Az IBD klinikuma és kezelésének aktuális kérdései Altorjay István dr. DEOEC Gasztroenterológiai Tanszék Dermatológiai kötelező, szintentartó tanfolyam, Debrecen, 2012.10.11.
Az IBD teoretikusan felmerülő, lehetséges okai Állandó infekció Mycobacteriumok Helicobacter sp., Listeria, E. coli törzsek (inv.) Mumps, Bárányhimlő Dysbiosis Protektiv törzsek Agresszivebb törzsek IBD A mucosa integritás megváltozása a nyák megváltozása növekvő permeabilitás romló mucosa-restitutio enterocyták éhezése Az immunválasz szabályozási zavara Tolerancia megváltozása apoptosis defektusai agressziv sejt-aktiváció
Gyulladásos bélbetegségek (IBD) COLITIS ULCEROSA csak a vastagbelet érinti a nyálkah lkahártya gyulladása diffúz z gyulladás fellángol ngolások, nyugalmi időszakok carcinoma kockázata szűkületek (cc. cc.) extraintesztinális manifesztáci ciók CROHN-BETEGS BETEGSÉG az emészt sztőrendszer bármely szakaszán a bélfal b teljes vastagságára kiterjedő gyulladás szegmentális gyulladás fellángol ngolások, nyugalmi időszakok fisztulák szűkületek extraintesztinális manifesztáci ciók Nem osztályozható IBD 10-15%
Colitis ulcerosa Crohn-betegs betegség Incidencia (USA) 11 / 100 000 7 / 100 000 Incidencia (EU) Spanyolorsz anyolország 2 9,8 / 100 000 5,2 / 100 000 Németország 2 4,1 / 100 000 4,4 / 100 000 Életkor (év)( 15 30 és 60 80 15 30 és 60 80 Férfi:nő arány 1 : 1 1,1-1,8 : 1 Dohányz nyzás Orális fogamzásg sgátlók Appendektómia védőhatása lehet nem növeli n a kockázatot protektív Monozig nozigóta ikrek 20% konkordancia okozhatja relatív v kockázat 1,9 nem protekt ktív 67% konkordancia
Colitis ulcerosa tünetek véres hasmenés fokozott székelési inger, tenezmus alhasi görcsök, fájdalom fogyás láz extraintesztinális manifeszt. fizikális vizsgálattal: tápláltsági állapot sápadtság hasi terime (toxikus colitis)
A colitis ulcerosa jellemzői (I) Lokalizáció: rectosigmoid szakasz 54% bal colonfél 28 % teljes vastagbél 18 % Szövettani jellemzők: I. akut fázisban: mucosa érintett, granulocytás infiltráció, kehelysejt depletio, crypta abscessusok jelenléte II. remissióban: pseudopolypok megjelenése, esetleg cryptaszám csökkenése III. krónikus állapot: epithel dysplasia megjelenhet, cave malignizáció! Klinikai jellemzők: akut fellángolások és nyugalmi szakaszok váltakozása, véres-nyákos hasmenések, a folyamat szinte mindig a rectumban kezdődik és a mucosa a rectum felől felfelé haladva folyamatosan érintett Prevalencia: 40/100000 fő, éves előfordulás: 3-9/100000 fő
A colitis ulcerosa osztályozása, a klinikai aktivitási tünetek alapján enyhe közepes súlyos Székletek száma < 4 < 6 > 10 vérzés kevés gyakori folyamatos Láz nincs > 37,5 > 38,8 Haemoglobin > 100 g/l < 100 g/l < 80 g/l We < 30 mm/ó > 30 mm/ó > 50 mm/ó Albumin normál 30-40 g/l < 30 g/l
Mayo-pontszám az aktivitás székelés napi gyakorisága megítélésére 0 (normál) 3 (5 v. több a normálhoz képest) végbél vérzés 0 (nincs vérzés) 3 (csak vér) endoszkópos kép 0 (normál) 3 (súlyos aktivitás) az orvos értékelése 0 (normál) 3 (súlyos betegség) A teljes Mayo-pontszám 0-12-ig terjedhet. Klinikai remisszió: 0-2 pont, nincs 1-nél nagyobb alpontszám Enyhe aktivitás: 3-5 pont Középsúlyos aktivitás: 6-10 pont Súlyos aktivitás: 11-12 pont Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625 9; Rutgeerts et al. N Engl J Med 2005;353: 2462-76
Vastagbél l carcinoma kialakulása kumulatív valószínűség (%) 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 a diagnózistól eltelt idő (év) 10 év v után 2% 20 év v után 8% 30 év után 18% Eaden JA et al. Gut. 2001;48:526.
