5. ÉVFOLYAM, 6. SZÁM 2009. DECEMBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Az octreotid LAR hatása a tumor növekedésére áttétes neuroendokrin középbél- (mesenteron) daganatok esetében placebokontrollos, kettôs vak, prospektív, véletlen besorolásos vizsgálat (a PROMID Study Group beszámolója) Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology and Endocrinology; Institute of Medical Biometry and Epidemiology; Coordinating Centre for Clinical Trials (KKS); Departments of Radiology and Pathology, Philipps University, Marburg; Department of Internal Medicine, Charité Medical School and Hospital (Virchow), Berlin; Department of Internal Medicine, University of Hamburg, Hamburg; and Department of Internal Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Németország. Közlésre benyújtva: 2009. március 20-án; elfogadva: 2009. június 24-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. augusztus 24-én jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény szerzôje a PROMID Study Group, a közlemény elkészítését a European Neuroendocrine Tumor Society támogatta. A közlemény elkészítéséhez a Novartis (Nürnberg, Németország) ösztöndíja nyújtott anyagi támogatást. A Novartis cég részt vett a vizsgálat megtervezésében és gyógyszereket is biztosított a kutatáshoz, az adatgyûjtés, -elemzés és -értékelés azonban tôle függetlenül történt. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a www.jco.org internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: Rudolf Arnold, MD, Wittelsbacherstr 6, 80469 München, Germany; e-mail: arnoldr@mailer.uni-marburg.de. A Köszönetnyilvánítás csak a cikk teljes verziójában található meg, mely a www.jco.org honlapon érhetô el. A pdf verzió nem tartalmazza, melynek olvasásához Adobe Reader szükséges. 0732-183X/09/2728-4656/$20.00 DOI:10.1200/JCO.2009.22.8510 Anja Rinke, Hans-Helge Müller, Carmen Schade-Brittinger, Klaus-Jochen Klose, Peter Barth, Matthias Wied, Christina Mayer, Behnaz Aminossadati, Ulrich-Frank Pape, Michael Bläker, Jan Harder, Christian Arnold, Thomas Gress és Rudolf Arnold ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A szomatosztatin-analógokat a tünetek enyhítésére adják gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (NET) esetében. Egyelôre nem tisztázott egyértelmûen, hogy a szomatosztatin-analógok képesek-e gátolni a jól differenciált metasztatikus NET növekedését. Placebokontrollos, kettôs vak, IIIB fázisú vizsgálatunkba jól differenciált metasztatikus középbél-netben szenvedô betegeket vontunk be annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az octreotid LAR képes-e meghosszabbítani a progresszióig, illetve a halálig eltelt idôtartamot. Betegek és módszerek Korábban még nem kezelt betegek véletlen besorolás szerint placebót vagy octreotid LAR-t (30 mg im.) kaptak havonta egyszer, egészen a progresszió jelentkezéséig vagy a halál bekövetkeztéig. A tumor progresszióját választottuk elsôdleges hatásossági végpontnak. Másodlagos végpontnak tekintettük a túlélési idôt és a tumorválaszt. A beszámoló alapját 85 beteg adatai képezték, akik közül 67 beteg esetében következett be tumorprogresszió, 16 beteg pedig meghalt a tervezett köztes elemzés idôpontjáig. Eredmények A daganat progressziójáig eltelt idô mediánértéke a placebocsoportban 14,3 hónapnak, az octreotid LAR-csoportban 6 hónapnak adódott (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,34; 95% CI, 0,20 0,59; p = 0,000072). Hat hónapos kezelést követôen az octreotid LAR-csoport 66,7%-ánál, a placebocsoport 37,2%-ánál észleltük a kórfolyamat stabilizálódását. A válaszreakció nem különbözött attól függôen, hogy a tumor funkcionálisan aktív vagy inaktív volt. A legkedvezôbb hatás azokban az esetekben jelentkezett, ahol a hepatikus tumorterhelés csekély volt, illetve a primer tumor reszekcióra került. Az octreotid LAR-csoportban 7, míg a placebocsoportban 9 haláleset fordult elô. A teljes túlélésre vonatkozó HR 0,81-nak (95% CI, 0,30 2,18) adódott. Következtetések Az octreotid LAR a funkcionálisan aktív és inaktív metasztatikus középbél-net esetében egyaránt jelentôs mértékben meghosszabbította a progresszióig eltelt idôt a placebóhoz képest. A halálesetek csekély száma miatt a túlélésre vonatkozó elemzés nem bizonyító erejû. J Clin Oncol 27:4656-4663. 2009 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A metasztatikus jól differenciált neuroendokrin tumorok (NET) antiproliferatív kezelésének célja a tumorterhelés csökkentése, a daganat progressziójának késleltetése és az élet meghosszabbítása. A terápiás lehetôségek közé tartozik a lézió tömegének csökkentése, 1 5 a kemoembolizáció, 6 9 a receptorokat célzó sugárkezelés, 10 12 a citotoxikus 331
Rinke és mtsai szerek, angiogenezis- vagy vaszkuláris endothelialis növekedésifaktor-inhibitorok adása, 13 16 az ablatív módszerek 17 és a májtranszplantáció. 18 A felsorolt módszerek alkalmazását gyakran kísérik mellékhatások, egyben rontják az életminôséget is. A szomatosztatin-analógok antiproliferatív aktivitással rendelkeznek in vitro, 19,20 adásuk ugyanakkor csak minimális mellékhatásokkal jár, ezért javasolják olyan áttétes daganatok kezelésére, amikor mûtét nem végezhetô. A szomatosztatin-analógok (pl. octreotid LAR) alkalmazása jelenleg tünetenyhítésre javasolt funkcionálisan aktív NET esetén. 