2,3)
Intracellularis kórokozók Salmonella spp. - hasmenés, bacteremia, septikus arthritis, aortitis, spondylitis Dg: széklettenyésztés, HK - Terápia: salmonellosis gyanúja esetén antibiotikum kezelés (ciprofloxacin, vagy ceftriaxon) - Megelőzés: a beteg figyelmeztetése az étkezési rendszabályokra
Intracellularis kórokozók Listeria monocytogenes - meningitis, cerebrális abscessus, sepsis - Diagnózis: tenyésztés, HK - Terápia: ampicillin - Megelőzés: étkezési rendszabályok (lágysajtok, mosatlan zöldségek, nem kellően átsütött húsok kerülése)
Invazív gombainfekciók I E A Aspergillus spp. 48 14 2 Candida spp. 54 9 1 Cryptococcus spp 17 10 1 Histoplasma spp. 72 8 4 Mayo Clinic Proc 2008, 83, 181 Diagnózis: tenyésztés, hemokultúra, galatomannan teszt, CT Terápia: flukonazol, vorikonazol, caspofungin, anidulafungin
Biológiai gyógyszerek szisztémás autoimmun betegségekben, off-label indikációban Diaz-Lagares C et al (BIOGEAS Study Group) Arth Res and Therapy 2011, 13:R112 - Prospektiv vizsgálat, standard terápiára nem reagáló betegekben (344: SLE 140, systemas vasculitis 50) - Alkalmazott gyógyszerek: rituximab (77%) infliximab (11%) etanercept 6%) - Súlyos infekciók gyakorisága - rituximab 112,5 / 1000 beteg-év (226 a 3 kezelés után) - infliximab 76,92 - etanercept 30,46 Átlagban 91 inf/ 1000 beteg-év, a betegek 11%-ban alakult ki súlyos inf. (elsősorban SLE, systemás vasculitis esetén) -Infekció helye - alsó légúti 39% - bacteriaemia/sepsis 20% - húgyúti inf 16% - bőr-lágyrész 9%
Hepatitis B és C - B vírus - reaktiváció a kezelés során (leggyakoribb az infliximab mellett) - Hazai protokoll: -- terápia előtt szűrés HBsAg, anti-hbc -- HBsAg negativitás esetén vakcináció -- HBsAg pozitivitás esetén (DNS titertől függetlenül) kezelés: entecavir, tenofivir a kezelés befejezése után még 1 évig -- anti-hbc pozitivitás esetén HBV DNS meghatározás, pozitivitás esetén kezelés -- anti-hbc pozitiv, de HBsAG és HBV DNS negatív esetekben szoros obszerváció (GPT/GOT, HBV DNS), szükség esetén kezelés C virus - reaktiváció a kezelés alatt TNF-ɑ gátló nem javasolt
Egyéb vírusok VZV herpes zoster gyakorisága minimálisan nő (Strangfeld et al JAMA 2009, 301, 737) elsősorban adalimumab és inflximab kezelésnél HIV megfelelően kezelt HIV infekció mellett a TNF-ɑ gátló biztonsággal adható EBV, CMV, HSV infekció előfordul, pontos információk nincsenek Megfigyelések: tocilizumab, TNF antagonista +MTX nem befolyásolja az EBV copia számot (Kawada J et al Mod Rheumatol DOI 10.1007, 2011, Miceli-Richard C et al Arthritis Researcj and Therapy 2009, 11:R77)
CD-20 antagonista rituximab - B-sejt depletio (csökkent cytotoxicitás, fokozott apoptosis, csökkent T sejt antigén prezentáció) - viszonylag kevés infekció rituximab kezelés mellett (súlyos infekció 1,27 és 227% között 24 héten belül, 4,96% 48 héten belül) - szemben a TNF antagonistákkal az infekciók gyakorisága később kezd nőni
Vakcináció - TNF-ɑ gátlókkal kezelteknek kontraindikált élő microorganizmust tartalmazó vakcina adása - A kezelés előtt és után 4 hét várakozási idő javasolt a vakcina beadásával - Minden kezelés előtt állónak javasolt pneumococcus, inaktivált virust tartalmazó influenza és hepatitis B (A)
Perioperatív infekciók Giles JT et al Arthritis Theuma 2006, 55, 333. - 91 RA beteg ortopédiai műtéttel - 10/91 súlyos perioperatív infekció Nincs egységes állásfoglalás, de javasolható a kezelés leállítása a tervezett műtét előtt (betegség reaktivációja) Fokozott hangsúly a perioperatív előkészítésben, higiénés rendszabályok betartásában, antibiotikum alkalmazás indikációjának megfontolása
Problémák Fokozott figyelemre van szükség Megfelelő mikrobiológiai laboratórium háttér szükséges A diagnózis és terápia vezetéséhez szükség lenne infektológus bevonására Legalább akkora felelősség a TNF antagonista terápia szükségtelen leállítása, mint újraindítása