Crohn-betegség tünetek hasmenés Főleg jobb alhasi fájdalom/ jdalom/érzékenység étvágytalanság, g, fogyás láz fáradtság végbél l vérzv rzés, perianális fekélyek, fisztulák gyermekeknél növekedésbeli elmaradás Lokalizáci ció: 30-40% ileitis 40-55% 5% ileocolitis 15-25% colitis ritkábban bban: nyelőcs cső, gyomor, duodenum a vékonybelet v érintő betegség g esetén 75%- ban a terminalis ileum érintett
Crohn-betegség endoszkópos megjelenés normál vastagbél Crohn-betegség colon ascendens normál vékonybél Crohn-betegség terminális ileum
A Crohn betegség súlyosabb klinikai formái CLINICAL PATTERNS
A Crohn betegség osztályozása Bécs (1999) Kor: A1-40 alatt A2-40 felett Lokalizáció: L1-ileum L2-colon L3-ileo-colon L4-felső GI A gyulladás természete: B1-gyulladásos B2-szűkítő B3-penetráló Montreal (2005) Kor: A1-16 alatt A2-17-40 között A3-40 felett Lokalizáció: L1-ileum L2-colon L3-ileo-colon L4-izolált felső GI A gyulladás természete: B1-gyulladásos B2-szűkítő B3-penetráló p-perianalis
Crohn s Disease Activity Index (CDAI) Crohn betegség aktivitását mérő klinikai score Klinikai vizsgálatokban széleskörűen elterjedt Nyolc összetevőből áll (0 ~ 600 pont között) Score <150: remisszió Score 150-220: enyhe forma Score 220 450: közepes/súlyos forma Score >450: súlyos-fulmináns forma Best WR, et al. Gastroenterology. 1976; 70:439-44.
CDAI összetevők Hasmenések száma Hasi fájdalom Általános állapot Extraintestinalis megjelenés (fisztula, arthritis, láz, uveitis) Tapintható hasi tömeg Hasmenés elleni gyógyszer használat Hematocrit Testsúly Best WR, et al. Gastroenterology. 1976; 70:439-44.