21 Egyelôre nem lezárt kérdés, hogy a szomatosztatin-analógok befolyásolják-e a jól differenciált metasztatikus NET növekedését. Kontrollcsoportot nem alkalmazó vizsgálatokban rövid hatású szomatosztatin-analógok 22 25, illetve ezeknek interferon-alfával alkotott kombinációja 26 hatására a daganat megkisebbedését és eltûnését tapasztalták. Az egymást követô kutatásokban nem sikerült teljes remissziót elérni, bár a stabil betegség aránya elérheti az 50%-ot. 27 34 Meg kell azonban jegyezni, hogy nem placebokontrollos vizsgálatokról van szó. Nem zárható ki, hogy a daganat növekedése szempontjából megfigyelt hatás valójában a tumornövekedés és -stabilizálódás spontán fázisainak felel meg. Metasztatikus középbél-net-ben szenvedô betegek bevonásával véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatot indítottunk annak igazolására, hogy az octreotid LAR meghosszabbítja a progresszióig eltelt idôt és javítja a hosszú távú túlélést. A betegpopuláció heterogenitásának elkerülésére kizárólag jól differenciált metasztatikus középbéltumorban szenvedô betegeket vontunk be a vizsgálatba. Cikkünkben a tervezett köztes elemzés eredményeit adjuk közre, melynek alapját 85 véletlenszerûen besorolt beteg (67 tumorprogresszió és 16 megfigyelt haláleset) adatai képezik. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek Az alábbiakat tekintettük fô beválasztási kritériumnak: lokálisan inoperábilis vagy metasztatikus NET; a középbél primer tumora vagy ismeretlen eredetû, de feltehetôleg a középbélbôl kiinduló daganat, ha többfázisos komputertomográfiás (CT, computed tomography) vizsgálattal vagy mágnesesrezonancia- (MR) vizsgálattal kizárható volt primer tumor jelenléte a hasnyálmirigyben, mellkasban vagy máshol; jól differenciált hisztológiai képet igazoló patológiai lelet; CT- vagy MR-vizsgálattal mérhetô fokú betegség; Karnofsky szerinti általános teljesítménystátus > 60%; és kuratív terápiás lehetôségek hiánya. Funkcionális tumor fennállását akkor véleményeztük, ha carcinoid szindrómára utaló tünetek jelentkeztek, és a vizelettel fokozott mennyiségben ürült az 5-hidroxiindol-ecetsav. Nem kerülhettek be a résztvevôk közé azok a jelöltek, akik legalább 4 héten keresztül szomatosztatin-elôkezelésben részesültek vagy kórelôzményükben interferon-alfa-terápia, kemoterápia vagy kemoembolizáció szerepelt. Csak azok a jelöltek feleltek meg a besorolási feltételeknek, akik mindenfajta beavatkozás nélkül tolerálták a kipirulással járó epizódokat, illetve hasmenés jelentkezésekor megfelelôen reagáltak a loperamid vagy cholestyramin adására. A vizsgálatban részt vevô intézményekben mûködô onkoteam minden esetet megvitatott, és elvetette a regionális vagy távoli daganat miatti sebészeti megoldás lehetôségét. A vizsgálat felépítése A véletlen besorolásos, kettôs vak, placebokontrollos vizsgálat helyszíne 18 németországi központ volt. A vizsgálat körülményei mindenben megfeleltek a Helsinki Deklarátumban foglaltaknak, a megfelelô klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelveknek (Good Clinical Practice Guidelines), valamint a németországi gyógyszertörvénynek, és a részt vevô intézmények etikai bizottságai is elfogadták a tervezett protokollt. Minden beteg írásos beleegyezését adta a részvételhez. Beavatkozások Mind a placebót (nátrium-kloridot), mind a 30 mg-os dózisban alkalmazott octreotid LAR-t (Sandostatin-LAR; Novartis, Nürnberg, Németország) intramuszkulárisan adtuk 28 naponként. A beadást olyan nôvér vagy orvos végezte, aki a késôbbiekben nem vett részt a beteg ellátásában. A betegek nem tudták, milyen szerrel kezelik ôket, és az összes klinikai vizsgálatot az alkalmazott kezelés ismerete nélkül értékeltük. A kezelést mindaddig folytattuk, amíg a CT- vagy MR-vizsgálat nem jelezte a betegség progresszióját. Kiegészítô antiproliferatív kezelés nem volt megengedett. Progresszív betegség jelentkezésekor a vizsgáló döntött a terápia további menetérôl. Véletlen besorolás A besorolási séma a kiegyensúlyozandó faktorok szerinti elrendezést, az egyensúlyt megzavaró fôbb tényezôk esetében hamis érme - ( biased coin ) technikákat, valamint számítógéppel véletlenszerûen generált számokból elôre összeállított listát alkalmazott. Az 1:1 arányú véletlen besorolás esetében dinamikus kiegyensúlyozást végeztünk a vizsgálati központ, a tumor funkcionalitásával kapcsolatban felmerülô prognosztikai faktorok, a távoli áttétek jelenléte (májban vagy máshol), a Ki-67-index és az életkor szerint. A szûrésbe bevont összes beteg központi nyilvántartásba került. A Ki-67 központi értékelését követôen az irányítást végzô iroda tájékoztatta a beteg kezelésében részt vevô vizsgálati centrumokat. Kimeneteli paraméterek A tumor progressziójáig eltelt idôt tekintettük elsôdleges végpontnak, melyet a véletlen besorolástól az elsô progresszív betegség jelentkezéséig vagy a halál idôpontjáig tartó periódusként definiáltunk. A többi klinikai adatot nem ismerô központi vizsgáló a WHO kritériumai 27,30 szerint értékelte a tumorválaszt, illetve 4 6 CT/MR-felvétel alapján, szemi- 332 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az octreotid LAR hatása a tumor növekedésére kvantitatív háromdimenziós megközelítéssel számszerûsítette a hepatikus érintettség mértékét. 35 A máj daganatos beszûrtségét az alábbiak szerint kategorizáltuk: 0%, > 0 < 10, > 10% < 25%, > 25 < 50%, > 50%. A másodlagos végpontok közé tartozott a túlélési idô, az életminôség, valamint a klinikai és biokémiai válasz. A túlélési idôt a véletlen besorolástól a daganattal kapcsolatos halálozásig számítottuk. Az életminôség felmérése a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 alapján történt a vizsgálatba való belépéskor, majd a betegség progressziójáig háromhavonta. 