A gyulladásos bélbetegségekhez gyakran társuló extraintestinális manifesztációk Érbetegségek: vasculitisek, thromboemboliás szövődmények Szemészeti eltérések: episcleritis, uveitis, iridocyclitis, coniunctivitis Izületi eltérések: sacroileitis, spondylitis ankylopoetica, perifériás arthropathiák Vérképzőszervi betegségek: autoimmun haemolytikus anaemia Bőrelváltozások: pyoderma gangrenosum, erythema nodosum Kardiológiai eltérések: pleuropericarditis, myocarditis Veseeltérések: oxalat kövek, vesetubulusok károsodása Májeltérések: primér sclerotizáló cholangitis, steatosis hepatis Tüdőeltérések: alveolitis, tüdőfibrosis, Kötőszövetek: amyloidosis
IBD-hez társuló szövődmények Hiányállapotok: Vitaminhiány (A, B12, C, D, E, K): osteomalacia, izomatrophia, szürkületi vakság, hyperkeratosis, érzékelési zavarok, anaemia Ásványi anyagok hiánya (kálcium, cink, vas, magnézium) növekedési zavar, oligospermia, immunhiány, anaemia, osteomalacia Fehérjehiány: oedemakészség Megváltozott felszívódás következményei: Epesavhiány: epekövek, hyperoxaluria: vesekövek
Az IBD klinikai diagnosztikája I. Részletes, korrekt anamnesis (panaszok időtartama, jellege, hasmenés jellemzői, extraintestinalis tünetek megjelenése, psychoszociális tényezők etc.) II. Fizikai vizsgálat, beleértve a rectalis digitalis vizsgálatot is III. Laboratóriumi vizsgálatok (vérkép, We, CRP, májenzimek, Se Fe, ionok, összefehérje, albumin, Ig-k) IV. Hasi UH vizsgálat: bélfal vastagság, kóros kokárda, infiltrátumok, szabad hasi folyadék, tályogok, etc. V. Endoszkópos diagnosztika; szövettani vizsgálat VI. Sz.e. gyomor-bél passage vizsgálat (stenosisok, zsinórtünet, fistulák etc.), irrigoszkópia (pseudopolypusok, haustratio, szükületek etc.), hasi CT (tályog, gyulladásos konglomerátumok virtuális colonographia etc.), medence MR (perirectalis viszonyok, fistulák ábrázolása etc.) VII. Aktivitási indexek felállítása (CDAI, colitis ulcerosa aktivitási index)
Az IBD kezelésének célja a remisszió elérése gyakorlatban remisszió fenntartása a bél nyálkahártya gyógyítása, újabban a mélyreható szöveti gyógyulás elérése is! a szövődmények megelőzése a sebészi beavatkozás elkerülése vagy megfelelő időzítése a jó általános állapot fenntartása a megfelelő életminőség biztosítása
Hagyományos lépcsős ( step up ) kezelés Súlyos Közepes Biológiai terápia Műtét Bélnyugalom MTX AZA, 6-MP Szisztémás kortikoszteroid AZA 6-MP Enyhe Lokális kortikoszteroid Antibiotikum Aminosalicylat AZA = azathioprin; 6-MP = 6-mercaptopurin; MTX = methotrexat
A colitis ulcerosa kezelése I. Enyhe formák: mesalazin, sulfasalazin (3-4 g/die), lokálisan mesalazin klizma és kúp, budesonid klizma, hab és kúp II. Közepes súlyosságú attack: a fentiek mellett steroid indítása (40-60 mg per os), III. Súlyos fellángolás: parenterális steroid (100-200 mg/die), parenterális táplálás, sz.sz. albumin, alvadási faktorok és vérpótlás, antiobiotikus kezelés (Ciprobay, Klion, sz.e. Maxipime + Klion), esetleg Cyclosporin A inditása: 4 mg/kg dózisban, szigorú plazmaszint monitorozás mellett IV. Remissio fenntartása: mesalazin (1,5-3 g/die), sz.e. kisdózisú, intermittáló steroid, budesonid orális adása, rostdús étrend, vitaminok, sz.e. vaspótlás. V. Krónikusan aktiv, refraktaer, steroid-dependens esetekben, ill. cyclosporin A adása után: azathioprin beépítése: 2-3 mg/kg tartósan, műtét elkerülése céljából, centrumban: infliximab
A Crohn-betegség kezelése I. Akut attack kezelése: enyhébb formában (CDAI >150) mesalazin (3-4,5 g/die) és vagy budesonide (3-9 mg/die), rectalis érintettség esetén lokális kezelés klizma, hab és/vagy kúp formájában. II. III. Súlyosabb formában: (CDAI >250) 60 mg prednisolon orálisan, amit fokozatos és lassan csökkentünk, sz.e. immunsuppresszió indítható (azathioprin: 2-3 mg/kg), továbbá elementáris diéta. Mérlegelhető tartósabb antibiotikus kezelés is (metronidazol, ill. ciprofloxacin) Remisszió fenntartása: mesalazin, budenoside, lopedium, sz.e. tartós azathioprin, vitaminok, rostdús étrend, dohányzási tilalom!! IV. Refraktaer és steroid dependens esetekben: Methotrexat heti 25 mg i.m. megkisérelhető V. Súlyos, refraktaer, ill. fistulával rendelkező esetekben: anti TNFalfa (infliximab, adalimumab) kezelés indulhat centrumokban
A sebészeti beavatkozás indikációi IBD-ben Bélelzáródás (leggyakoribb) Kezelési kudarc, /steroid dependencia Nem gyógyuló fistula /Tályog Toxicus megacolon / Szabad perforáció Nem kontrollálható alsó GI vérzés Súlyos perianalis betegség Carcinomás elfajulás Növekedési visszamaradás gyermekben Súlyos, nem kontrollálhzató extraintestinalis manifesztációk
Sebészi kezelés valószínűsége (Crohn-b.) 100 ±2 SD Valószínűség (%) 80 60 40 20 0 0 2 5 8 11 14 17 20 év Munkholm P et al. Gastroenterology. 1993;105:1716.
A TNF-alfa elleni antitesttel történő kezelés potenciális indikációi Súlyos Crohn betegség ahol gyors hatást szeretnénk elérni steroid dependens Crohn, fistulázó betegség ileo-analis pouch gyulladása, extraintestinális manifesztációk (spondylitis ankylosans sacroileitis, pyoderma gangrenosum, arthritis), metastaticus vagy perianalis Crohn, orofacialis vagy oesophagealis Crohn konvencionális kezelésre nem reagáló Colitis ulcerosa
TNF-alfa gátló kezelés nem javasolt CDAI>450 vagy <140 Fix szűkület - nem gyulladásos (endoszkópos, radiológiai), anamnesztikus adat (műtét) Tályog Funkcionális colostomia vagy ileostomia Az utóbbi három hónapban friss fertőzés (hepatitis, pyelonephritis, pneumonia) Pancreatitis az elmúlt három hónapban Korábbi fertőzések (HIV, CMV, herpes, TBC) Alkohol abuzus Nem megfelelő kooperáció
Kezelés előtti vizsgálatok Az endoszkópos vizsgálat ne legyen régebbi három hónapnál? We, CRP, vérkép, kémia, immunglobulinok Hasi UH Mellkas rtg (két irányú) Széklettenyésztés (bakteriológia, parazitológia) Tuberkulin teszt Perianalis fistula esetén CT, MR, fistulográfia Nőknél terhességi teszt? Extraintesztinális manifesztációk, kísérő betegségek (szemészeti vizsgálat) densitometria?
Az anti-tnf-alfa kezelés jelenlegi formái felnőttkori IBD-ben (I) Infliximab (Remicade) 5 mg/kg indukciós kezelés (0, 2, 6. hét) remisszió fenntartó kezelés: 8 hetente 5 mg/kg egy éven át Nem kielégitő hatékonyság esetén mérlegelhető a dózis emelése, 10 mg/kg dózisra fistulák kezelésében: indukciós kezelést követően 55%, egy éves fenntartó kezelés után 58% komplett záródás
Az anti-tnf-alfa kezelés jelenlegi formái felnőttkori IBD-ben (II) Adalimumab (Humira), indukció: 80/160 mg, 2 hét után az induló dózis fele, majd 2 hetente 40 mg. sc. injekció (fenntartó kezelés egy éven át) Nem kielégitő hatás esetén a hetente adott 40 mg sc. mérlegelhető
WCOG irányelvek Olyan Crohn betegeknél, akik ismételten, vagy tartósan corticosteroid kezelésre szorulnak a remisszó fenntartásához, ajánlatos a diagnozis felállitása után mielőbb elkezdeni a bioiógiai kezelést, a magasabb válaszkészség, tartósabb remisszó és a szövődmények megelőzése érdekében. Amennyiben a biológiai kezelés immunszupressziv (IS) kezelést még nem kapott betegnél kezdjük, célszerü az antitnf + IS kezelést kombinálva alkalmazni, mert jobbak a remisszió indukcós eredmények és luminális betegségben magasabb nyálkahártya gyógyulás aránya. D Haens. Am J Gastroenterol. 2010.