36 A globális életminôséget egy 100-fokozatú skálán adtuk meg (0 = rendkívül rossz; 100 = kiváló). A carcinoid szindróma eseteiben az alábbi kategóriákat használtuk a klinikai válasz megítélésére: a tüneti javulás nyomán hetente < 1 kipirulással járó epizód jelentkezik, a napi székürítések száma 4 alá csökken, a hasi fájdalom megszûnik. Biokémiai választ akkor véleményeztünk, ha a tumormarkerek szintje a normális szórásnak megfelelô tartományba csökkent. A plazma chromogranin A- (CgA) és 5-hidroxiindol-ecetsav-szintjét az egyes vizsgálati központokban határozták meg. Mivel az egyes intézményekben kapott értékek eltértek egymástól, az eredményeket az adott központban érvényes normáltartomány felsô határához viszonyított százalékos eltéréssé alakítottuk. A tumorválasszal, a klinikai és biokémiai válasszal, valamint az életminôségbeli változással kapcsolatos adatokat a vizsgálatba való belépés után 6 hónappal tettük közzé. A vizsgálatban elôforduló összes mellékhatást a WHO kritériumai vagy a National Cancer Institute által a gyakori toxicitásokra kidolgozott kritériumok 2.0 verziója alapján dokumentáltuk. Statisztikai elemzés A bizonyító analízis két hatásossági végpontot vett figyelembe a tumorprogresszióig eltelt idôre és a túlélési idôre vonatkozóan. A túlélési görbék szerkesztéséhez a Kaplan Meiermódszert használtuk. Az így kapott görbéket Mantel Coxféle log-rank tesztekkel hasonlítottuk össze, és kiszámítottuk a kockázati arányokra (HR, hazard ratio) vonatkozó 95%-os megbízhatósági tartományokat (CI, confidence interval). Az I-es típusú hiba 5%-os szintjén fennálló különbségek elemzésére kétoldalú rétegzett tesztekre került sor, melyek eredményeit a funkcionális aktivitás (aktív vs. inaktív) szerint, a protokoll által megfogalmazott kívánalmaknak megfelelôen korrigáltuk. Az elsôdleges bizonyító elemzés konzervatív analízissel történt, melynek alapját az eredeti besorolás képezte (ITT, intent-to-treat). A tumor progressziójáig eltelt idôt vagy a daganattal kapcsolatos halálozást tekintettük elsôdleges végpontnak. Az ITT szerint az elsôdleges végpont értékelésére minden esetben lehetôség volt, függetlenül a protokolltól való eltérésektôl. Azokban az esetekben ugyanakkor, ahol a tumorprogresszió meghatározása lényegesen eltért a protokolltól, a progreszszióig eltelt idôt a véletlen besorolás idôpontjában cenzoráltuk. Az ITT analízis eredményeit, valamint az ilyen betegek esetében (citt) a cenzorálással szemben született döntések összes lehetséges kombinációján belüli legkonzervatívabb eredményt tesszük közzé. A korábbi eredmények 27 alapján 9 hónapban jelöltük meg a tumorprogresszióig eltelt idô mediánértékét a placebocsoportban. A HR = 0,6 értéket tekintettük klinikailag jelentôs különbségnek, 80%-os bizonyítóerô mellett. Optimális szekvenciális csoportelrendezést, 64 progressziót követôen elvégzett köztes elemzést, 124 progresszió utáni végsô elemzést, valamint 0,0122-es I-es típusú lokális hibát rögzítettünk a protokollban. A DeMets és Lan szerinti reoptimalizáció 67 progresszió után 0,0125-es I-es típusú hibát eredményezett. A Schoenfeld és Richter 38 által leírtaknak megfelelôen, illetve 10%-os lemorzsolódási ráta kompenzálására 126 beteg toborzását terveztük. A túlélési idô esetében 121 megfigyelt haláleset alapján végzett fixmintatesztet terveztünk be a protokollba. Ötszázalékos family-wise error (FWE) típusú hibát feltételezve, ezt a tesztet bizonyító vizsgálatként illesztettük a protokollba arra az esetre, ha az elsôdleges végpont tekintetében szignifikáns eredmény születik, azzal az opcióval, hogy mód van Müller és Schäfer módszere szerinti újratervezésre. 39,40 A szenzitivitási elemzést protokoll szerint végeztük, emellett sor került a többi másodlagos végpont és a biztonságossági változók leíró elemzésére. A tumorprogresszióig eltelt idôt és a túlélési idôt potenciálisan befolyásoló prognosztikai faktorok vizsgálata céljából exploratív analízisre került sor. A vizsgálat ideje alatt további lehetséges szignifikáns tényezôként vettük figyelembe a máj daganatos érintettségét. 35 A statisztikai elemzések során log-rank teszteket, egyváltozós és többváltozós Cox-féle regressziómodelleket, Fisherféle egzakt tesztet és Wilcoxon Mann Whitney-tesztet alkalmaztunk rétegzéssel és rétegzés nélkül. Mindezekhez a SAS 9.1 verzióját (SAS Institute, Cary, NC) és a StatXact of Cytel Studio 6.2.0 verzióját (Cytel, Cambridge, MA) használtuk. A bizonyító vagy exploratív tesztek eredményeit, illetve a kezelési csoportok között a kiindulási jellemzôk tekintetében a véletlen besorolás dacára is fennálló különbségeket p-értékek segítségével számszerûsítettük. Az elsôdleges hatékonysági elemzés kapcsán pontos p-értékeket adtunk meg. EREDMÉNYEK Vizsgálati populáció Kilencven beteget vettünk nyilvántartásba 2001 márciusa és 2008 januárja között; öt beteg nem került véletlen besorolásra, a randomizáció alapján 42 beteg octreotid LAR-t, 43 beteg pedig placebót kapott. Ebben a köztes analízisben 2008 júniusáig követtük nyomon a betegeket. A betegek sorsát szemléltetô folyamatábrát az 1. ábra mutatja, a betegek demográfiai és klinikai jellemzôit pedig az 1. táblázat sorolja fel. Összességében azt mondhatjuk, hogy a diagnózis és a véletlen besorolás között mediánértékben 43 hónap telt el. www.jco.org 333