ACCENT I Endoscopic healing substudy 5 mg/kg scheduled treatment Week 0 Week 10 Week 54 Baseline Following induction regimen at Week 0, 2, and 6 Following infusions every 8 weeks after induction regimen Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc 2006; 63(3); 433-42
Az infliximab szerepe colitis ulcerosa kezelésében Az Infliximab nem csak a súlyos akut CU betegeknél használható Közepesen aktív betegek, akiknél a hagyományos kezelés nem hatékony A kezelés célja: a steroid csökkentése, nyálkahártya gyógyulás infliximab kezelés mellett A colectomiák számának csökkentése, életminőség javulás
A biológiai kezelésre ajánlott betegek Fiatal kor (<40 év) 1 Perianalis érintettség a diagnóziskor 1,2 Súlyos betegség kezdet (fogyás >5 kg a kezdetnél, steroid igény) 1,2 Strictura a diagnóziskor 2 Mély vastagbél fekélyek 3 Kiterjedt betegség a kezdetkor 1,2 Pozitív predictiv érték 70 90% 2 vagy több faktor esetén 1,2 1. Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130:650 6; 2. Loly C, et al. Scand J Gastroenterol 2008;43:948 54; 3. Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:947 53. Please see CD2 for references
Mikor gondoljon az alapellátás orvosa IBD-re? a beteg jelentkezésének oka általában a hasmenés gyanút kelthet: közvetlen hozzátartozók között IBD-s beteg többször észlelt nem tisztázott eredetű, esetleg véres hasmenést az előző hónapokban, években a panaszokat jelentős fogyás kíséri ismételten alakul ki perianalis tályog bélen kívüli tünetek, pl. ízületi fájdalom, szemgyulladás
Mikor gondoljon az alapellátás orvosa IBD-re? az első hetekben mindenekelőtt infekcióra kell gondolni nyáron kezdődő és/vagy utazás után kizárás/megerősítés: széklet bakteriológiai és parazitológiai vizsgálata ennek pótlása az antibiotikus vagy egyéb kezelések következtében később nehéz vagy lehetetlen véres hasmenés esetén Salmonella vagy Campylobacter fertőzést kell a tünet megjelenése után először feltételezni a széklet elküldésével egyidejűleg: fizikális vizsgálat, beleértve a rektális digitális vizsgálatot
Mikor gondoljon az alapellátás orvosa IBD-re? negatív eredmények és 2-3 hétnél tovább tartó panaszok esetén célszerű a beteget gasztroentrológushoz irányítani az endoszkópos és a szövettani lelet nem pótolja a széklet vizsgálatát az akut hasmenések endoszkópos és szövettani lelete gyakran nem különböztethető meg az IBD-re jellemző képtől laboratóriumi leletek: IBD-re jellemző tünetet nehéz találni tartósan hasmenésről panaszkodó, fiatal (főleg férfi) beteg esetében gyanút kelt a vashiányos vérszegénység alacsony szérum vas, továbbá megnövekedett kapacitás (TVK vagy transzferrin szint) alacsony vas szaturáció és alacsony vörösvértest térfogat
Beteg-utak az IBD ellátásában Regionális IBD centrum Reumatológus Sebészet Gyermekgasztroenterológus Laboratórium Képalkotók Szövettan Gasztroenterológus Házi gyermekorvos IBD gyanú felvetése Házi orvos