Rinke és mtsai Nyilvántartásba vett betegek (n = 90) Véletlen besorolásra került (n = 85) Nem került besorolásra (n = 5) Nincs endokrin tumor (n = 3) A patológiai vizsgálat nem jelezte tumorszövet jelenlétét (n = 1) Visszavonta a beleegyezését (n = 1) Octreotid LAR (n = 42) Placebo (n = 43) ITT analízis ITT analízis Véletlen besoroláskor cenzorálás jött szóba (n = 4) Hemangioma (cenzorált; n = 1) Májmetasztázisok jelenléte nem igazolódott (cenzorált; n = 1) Májmetasztázisok jelenléte nem igazolódott( (nem cenzorált; n = 1) Ki-67-index 20% és klinikai progresszió (nem cenzorált; n = 1) Véletlen besoroláskor cenzorálás jött szóba (n = 1) Nyirokcsomó-érintettség nem igazolódott (cenzorált; n = 1) Konzervatív ITT analízis Konzervatív ITT analízis Véletlen besoroláskor cenzorálás (n = 3) Májmetasztázisok jelenléte nem igazolódott (lásd fenn) (n = 1) Ki-67-index 20% és klinikai progresszió (lásd fenn) (n = 1) Tumorszövet a hasnyálmirigy fejében (n = 1) A vizsgálati terápia lezárásakor cenzorálás (n = 9) Visszavonta a további kezeléshez adott beleegyezését (n = 4) A terápiás programból való kilépés mellékhatások miatt (n = 5) Véletlen besoroláskor cenzorálás (n = 0) A vizsgálati terápia lezárásakor cenzorálás (n = 3) Octreotid LAR-ra váltás (n = 1) Visszavonta a további kezeléshez adott beleegyezését (n = 2) Protokoll szerinti analízis Protokoll szerinti analízis 1. ábra. A vizsgálat folyamatábrája a progresszióig eltelt idôre és a daganattal kapcsolatos halálozásra vonatkozó adatokkal. ITT (intent-to-treat), eredeti besorolás szerinti elemzés. A primer tumor a betegek 66%-ánál került eltávolításra. Az elsôdleges daganat lokalizációjára 21 esetben nem derült fény, közülük 5 beteg szenvedett carcinoid szindrómában. A S106-tal jelölt betegnél (aki octreotid LAR-kezelést kapott), akinél a követés alatt ismeretlen maradt a primer és a progresszív kórfolyamat, a hasnyálmirigy feji régiójában NET alakult ki, melyet reszekáltak. Ezt a beteget a véletlen besorolás idôpontjára cenzoráltuk a protokoll szerinti analízis során. Májmetasztázisok 73 betegnél alakultak ki. A tumoros májérintettség mértéke az esetek többségében nem haladta meg a 10%-ot. A hepatikus érintettséget nem mutató 12 beteg közül 6 betegnél sebészeti reszekcióra nem alkalmas regionális nyirokcsomó-érintettség alakult ki, egy beteg primer tumora irreszekábilisnak bizonyult, egy betegnél pedig reziduális tumorszövet maradt vissza a mûtét után. A fennmaradó 4 beteg közül az octreotid LAR-csoport S119-cel jelölt betegénél olyan elváltozásra derült fény, mely a késôbbi radiológiai vizsgálatok során haemangiomának bizonyult. Az octreotid LAR-csoport két betegének (S1003 és S1307) radiológiai leletben leírt májáttéteit, valamint a placebocsoport egy tagjának (S1502) ugyancsak radiológiai vizsgálat által felvetett nyirokcsomó-érintettségét a központi radiológiai értékelés során nem sikerült bizonyítani. Az octreotid LAR-kezelésben részesült S1307, illetve a placebocsoportba tartozó S1502 jelû betegnél azonban nem sokkal a véletlen besorolást követôen progresszív betegség alakult ki, miközben az octreotid LAR-csoport S1003 jelû betege továbbra is tumormentes maradt. Ezt a négy beteget vettük figyelembe a citt analízisben a tumorprogresszióig eltelt idôre, illetve a daganattal 334 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az octreotid LAR hatása a tumor növekedésére 1. táblázat. A betegek demográfiai és klinikai jellemzôi a vizsgálatba való belépéskor Octreotid LAR Placebo (n = 43) Összesen (n = 85) Demográfiai és klinikai jellemzô Betegek száma % Betegek száma % Betegek száma % p-érték Életkor, évek 0,5355 Mediánérték 63,5 61 62 Minimum 38 39 38 Elsô kvartilis 54 52 54 Harmadik kvartilis 70 67 68 Maximum 79 82 82 Nem (férfi) 20 47,6 23 53,5 43 50,6 0,6665 Diagnózis óta eltelt idô, hónapok 0,0096 Mediánérték 7,5 3,3 4,3 Minimum 0,8 0,8 0,8 Elsô kvartilis 3,5 1,8 2,5 Harmadik kvartilis 19,8 8,9 14,3 Maximum 271,7 109,4 271,7 Karnofsky-pontszám > 80% 35 83,3 38 88,4 73 85,9 0,5486 Carcinoid szindróma 17 40,5 16 37,2 33 38,8 0,8256 Primer tumor reszekciója 29 69,1 27 62,8 56 65,9 0,6487 Ki-67 < 2% 41 97,6 40 93,0 81 95,3 0,6160 Octreoscan 0,8806 Pozitív 32 76,2 31 72,1 63 74,1 Negatív 4 9,5 6 14,0 10 11,8 Májérintettség 0,7700 0% 7 16,7 5 11,6 12 14,1 0% 10% 25 59,5 27 62,8 52 61,2 10% 25% 3 7,1 2 4,7 5 5,9 25% 50% 5 11,9 4 9,3 9 10,6 > 50% 2 4,8 5 11,6 7 8,2 Chromogranin A 0,7409 Emelkedett 26 61,9 30 69,8 56 65,9 Nem emelkedett 15 35,7 12 27,9 27 31,8 kapcsolatos halálozásra történô cenzoráláskor. Az octreotid LAR-csoport tumormentesnek bizonyuló két betegét (S119 és S1003) a randomizációkor cenzoráltuk, és ugyanígy jártunk el a placebocsoport progressziót mutató betegénél (S1502) is. Az octreotid LAR-terápiában részesült csoport korai progressziót mutató betegét (S1307) a protokoll szerinti analízisre történô véletlen besorolás idôpontjában cenzoráltuk. Nyolcvanegy beteg Ki-67-értéke legfeljebb 2%-nak adódott. Az octreotid LAR-csoport S1801 jelû betege esetében a 20%-os Ki-67-index alapján már a vizsgálati terápia megindítása elôtt progresszív betegséget véleményeztek a vizsgálók. Ezt a beteget a citt analízis során vettük figyelembe. A citt kapcsán nem cenzoráltuk, míg a véletlen besoroláskor megtörtént a cenzorálás a protokoll szerinti elemzéshez. A 2% feletti Ki-67-szintet mutató másik három beteg a randomizáció alapján placebót kapott. A két kezelési csoport között nem mutatkoztak releváns különbségek a kiindulási jellemzôk tekintetében. A progresszió elôtt egy betegnél a placebóról octreotid LAR adására váltottak, hét beteg (az octreotid LAR-csoportból 5-en, a placebocsoportból ketten) visszavonta a további kezeléshez adott beleegyezését, öt beteg pedig (mindannyian az octreotid LAR-csoportból) mellékhatások miatt abbahagyta a kezelést. Az octreotid LAR-csoport beleegyezést visszavonó tagjainak egyikét a beleegyezés visszavonásának idôpontjában szem elôl tévesztettük az utánkövetés szempontjából. A többi beteg esetében a tumorprogresszióig eltelt idô szerinti cenzorálást végeztünk a vizsgálati kezelés leállításának idôpontjában. Hatásosság Az eltervezett ITT elemzésben az octreotid LAR-csoportban 26 esetben, a placebocsoportban 41 esetben észleltünk progressziót (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 0,55; p = 0,000015). Az American Society of Clinical Oncology prezentációja számára egy elôre nem tervezett, bizonyító célzat nélküli elemzés során frissítettük az ITT analízis eredményeit. A tervezett bizonyító elemzéshez képest csak minimális eltérések mutatkoztak az elsôdleges végpontok vonatkozásában: az octreotid LAR-csoportban 27 esetben, a placebocsoportban 41 esetben észleltünk progressziót (HR = 0,33; 95% CI, 0,19 0,55; p = 0,000017). A tervezett köztes bizonyító elemzésben elvégzett citt szerint az octreotid LAR-csoportban 26 esetben, míg a placebo- www.jco.org 335
Rinke és mtsai 2. táblázat. A kezelés hatása a progresszióig eltelt idôre és a daganattal kapcsolatos halálozásra (protokoll szerinti alcsoportelemzés) Protokoll szerinti elemzés Progresszióig eltelt idô mediánértéke vagy daganattal kapcsolatos halálozás (hónapok) Betegek Octreotid Tényezô száma LAR Placebo HR 95% CI Carcinoid szindróma 33 14,3 5,5 0,23 0,09 0,57 Inaktív tumor 52 28,8 5,9 0,25 0,10 0,59 Májérintettség 0% 12 13,1 8,2 0,55 0,10 3,09 0% 10% 52 29,4 6,1 0,17 0,08 0,40 10% 50% 14 11,2 5,5 0,40 0,10 1,67 > 50% 7 4,6 2,8 0,71 0,11 4,45 Chromogranin A* Emelkedett 56 14,3 5,6 0,26 0,13 0,54 Nem emelkedett 27 28,8 8,5 0,26 0,08 0,85 Karnofsky-index < 80% 12 11,5 6,1 0,32 0,05 1,98 > 80% 73 27,1 5,8 0,23 0,12 0,45 Életkor, évek < 63 43 28,8 8,3 0,23 0,08 0,63 > 63 42 14,3 5,7 0,23 0,10 0,53 Primer tumor reszekciója Megtörtént 56 29,4 5,9 0,16 0,07 0,36 Nem történt meg 29 10,3 5,6 0,84 0,35 2,06 Diagnózis óta eltelt idô, hónapok < 4,3 43 11,5 5,6 0,34 0,15 0,76 > 4,3 42 28,8 8,3 0,22 0,09 0,56 Rövidítés: HR (hazard ratio), kockázati arány. *A plazma chromogranin A-szintjét a részt vevô központokban határozták meg. Tekintettel arra, hogy az egyes központokban nem azonos körülmények között történtek a vizsgálatok, a megfelelô abszolút értékeket transzformáltuk. A szinteket akkor tekintettük emelkedettnek, ha meghaladták a normáltartomány felsô határát. csoportban 40 esetben jelentkezett progresszív betegség (HR = 0,34; 95% CI, 0,20 0,59; p = 0,000072; 2A ábra). A tumorprogresszióig eltelt idô mediánértéke az elôbbi csoportban 14,3 hónapnak (95% CI, 11,0 28,8 hónap), az utóbbiban pedig 6,0 hónapnak (95% CI, 3,7 9,4 hónap) adódott. Ily módon az antiproliferatív hatás bizonyítást nyert. A protokoll szerinti analízisben a tumor progresszióját vagy a daganattal kapcsolatba hozható halálesetet az octreotid LAR-csoport 19 betegénél, a placebocsoport 38 betegénél tapasztaltunk (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 0,45; p = 0,0000036). A terápiás hatás a funkcionálisan aktív (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 0,57) és inaktív daganatok (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 0,59; 2. táblázat) esetében is hasonlónak mutatkozott. Az alcsoportelemzések arra utalnak, hogy az antiproliferatív hatást a máj tumoros érintettségének mértéke és a primer daganat reszekciója befolyásolja. A hatás nagysága tekintetében megnyilvánuló heterogenitást feltáró tényezôket a 2. táblázatban tüntettük fel, a lehetséges prognosztikai faktorok kétváltozós és többváltozós elemzésének adatait pedig a 3. táblázatban foglaltuk össze. A hepatikus tumorterhelés lényeges prognosztikai tényezônek tûnik. A primer daganat reszekciója, valamint a diagnózis felállítása óta eltelt idô ugyancsak hatással lehet arra, mennyi idô múlva jelentkezik progresszív betegség. Ez utóbbit jelzi, hogy a kedvezôtlenebb kórjóslatú esetekben rövidebb idô telt el a kórismézés és a kezelés megindítása között. A betervezett köztes elemzés idôpontjában kilenc beteg kapta továbbra is a vizsgálati szert. Az octreotid LAR-csoportban hét, a placebocsoportban kilenc haláleset következett be. A daganattól független halálok igazolódott az octreotid LAR-csoport két betegénél (stroke) és a placebocsoport egy betegénél (myocardialis infarktus). A placebocsoportban részesülôk egyikénél nem sikerült tisztázni a halál okát. Az octreotid LAR-csoportban nem lehetett meghatározni a teljes túlélést, és a placebocsoportban becsült 73,7 hónap sem bizonyító erejû, mivel a halálesetek száma csekély volt. A teljes túlélésre vonatkozó HR 0,81-nak (95% CI, 0,30 2,18; p = 0,77; 2B ábra) adódott. A WHO szerinti válasz A véletlen besorolás után 6 hónappal a 42 fôs octreotid LAR-csoportból 10 esetben, míg a 43 fôs placebocsoportból 23 esetben progrediált a daganat. A betegség az elôbbi csoportban 28 esetben, az utóbbiban 16 esetben stabilizálódott. Mindkét csoportban csak 1-1 részleges remisszió következett be. Teljes remissziót egyetlen esetben sem sikerült elérni. A 85 beteg közül 6 betegnél a tumorválasz tisztázatlan maradt. A Wilcoxon Mann Whitney-teszt segítségével végzett összehasonlítás az octreotid LAR-csoport javára jelzett különbséget (p = 0,0079). Tüneti válasz Az octreotid LAR-csoportból 12 betegnél, a placebocsoportból 10 betegnél jelentkezett hetente legalább egy, kipirulással járó epizód a véletlen besorolás idején. Hat hónap múltán octreotid LAR adása mellett 7 betegnél, placebo alkalmazása esetén 3 betegnél csökkent a heti epizódok száma 1 alá. A randomizáció idôpontjában az octreotid LARcsoport 6 tagjánál, a placebocsoport 7 tagjánál volt a napi székürítések száma 4 vagy annál több, mely az elôbbi csoportban két betegnél, az utóbbiban pedig egy betegnél javult (4. táblázat). Biokémiai válasz A véletlen besorolás idején az octreotid LAR-ral kezelt 41 beteg közül 26-nál, a placebo adásában részesülô 42 beteg közül 30-nál bizonyult emelkedettnek a CgA-érték; hat hónappal késôbb az elôbbi csoport 9 betegénél, míg az utóbbi csoport 4 betegénél észleltük az emelkedett CgA-szint normalizálódását (4. táblázat). 336 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az octreotid LAR hatása a tumor növekedésére 3. táblázat. A progresszióig eltelt idô és a daganattal kapcsolatos halálozás prognosztikai tényezôi az alkalmazott kezelés szerinti korrekciót követôen Kétváltozós elemzés Többváltozós elemzés Tényezô p-érték HR 95% CI p-érték HR 95% CI Octreotid LAR vs. placebo* < 0,0001 0,27 0,14 0,49 Funkcionálisan aktív tumor vs. inaktív tumor 0,2420 1,38 0,81 2,37 Májérintettség > vs. < 10% 0,0009 2,81 1,53 5,18 0,0023 2,63 1,41 4,90 Chromogranin A emelkedett vs. nem emelkedett 0,3098 1,36 0,75 2,48 Karnofsky-index < vs. > 80% 0,6518 1,21 0,54 2,71 Életkor > vs. < 63 év 0,1709 1,47 0,85 2,56 Primer tumort nem reszekálták vs. reszekálták 0,1040 1,60 0,91 2,80 0,6784 1,45 0,60 2,20 Diagnózis óta eltelt idô > vs. < 4,3 hónap 0,0806 0,62 0,36 1,06 0,2883 0,71 0,38 1,34 Rövidítés: HR (hazard ratio), kockázati arány. *A p-értéket és a hatásnagyságot csak a többváltozós elemzésnél tüntetjük fel. Életminôség A globális életminôség mindkét kezelési csoportban hasonló volt, akár a véletlen besorolás idôpontját, akár a 6 hónappal ezt követôen elvégzett kontrollvizsgálatot tekintjük (4. táblázat). Mellékhatások Kezeléssel összefüggésbe hozható halálozást nem regisztráltunk. Súlyos mellékhatásokat az octreotid LAR-csoportban 11 betegnél, a placebocsoportban 10 betegnél észleltünk. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a gyomor-bél traktust (octreotid LAR, n = 6; placebo, n = 8), a vérképzô rendszert (octreotid LAR, n = 5; placebo, n = 1) és az általános egészségi állapotot (általános gyengeségérzés és láz; octreotid LAR, n = 8; placebo, n = 2) érintették. Mellékhatások miatt az octreotid LAR-csoportból 5 beteg lépett ki a terápiás programból, míg a placebocsoportban erre nem volt példa. A WHO szerint 2 4. súlyossági fokozatúnak minôsülô mellékhatást (függetlenül a kezeléssel való oki kapcsolattól) gyakrabban észleltünk az octreotid LAR-csoportban, és többnyire hasmenésben vagy flatulenciában nyilvánultak meg. Hat esetben diagnosztizáltunk epekôbetegséget, melyek közül öt eset az octreotid LAR-csoporthoz kötôdött. Vizsgálati perióduson kívüli kezelés Az octreotid LAR-csoport (n = 42) és a placebocsoport betegeinek (n = 43) vizsgálati perióduson kívüli kezelési módjai az alábbiak voltak: octreotid LAR (25 vs. 33 beteg), a máj kemoembolizációja (4 vs. 9 beteg) radioligandumterápia (4 vs. 6 beteg) és kemoterápia (3 vs. 3 beteg). MEGBESZÉLÉS Vizsgálatunk bizonyítékkal szolgált arra, hogy a metasztatikus, jól differenciált középbél-net eseteiben az octreotid LAR képes gátolni a daganat növekedését. A vizsgálatba beválasztott betegek típusos populációt képviseltek az említett tumoros entitás vonatkozásában. A daganatos betegség stabilizálódása bizonyult a legkedvezôbb kimenetelnek, melynek kapcsán jelentôsen meghosszabbodott a progresszió jelentkezéséig eltelt idô. A funkcionálisan aktív és inaktív tumorban szenvedô betegek hasonlóképpen reagáltak a kezelésre, miközben kifejezettebb antiproliferatív hatás mutatkozott azoknál, akiknek primer daganatát reszekálták, illetve akiknél A Veszélyeztetett betegek száma Placebo 43 21 9 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Octreotide LAR 42 30 19 16 15 10 10 9 9 6 5 3 1 0 A funkcionális aktivitás szerint rétegzett log-rank teszt: p = 0,000072, HR = 0,34 (95% CI, 0,20 0,59) B Betegek (arány) Betegek (arány) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Placebo, 40 esemény; mediánérték, 6,0 hónap Octreotid LAR, 26 esemény; mediánérték, 14,3 hónap 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Véletlen besorolás óta eltelt idô (hónapok) Placebo, 9 esemény; mediánérték, 73,7 hónap Octreotid LAR, 7 esemény; mediánérték, > 77,4 hónap 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Véletlen besorolás óta eltelt idô (hónapok) Veszélyeztetett betegek száma Placebo 43 41 39 29 27 25 19 14 11 8 6 4 2 0 Octreotide LAR 42 39 32 31 29 27 20 16 16 10 9 7 2 0 A funkcionális aktivitás szerint rétegzett log-rank teszt: p = 0,77, HR = 0,81 (95% CI, 0,30 2,18) 2. ábra. (A) A progresszióig eltelt idô és a daganattal kapcsolatos halálozás eredeti besorolás szerinti (ITT) konzervatív analízise. (B) A teljes túlélés eredeti besorolás szerinti (ITT) konzervatív analízise. HR (hazard ratio), kockázati arány. www.jco.org 337
Rinke és mtsai 4. táblázat. Életminôség, valamint tüneti és biokémiai válasz A vizsgálatba való belépés Vizsgálatba való belépés Hat hónappal késôbb és a 6. hónap között regisztrált változás* Octreotid LAR Placebo Octreotid LAR Placebo Octreotid LAR Placebo Az Az Az Az Az Az eseményt eseményt mutató eseményt eseményt eseményt mutató mutató eseményt mutató mutató mutató Életminôség Összes betegek Összes betegek Összes betegek Összes betegek Összes betegek Összes betegek 95% CI és válasz beteg száma % beteg száma % beteg száma % beteg száma % beteg száma % beteg száma % D (%) (%) p-érték Életminôség: EORTC QLQC30 pontszám 38 42 29 24 25 24 2,1 7,8 2,0 0,6738 Átlagérték 64,0 65,7 68,1 64,2 0,0 2,1 Szórás (SD) 22,3 24,7 23,2 19,6 18,5 15,8 Tüneti válasz Kipirulás 42 10 23,8 43 12 27,9 32 4 12,5 25 3 12,0 10 7 70,0 12 3 25,0 45,0 7,5 82,5 0,0836 Hasmenés 42 6 14,3 43 7 16,3 32 7 21,9 25 7 28,0 6 2 33,3 7 1 14,3 19,0 26,7 64,8 0,5594 Hasi fájdalom 42 10 23,8 43 10 23,3 32 7 21,9 25 4 16,0 10 5 50,0 10 2 20,0 30,0 9,7 69,7 0,3498 Biokémiai válasz Chromogranin A emelkedett 41 26 63,4 42 30 71,4 30 13 43,3 20 12 60,0 26 9 34,6 30 4 13,3 21,3 0,7 43,2 0,1106 Rövidítések: EORTC QLQ-C30, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; SD (standard deviation), szórás. *Életminôség: a vizsgálatba való belépéskor regisztrált életminôséghez viszonyított változás; tüneti válasz: a vizsgálatba való belépés óta a kipirulással járó epizódok száma heti < 1-re, a napi székürítések száma < 4-re csökkent, a hasi fájdalom pedig megszûnt; biokémiai válasz: a vizsgálatba való belépéskor még emelkedett chromogranin A-plazmaszint rendezôdött. Az értékeket a betegek százalékos arányában fejeztük ki, kivéve az életminôséggel kapcsolatos értékeket, melyeket EORTC QLQ-C30-pontszámként adtunk meg. a máj tumoros érintettsége nem haladta meg a 10%-ot. Az octreotid LAR antiproliferatív hatását befolyásoló tényezôk azonosítására több beteg bevonásával lefolytatott további vizsgálatok szükségesek. Csak olyan betegek vettek részt vizsgálatunkban, akik korábban még nem részesültek terápiában, és csaknem minden beteg daganatát frissen kórismézték. A diagnózis idôpontjában nagyobb tumorterhelést mutató betegek esetében kedvezôtlenebb a kórjóslat, mint ha csak kevés májáttét van jelen. Mindezek alapján azokat a frissen diagnosztizált eseteket javasoljuk octreotid LAR-terápiára, akiknél a hepatikus érintettség viszonylag csekély, és a primer tumor reszekcióra került. További kutatások során kell tisztázni, erôteljesebben reagálnak-e a biológiai kezelésre azok a betegek, akiknél a májmetasztázisok kiterjedtek ugyan, de lassan fejlôdnek ki. A daganat progresszióját követôen az adott intézmény döntése alapján részesülhettek kezelésben a betegek, és a placebocsoport többsége késôbb szomatosztatin-analógot kapott. Ezen túlmenôen, az aktív kezelésre sorolt betegek jelentôs részénél octreotid adásával folytatódott a terápia. Ennél fogva az octreotid LAR-ral nem kezelt betegek hosszú távú megfigyelése nehézségekbe ütközik. Bár az antiproliferatív kezelés meghosszabbította a tumorprogresszióig eltelt idôt, ami megmutatkozhat a teljes túlélésben is, ebbôl a vizsgálatból nem vonhatók le következtetések a teljes túlélésre vonatkozóan. A protokoll úgy fogalmaz, hogy a daganattal kapcsolatos halálozás elemzését 121 esemény adataira kell alapozni. Látva azt, hogy az octreotid LAR pozitív hatást fejtett ki a tumor növekedésére, illetve a betegtoborzás folyamata lassú volt, a további betegbeválasztás abbahagyása mellett döntöttünk, miközben az alkalmazott kezelés mibenlétét nem fedtük fel a még kezelés alatt álló betegek elôtt (n = 9). A vizsgálatban részt vevô betegek sorsát évente fogjuk figyelemmel kísérni, egészen a halál idôpontjáig. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy az octreotid LAR gátolja a metasztatikus középbél-net növekedését. További vizsgálatok során kell bôvíteni ismereteinket a hepatikus tumorterhelés hatásával kapcsolatban, mivel a résztvevôk között alig volt olyan beteg, akinél a máj nagy fokban érintett lett volna. A kutatás fontos másodlagos célkitûzése volt annak tisztázása, hogy az octreotid LAR megnyújtja-e a betegség progressziójához szükséges idôt, de ez alapján egyelôre nem igazolható a teljes túlélés meghosszabbodása. Úgy hisszük, hogy az octreotid LAR adásával végzett biológiai terápia a választandó kezelés a frissen diagnosztizált, funkcionálisan aktív vagy inaktív, jól differenciált, metasztatikus 338 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az octreotid LAR hatása a tumor növekedésére középbél-net azon eseteiben, melyek csak csekély mértékben érintik a májat. Ezenkívül az octreotid LAR vonzó terápiás lehetôséget kínálhat akkor is, ha a citoreduktív sebészeti beavatkozást követôen csak kevés metasztázis marad vissza. Klinikai vizsgálatok keretében javasoljuk annak részletesebb tanulmányozását, hogy a biológiai kezelés miként hat a tumorprogresszióig eltelt idôre és a teljes túlélésre, ezen túlmenôen a kutatásokat ki kell terjesztenie az egyéb eredetû NET eseteire is. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: N/A Részvényes: N/A Díjazás: Anja Rinke, Novartis; Michael Bläker, Novartis; Rudolf Arnold, Novartis Kutatási támogatás: Anja Rinke, Novartis; Klaus-Jochen Klose, Novartis; Peter Barth, Novartis; Rudolf Arnold, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Anja Rinke, Hans-Helge Müller, Carmen Schade-Brittinger, Matthias Wied, Rudolf Arnold Adminisztratív segítség: Carmen Schade-Brittinger Adatgyûjtés és -rendszerezés: Anja Rinke, Hans-Helge Müller, Carmen Schade-Brittinger, Klaus-Jochen Klose, Peter Barth, Matthias Wied, Christina Mayer, Behnaz Aminossadati, Ulrich-Frank Pape, Michael Bläker, Jan Harder, Christian Arnold, Thomas Gress, Rudolf Arnold Adatelemzés és az eredmények értékelése: Anja Rinke, Hans- Helge Müller, Carmen Schade-Brittinger, Klaus-Jochen Klose, Christina Mayer, Behnaz Aminossadati, Rudolf Arnold A kéziratot elkészítette: Hans-Helge Müller, Carmen Schade- Brittinger, Rudolf Arnold A kézirat végsô jóváhagyása: Anja Rinke, Hans-Helge Müller, Carmen Schade-Brittinger, Klaus-Jochen Klose, Peter Barth, Matthias Wied, Christina Mayer, Behnaz Aminossadati, Ulrich-Frank Pape, Michael Bläker, Jan Harder, Christian Arnold, Thomas Gress, Rudolf Arnold HIVATKOZÁSOK 1. Ohrvall U, Eriksson B, Juhlin C, et al: Method for dissection of mesenteric metastases in mid-gut carcinoid tumors. World J Surg 24:1402-1408, 2000 2. Hellman P, Lundstrom T, Ohrvall U, et al: Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases. World J Surg 26:991-997, 2002 3. Nave H, Mossinger E, Feist H, et al: Surgery as primary treatment in patients with liver metastases from carcinoid tumors: A retrospective, unicentric study over 13 years. Surgery 129:170-175, 2001 4. Norton JA, Warren RS, Kelly MG, et al: Aggressive surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors. Surgery 134:1057-1063, 2003 5. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al: Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: A plea for resection to increase survival. J Am Coll Surg 197:29-37, 2003 6. Eriksson BK, Larsson EG, Skogseid BM, et al: Liver embolizations of patients with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors. Cancer 83: 2293-2301, 1998 7. Gupta S, Johnson MM, Murthy R, et al: Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: Variables affecting response rates and survival. Cancer 104:1590-1602, 2005 8. Kress O, Wagner HJ, Wied M, et al: Transarterial chemoembolization of advanced liver metastases of neuroendocrine tumors: A retrospective single-center analysis. Digestion 68: 94-101, 2003 9. Ruszniewski P, Rougier P, Roche A, et al: Hepatic arterial chemoembolization in patients with liver metastases of endocrine tumors: A prospective phase II study in 24 patients. Cancer 71:2624-2630, 1993 10. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, et al: Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq (90)Y-DOTATOC. J Nucl Med 43:610-616, 2002 11. Valkema R, Pauwels S, Kvols LK, et al: Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med 36:147-156, 2006 12. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al: Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: Toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 26:2124-2130, 2008 13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced isletcell carcinoma. N Engl J Med 326:519-523, 1992 14. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al: Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol 22: 4762-4771, 2004 15. Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC, et al: Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 24:401-406, 2006 16. Kulke MH, Lenz HJ, Meropol NJ, et al: Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 26:3403-3410, 2008 17. Eriksson J, Stalberg P, Nilsson A, et al: Surgery and radiofrequency ablation for treatment of liver metastases from midgut and foregut carcinoids and endocrine pancreatic tumors. World J Surg 32:930-938, 2008 18. Marín C, Robles R, Fernandez JA, et al: Role of liver transplantation in the management of unresectable neuroendocrine liver metastases. Transplant Proc 39:2302-2303, 2007 19. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al: Octreotide, a somatostatin analogue, mediates its antiproliferative action in pituitary tumor cells by altering phosphatidylinositol 3-kinase signaling and inducing Zac1 expression. Cancer Res 66:1576-1582, 2006 20. Florio T: Molecular mechanisms of the antiproliferative activity of somatostatin receptors (SSTRs) in neuroendocrine tumors. Front Biosci 13:822-840, 2008 21. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al: Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 15: 966-973, 2004 22. Clements D, Elias E: Regression of metastatic vipoma with somatostatin analogue SMS 201-995. Lancet 1:874-875, 1985 23. Imtiaz KE, Monteith P, Khaleeli A: Complete histological regression of metastatic carcinoid tumour after treatment with octreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 53:755-758, 2000 24. Shepherd JJ, Senator GB: Regression of liver metastases in patient with gastrin-secreting tumour treated with SMS 201-995. Lancet 2:574, 1986 25. Granberg D, Jacobsson H, Oberg K, et al: Regression of a large malignant gastrinoma on treatment with Sandostatin LAR: A case report. Digestion 77:92-95, 2008 26. Joensuu H, Katka K, Kujari H: Dramatic response of a metastatic carcinoid tumour to a combination of interferon and octreotide. Acta Endocrinol (Copenh) 126:184-185, 1992 27. Arnold R, Rinke A, Klose KJ, et al: Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine www.jco.org 339
Rinke és mtsai gastroenteropancreatic tumors: A randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 3:761-771, 2005 28. Faiss S, Pape UF, Bohmig M, et al: Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: The International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 21:2689-2696, 2003 29. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E, et al: Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 37:1014-1019, 2001 30. Arnold R, Trautmann ME, Creutzfeldt W, et al: Somatostatin analogue octreotide and inhibition of tumour growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumours. Gut 38:430-438, 1996 31. di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, et al: Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors: A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 77:402-408, 1996 32. Ducreux M, Ruszniewski P, Chayvialle JA, et al: The antitumoral effect of the long-acting somatostatin analog lanreotide in neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol 95:3276-3281, 2000 33. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al: Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. Cancer 72:244-248, 1993 34. Shojamanesh H, Gibril F, Louie A, et al: Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma. Cancer 94:331-343, 2002 35. Arnold R, Wilke A, Rinke A, et al: Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol 6:820-827, 2008 36. Fayers P, Aaronson NK, Groenvold M, et al: EORTC-C30 Scoring Manual (ed 3). Brussels, Belgium, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Study Group on Quality of Life, 2001 37. DeMets DL, Lan KK: Interim analysis: The alpha spending function approach. Stat Med 13: 1341-1352, 1994 38. Schoenfeld DA, Richter JR: Nomograms for calculating the number of patients needed for a clinical trial with survival as an endpoint. Biometrics 38:163-170, 1982 39. Müller HH, Schäfer H: Adaptive group sequential designs for clinical trials: Combining the advantages of adaptive and of classical group sequential approaches. Biometrics 57:886-891, 2001 40. Schäfer H, Müller HH: Modification of the sample size and the schedule of interim analyses in survival trials based on data inspections. Stat Med 20:3741-3751, 2001 340 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY