4. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM 28. OKTÓBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Departments of Radiation Oncology Pathology and Medical Oncology, Brigham and Women s Hospital és Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, Department of Statistics, University of Connecticut, Storrs, CT, Egyesült Államok Közlésre benyújtva: 27. december 24-én; elfogadva: 28. március -én. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos hivatkozások a JCO.org honlapon találhatók meg. Levelezési cím: Anthony V. D Amico, MD, PhD, Brigham and Women s Hospital, Department of Radiation Oncology, 75 Francis St, L-2 Level, Boston, MA 225; e-mail: adamico@partners.org. 28 American Society of Clinical Oncology 732-83X/8/268-2979/$2. DOI:.2/JCO.27.5.9699 A betegség kiújulásának kockázata kizárólag besugárzással, illetve a besugárzás mellett teljesen vagy részlegesen androgénszuppressziós terápiával kezelt prosztatarákos férfiak körében Anthony V. D Amico, Ming-Hui Chen, Andrew A. Renshaw, Brittany Loffredo és Philip W. Kantoff ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Egy prosztatarákkal kapcsolatban végzett randomizált klinikai vizsgálat résztvevôinél határoztuk meg a kiújulás kockázatát. A betegeket kizárólag besugárzással (RT, radiotherapy), illetve RT mellett teljes mértékben vagy részlegesen kombinált androgénszuppressziós terápiával (AST, androgen suppression therapy) kezelték. Betegek és módszerek A tanulmány ideje alatt (995 2) 26 férfi kapott véletlen besorolás szerint RT-t vagy részesült RT + AST kombinációjában lokalizált, de kedvezôtlen kockázatú prosztata-adenocarcinoma miatt. Definíció szerint az AST 6 hónapon át luteinizáló hormon-releasing hormon (LH-RH, luteinizing hormone-releasing hormone) analóg és egy antiandrogén adásából állt. Többváltozós Cox-regressziós modell segítségével a randomizációt követô adatok alapján egy hipotézisgeneráló elemzést végeztünk el. Azt vizsgáltuk, hogy a prosztataspecifikus antigén (PSA, prostate-specific antigen) által jelzett kiújulás szignifikánsan összefügg-e az antiandrogén adásának idôtartamával. A regresszióelemzést az ismert prognosztikai tényezôk, valamint egyéb betegségek jelenléte szerint korrigáltuk. Figyelembe vettük azon gyógyszerek szedését is, melyek hatására a májfunkciós vizsgálatok oly mértékben válhatnak kórossá, hogy az antiandrogén szerek adását abba kell hagyni. Eredmények Az utánkövetés során (mediánértékben: 8,2 év, interkvartilis tartomány: 7, 9,5 év) 8 férfinál következett be tartós PSA-kiújulás. Az emelkedô PSA-szint (p <,); a 8 és közötti Gleason-pontszám (p <,); és a T2 klinikai kategóriába tartozó betegség (p =,5) szignifikánsan összefüggött a kiújulás kockázatával. Azt követôen, hogy az elemzést ezekre az ismert prognosztikai tényezôkre korrigáltuk, a kiújulás kockázata szignifikánsan csökkent (korrigált relatív kockázat:,8; 95% CI,,72,92; p =,) minden egyes olyan hónappal, amikor a beteg antiandrogént kapott. Következtetés Ha a lokalizált, de kedvezôtlen kockázatú prosztatarákban szenvedô betegek az RT mellett tervezetten 6 hónapig tartó kombinált AST-ben részesülnek, a kiújulás kockázata a 6 hónapig antiandrogénnel kezelt betegekhez képest nagyobb azoknál, akik ennél rövidebb ideig részesültek az antiandrogén kezelésben. J Clin Oncol 26:2979 2983. 28 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS Véletlen besorolásos vizsgálatok 5 kimutatták, hogy a prosztatarák-specifikus és/vagy teljes túlélési idô a klinikailag lokalizált vagy lokálisan elôrehaladott stádiumú prosztata-adenocarcinoma azon eseteiben hosszabb, ahol a külsô sugárforrásból végzett irradiációs kezelést (RT) 4 hónaptól élethosszig terjedô androgénszuppressziós terápiával (AST) egészítik ki, szemben azokkal, ahol AST-re nem kerül 73
D Amico és mtsai sor. A legfeljebb 6 hónapig tartó AST hatását értékelô tanulmányokban 3 az AST egy luteinizáló hormon-releasing hormon (LH-RH) analóg és egy antiandrogén készítmény együttes adásából állt. Ezzel szemben a hosszú távú AST hatását értékelô vizsgálatok túlnyomó többségénél csak LH-RH analógot alkalmaztak. 4 5 Bár nem igazolt, hogy a kombinált AST az AST-monoterápiával összehasonlítva meghosszabbítaná az áttétes prosztatarák túlélési idejét, 6 a kérdést továbbra sem vizsgálták lokalizált prosztatarák eseteiben. Annak meghatározására, hogy nagyobb-e a prosztatarák kiújulásának a kockázata kizárólag RT-vel, vagy RT-vel és részlegesen kombinált AST-vel való kezelés esetén, mint RTvel és kombinált AST-vel végzett kezelés mellett, véletlen besorolásos vizsgálat randomizálást követôen kapott adatai alapján hipotézisgeneráló elemzést végeztünk, melynek során az elemzést az ismert prognosztikai tényezôkre korrigáltuk. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegcsoport és kezelés A tanulmány ideje alatt (995. december. 2. április 5.) között 26 olyan, 49 és 82 év közötti férfit vontunk be a vizsgálatba (életkoruk mediánértékben 72,5 év), akik az American Joint Commission on Cancer 992-es klinikai stádium meghatározása szerint 7 Tb T2bNM stádiumú, de kedvezôtlen kockázatú prosztatarákban szenvedtek. A véletlen besorolás idôpontjától prospektív módon rögzítettük az egyidejûleg szedett, vényre és a vény nélkül kapható gyógyszereket és az alkalmazás okát. A prosztatából tûbiopsziával nyert szövettani mintákat egy húgy-ivarszervi patológiai elváltozásokban szakértô patológus központilag ellenôrizte. A vizsgálatban való részvétel elôtt minden beteg aláírt egy olyan, a szövetségi és az intézeti irányelveknek megfelelô protokollspecifikus beleegyezô nyilatkozatot, melyet az intézeti etikai bizottság is jóváhagyott. A klinikai vizsgálatot a National Institutes of Health honlapján (http://www.clinicaltrials.gov) NCT622 számon regisztráltuk. A besorolási és kizárási kritériumok, a betegek regisztrálása, véletlen besorolása, kezelése és a vizsgálat esetében alkalmazott minôségbiztosítási irányelvek korábban bemutatásra kerültek. 3 Társbetegségek az Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 index alapján A vizsgálat kezdetekor, a véletlen besorolás elôtt gyûjtött, a már fennálló betegségekre és társbetegségekre vonatkozó részletes információ alapján egy 27 tételbôl álló index, az Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 alapján határoztuk meg a társbetegségeket jellemzô pontértéket, melynek használatát rákos betegek esetében validálták. 8 Az index négy szintben adja meg az adott kórállapotokhoz társuló betegségek súlyosságát az adott szervrendszer dekompenzációja és prognózisra gyakorolt hatása alapján (. szint, nincs;. szint, minimális; 2. szint, közepes; 3. szint, súlyos). Az eszköz a http://oto.wustl.edu/clinepi/calc.html honlapon található. A flutamid használatának, toxicitásának és dózismódosításának meghatározása Az AST leuprolid vagy goserelin-acetát és a nem szteroid antiandrogén flutamid hat hónapig tartó adásából állt. A vizsgálati helyen a kutatást végzô munkacsoport a protokoll szerint figyelemmel kísérte és rögzítette az összes olyan napot, amikor a hat hónapos kezelési idôszak során az egyes betegek flutamidot szedtek. Májfunkciós vizsgálatokra (LFT, liver function test) az AST elsô hónapja alatt kéthetente, majd ezt követôen havonta került sor az országos elôírásoknak megfelelôen. Ezek részeként az aszpartátaminotranszferáz, az alanin-aminotranszferáz, az alkalikus foszfatáz és az összbilirubin meghatározását végeztük el. Amennyiben az elsô két paraméter értéke elérte az egészséges referenciaérték felsô határának kétszeresét, a flutamid adását felfüggesztettük, és hetente meghatároztuk az LFT-t egészen addig, amíg annak értéke nem csökkent az egészséges referenciaérték felsô határa alá. Amint ez bekövetkezett, napi háromszor 25 mg orális adagban újrakezdôdött a flutamid adása. Ekkor az elsô hónap alatt kéthetente, majd ezt követôen havonta került sor az LFT mérésére. Amennyiben az aszpartát-aminotranszferáz vagy az alanin aminotranszferáz értéke ismételten elérte az egészséges referenciaérték felsô határának kétszeresét, a flutamid adását tartósan felfüggesztettük, majd egészen addig havonta végeztünk LFT-t, amíg az LFT értéke vissza nem tért a kiindulási értékre, vagy amíg nem csökkent az egészséges referenciaérték felsô határa alá. Amennyiben a beteg aszpirint szedett és az LFT olyan mértékben emelkedett, hogy a flutamid adását abba kellett hagyni, az aszpirint tovább szedhette a beteg. A leuprolid és a goserelin esetében az adagok módosítását nem rögzítettük a protokollban. Minden beteg az egyik gyógyszert kapta hat hónapon át. Ha egy betegnél hasi görcsökkel, hasmenéssel vagy nem enyhülô émelygéssel járó gasztrointesztinális diszkomfortérzés jelentkezett, a flutamid adását szüneteltettük. Amikor a mellékhatások enyhültek, a betegnél a kezelést naponta egyszer 25 mg flutamid orális adásával újrakezdtük. A dózist háromnapos idôközönként naponta kétszer 25 mg-ra, majd ha a beteg tolerálta napi háromszor 25 mg-ra növeltük. Amennyiben a beteg nem volt képes a flutamid teljes orális adagját tolerálni, úgy dózisfelezést (naponta háromszor 25 mg) kíséreltünk meg. Ezt a dózist háromnaponként napi háromszor 25 mg-ra, majd napi háromszor 375 mg-ra emeltük. Amennyiben a beteg ezt sem volt képes tolerálni, úgy végleg felhagytunk a flutamid adásával. Utánkövetés Az utánkövetés a véletlen besorolás napján kezdôdött és 27. június -jéig vagy a halál idôpontjáig tartott (attól függôen, melyik következett be elôbb). Az utánkövetés során egyetlen beteget sem veszítettünk szem elôl. A betegek két éven át háromhavonta, további 3 éven át hathavonta, majd ezt követôen évente jártak vissza kontrollvizsgálatra. Minden 74 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Besugárzás, hormonterápia és a kiújulás kockázata prosztatarákban egyes ilyen alkalomkor anamnézisfelvételre, valamint rektális digitális vizsgálatot is magába foglaló fizikális vizsgálatra került sor, a rektális digitális vizsgálat elôtt végzett PSA-szintmeghatározás mellett. A PSA-kiújulás idôpontjában az utánkövetéssel kapcsolatos rutinvizsgálatok mellett kismedencei komputertomográfiás vizsgálatot vagy mágneses rezonancia vizsgálatot és csontszcintigráfiát végeztünk. Mentô ( salvage ) AST alkalmazását akkor mérlegeltük, ha a PSA-szint elérte a ng/ml-t. Statisztikai módszerek Elsôdleges végpont. Az eredeti véletlen besorolásos tanulmány 3 elsôdleges végpontja a PSA-kiújulásig eltelt idô volt. PSA-kiújulásról a definíció szerint akkor van szó, ha a PSA értéke meghaladja az, ng/ml-t, és a PSA-szint a kezelés után két egymást követô alkalommal,2 ng/ml-nél nagyobb mértékben emelkedik. A mostani retrospektív és hipotézisgeneráló vizsgálat esetében az elsôdleges végpont szintén a PSA-kiújulásig eltelt idô volt. E vizsgálat összes résztvevôjénél fennállt a lehetôség, hogy a PSA szintje legalább 2 ng/ml-rel a nadír fölé emelkedjen, mielôtt sor került volna az AST elindítására PSA-kudarc miatt. A protokoll elôírása szerint mentô ( salvage ) AST alkalmazása ugyanis csak akkor javasolt, ha a PSA-szint megközelíti a ng/ml-t. Ezért tudtuk alkalmazni az American Society of Therapeutic Radiology (ASTRO) 26-os konszenzuson alapuló meghatározását. Eszerint jelen vizsgálatban a PSA-kiújulást úgy definiáltuk, hogy a PSA értéke 2 ng/ml-rel meghaladja a PSA-nadírt. 9. táblázat. A klinikai jellemzôk és a daganatok sajátosságai a vizsgálatban részt vevô, kedvezôtlen kockázatú lokalizált prosztatarákban szenvedô 26 férfinál Megoszlás Klinikai jellemzô Betegek száma % Kezelés RT + 6 hónapig tartó LH-RH analóg + 73 35 antiandrogén kezelés RT + 6 hónapig tartó LH-RH analóg + 29 4 < 6 hónapig tartó antiandrogén kezelés RT 4 5 PSA, ng/ml <4 9 4 4 9,99 72 35 9,99 9 44 >2 34 7 Gleason-pontszám <6 57 28 7 9 58 8 3 5 992 AJCC klinikai T-kategória 7 Tb 4 2 Tc 95 46 T2a 46 22 T2b 6 3 Aszpirinszedés Igen 86 42 Nem 2 58 Atorvastatinszedés Igen 77 37 Nem 29 63 Életkor a véletlen besorolás idején, év < 7 6 29 7 75 89 43 > 75 57 28 ACE-27 társbetegséget jellemzô pontérték 8 Nincs társbetegség () 35 66 Minimális () 22 Közepes (2) 43 2 Súlyos (3) 6 3 FIGYELEM. Kockázatot kedvezôtlenül befolyásoló tényezô volt a > ng/ml feletti (legfeljebb 4 ng/ml) prosztataspecifikus antigén- (PSA) szint, a szövettani minta 7 és közötti Gleason-pontszáma, a rákbetegség vagy a tokon túli terjedésre utaló radiológiai jel és/vagy endorectalis mágneses rezonanciavizsgálat alapján vesiculus seminalisra való terjedés. Rövidítések: RT, sugárkezelés; LHRH, luteinizáló hormon-releasing hormon; AJCC, American Joint Commission on Cancer; T, tumor; ACE, Adult Comorbidity Evaluation index. A PSA-kiújulás kockázata Annak a vizsgálatára, hogy a PSA-kiújulás kockázata szignifikánsan összefügg-e az antiandrogén adásával, a randomizálást követôen kapott adatok alapján, többváltozós Cox-féle regresszióanalízis segítségével hipotézisgeneráló elemzéseket végeztünk az ismert prognosztikai faktorokra, a társbetegséget jelzô pontértékre és olyan egyéb gyógyszerek (azaz kis dózisú aszpirin, atorvastatin) alkalmazására való korrekciót követôen, melyek LFT-emelkedést okozhattak és szükségessé tehették az antiandrogén idô elôtti abbahagyását. Prognosztikai faktornak tekintettük a PSA-szintet, a Gleason-pontszámot és a tumor stádiumát (T). A flutamid és egyéb gyógyszerek használatának a hossza a randomizálás idôpontjában nem volt ismert, így az LFT-re gyakorolt hatás meghatározása végett ezeket idôfüggô kovariánsként kezeltük. A LFT-értékeket potenciálisan megemelô gyógyszerek alkalmazása és a flutamid használata közötti kölcsönhatás megállapításához a többváltozós modellben interakciót is vizsgáltunk. Kategorikus változók esetén a diszkrimináns (cut-off) pontokat az elemzés elôtt határoztuk meg az elôre megállapított és klinikailag releváns szintek alapján. 2 A PSA-szinteket a normális eloszlás biztosítása érdekében logaritmusosan transzformáltuk és folyamatos változóként kezeltük, míg a Gleason-pontszámot és a T-kategóriát kategorikus változóként vettük figyelembe. A kiindulási csoportok esetében definíció szerint a Gleason-pontszám legfeljebb 6, a klinikai kategória T volt. Teszteltük a Cox-modell feltételeit, de nem találtunk arra vonatkozó adatot, hogy ezek ne teljesültek volna. A PSA-kiújulásra vonatkozó nem korrigált és korrigált relatív kockázatot (HR, hazard ratio), 3 illetve az ezekhez társuló 95%-os megbízhatósági tartományokat, konfidencia- és p-értékeket minden egyes kovariáns esetében kiszámítottuk. www.jco.org 75
D Amico és mtsai 2. táblázat. Egyváltozós és többváltozós Cox-féle regresszióelemzés a kiújulás relatív kockázatának meghatározására a randomizálás idôpontjában, a betegek klinikai adatai és a tumor jellemzôi alapján a vizsgálati csoport 26 betegénél Egyváltozós elemzés Relatív kockázat Többváltozós elemzés Relatív kockázat Kovariáns No. 95% CI p-érték No. 95% CI p-érték Log PSA-szint/egység emelkedés 2,7,4 3, <, 2,3,6 3,4 <, Gleason-pontszám < 6,, 7,4,8 2,4,26,6,9 2,9,3 8 3,2,7 6, <, 3,4,7 6,7 <, Tumor stádiuma T,, T2,9,2 3,,5,6,2 2,6,4 ACE-27 társbetegséget jelzô pontérték 8 Nincs vagy minimális,, Közepes vagy súlyos,,7,8,73,8,5,4,52 Kezelés Antiandrogén szedése (idô), havonkénti emelkedés,83,76,9 <,,8,72,92, Potenciálisan LFT-emelô gyógyszerek Aszpirin szedése (idô), havonkénti emelkedés,2,,3,,,996,2,5 Atorvastatin szedése (idô), havonkénti emelkedés,998,987,9,76,,985,,86 Faktorok közti kölcsönhatás Aszpirin szedése (idô) 3 antiandrogén szedése (idô),3,99,6,,3,,7,9 Atorvastatin szedése (idô) 3 antiandrogén szedése (idô),,99,,77,,99,,8 Rövidítések: PSA, prosztataspecifikus antigén; ACE, Adult Comorbidity Evaluation index; LFT, májfunkciós tesztek. A PSA-kiújulás becslései Szemléltetés végett az antiandrogén-kezelés idôtartama (hónapok) szerint az összes betegnél stratifikáltuk (; > < 6; 6 hónap) és grafikusan megjelenítettük a PSA-kiújulásig eltelt idôre vonatkozó becsléseket. A PSA-kiújulásnál alkalmazott becsléseket úgy határoztuk meg, hogy Kaplan Meiermódszerrel 4 kiszámítottuk a betegeknek azt a százalékos hányadát, akiknél nem jelentkezett PSA-kiugrás, majd ezt kivontuk -bôl és megszoroztuk -zal. A becslések összehasonlítását log-rank teszttel végeztük. Statisztikailag szignifikánsnak tekintettük, ha a kétoldalú p-érték kisebb volt,5-nál. A többszöri összehasonlításra Bonferroni-korrekció alkalmazásával korrigáltunk. 5 Minden statisztikai elemzéshez a SAS program 9..3 verzióját használtuk (SAS Institute, Cary, Észak-Karolina). EREDMÉNYEK A vizsgálati csoport leírása Az eredeti közleményben 3 az összes túlélés statisztikailag szignifikáns mértékben hosszabb volt annál a 2 betegnél, aki a véletlen besorolást követôen az RT + AST kombinációval kezelt csoportba került, mint annál a 4 betegnél, aki csak sugárkezelésben részesült. A jelen vizsgálatban a csak RT-vel kezelt 4 beteg közül kis dózisú aszpirint 5-en (49%), atorvastatint 45-en (43%) szedtek, míg az RT-vel és AST-vel kezelt 2 beteg közül kis dózisú aszpirint 35-en (34%), atorvastatint 32-en (3%) használtak. A besorolás során az RT + AST kezelésben részesülô csoportba került 2 beteg közül 29-en (29%) hat hónapnál hamarább abbahagyták a flutamid szedését. Közülük 24 (24%) LFT-emelkedés, kettô (2%) saját kérés, egy-egy beteg pedig (%) anaemia, fényérzékenységi reakció vagy hasmenés miatt hagyott fel a flutamid szedésével. Ennél a 29 betegnél a flutamidkezelés idôtartamának mediánértéke 4,2 hónap (interkvartilis tartomány: 3,3 5,5 hónap) volt. A vizsgálati kohorszot alkotó 26 beteg esetében a klinikai állapot és a daganatkarakterisztika jellemzésére leíró statisztikát alkalmaztunk; a jellemzôket az. táblázat mutatja be. A PSA-kiújulás fokozott kockázatával járó klinikai tényezôk Az utánkövetés során (mediánértékben 8,2 év, interkvartilis tartomány: 7, 9,5 év) 8 betegnél következett be PSAkiújulás. A 2. táblázatban bemutatottak szerint az emelkedô PSA-szint (p <,); a 8 -es Gleason pontszám (p <,); és a klinikailag T2 kategóriába tartozó betegség (p =,5) esetén szignifikánsan nôtt a kiújulás kockázata. Mindazonáltal az antiandrogén-kezelés elôrehaladtával minden hónappal szignifikánsan csökkent a kiújulás kockázata (korrigált HR:,8;95% CI,,72,92; p =,) az elemzés ismert prognosztikai faktorokra való korrekcióját követôen. Bár az egyváltozós elemzés során a hónapokban kifejezett aszpirinszedés hossza szignifikánsan összefüggött a kiújulással, a többváltozós elemzés kapcsán ennél az idôfüggô kovariánsnál az ismert prognosztikai faktorokra 76 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Besugárzás, hormonterápia és a kiújulás kockázata prosztatarákban (PSA-szint, Gleason-pontszám és T-kategória) és az antiandrogén kezelés hónapokban megadott idôtartamára való korrekciót követôen nem értük el a szignifikanciaszintet. A PSA-kiújulásra vonatkozó becslések A PSA-kiújulásra vonatkozó becslések szignifikánsan kisebb értékeket hoztak a 6 hónapon át flutamiddal kezelt betegeknél, mint az AST-ben nem részesült férfiaknál (p <,). A PSA-kiújulásra vonatkozó becslések a 6 hónapig flutamiddal kezelt férfiaknál kisebbek voltak, mint a 6 hónapnál kevesebb ideig kezelteknél, illetve a 6 hónapnál kevesebb ideig kezelteknél kisebbek voltak, mint az AST-ben nem részesülôknél. Az utóbbi két összehasonlításkor a p értéke,6, illetve,7 volt, azaz a különbség megközelítette, de nem érte el a statisztikailag szignifikáns mértéket. Az adatokat az. ábra mutatja. Eszerint év után a PSA-kiújulás becsült aránya a 6 hónapon át flutamiddal kezelt betegeknél 9% (95% CI, 2 3%), a flutamiddal 6 hónapnál rövidebb ideig kezelteknél 38% (95% CI, 23 58%), míg a flutamiddal nem kezelteknél 54% (95% CI, 45 64%) volt. MEGBESZÉLÉS PSA-kiújulás (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 Nincs hormonkezelés Részleges hormonkezelés Teljes hormonkezelés 2 3 4 5 6 7 8 9 Véletlen besorolás után eltelt idô (év) Veszélyeztetett betegek száma 4 85 72 58 29 29 28 26 24 73 73 7 67 64 Események száma 4 5 3 3 2 3 4 2 3. ábra. A prosztataspecifikus antigén- (PSA) kiugrás nélküli túlélési idô Kaplan Meier-módszerrel történô becslése 4 a vizsgálati csoportba tartozó 26 betegnél, akinél a kezelést a flutamidterápia hossza alapján stratifikáltuk, és az elemzést log-rank teszttel, egy-egy csoport összehasonlításával végeztük. A p <,5 3 (,7) értéket tekintettük szignifikánsnak. 5 A p értéke 6 vs hónapos kezelés esetében a <,; a 6 vs < 6 hónapos kezelés tekintetében,6; < 6 vs hónapig tartó kezelés esetében,7 volt. A részleges hormonkezelés esetén a leuprolid vagy goserelin-acetát adása 6 hónapig, a flutamid adása < 6 hónapig tartott. A teljes ideig tartó hormonkezelés esetén a leuprolid vagy goserelin-acetát adása 6 hónapig, a flutamid adása 6 hónapig tartott. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az ismert prognosztikai faktorokra való korrekciót követôen a kiújulás kockázata minden olyan hónappal szignifikánsan csökken, amikor a beteg antiandrogén-kezelést kap. Az elemzésre a randomizálást követôen került sor, ennél fogva hipotézisgeneráló vizsgálatról van szó. Ismereteink szerint azonban ez az elsô olyan elemzés, ami az AST idôtartama és a kiújulás kockázata között összefüggésrôl számolt be lokalizált prosztatarák miatt RT-vel kezelt betegeknél. A megfigyelés jelzi, hogy szükség van egy olyan prospektív vizsgálatra, aminek a során a monoterápiát kombinált AST-vel hasonlítják össze. (Az AST kapcsán széles körben való elterjedése miatt lehetôleg bicalutamidot kellene adni.) Bár korábban nem mutatták ki, hogy a monoterápiához viszonyítva a kombinált terápia mellett megnövekedne az áttétes prosztatarákban szenvedô betegek túlélési ideje, 6 e betegcsoportban még nem vizsgálták a kérdést. További mérlegelésre van szükség több kérdés vonatkozásában. Elôször is, mivel az RT-vel és AST-vel kezelt férfiak esetében a prosztatarák miatt bekövetkezô halálesetek száma csekély, a jelen vizsgálat elsôdleges végpontja nem a prosztatarák-specifikus mortalitás, hanem a PSA-kiújulásig eltelt idô volt. Mindazonáltal a PSA-kiugrást az American Society for Therapeutic Radiology and Oncology 26. évi konszenzusa szerinti definíció 9 alapján határoztuk meg, mely szignifikáns kapcsolatban áll a metasztázis és a daganatos halálozás kockázatával. Ezért nagy annak a valószínûsége, hogy az ebben a vizsgálatban észlelt PSA-kiugrás sok esetben áttétképzôdésként és rákos halálozásként fog jelentkezni. Másodszor, bár a PSA-szint megkétszerezôdéséig eltelt idôvel kapcsolatban felvetôdött, hogy RT-t követôen tükrözheti a prosztatarák-specifikus mortalitást, 6 vizsgálatunkban nem e markert választottuk elsôdleges végpontként. Ennek oka, hogy a protokoll alapján nem volt kötelezô a szérum-tesztoszteronszintek rögzítése az utánkövetés alatt, illetve a PSA-szintek az AST befejezését követôen emelkedhetnek, ahogy a tesztoszteronszintek kezdenek normalizálódni. Ezért a szérum-tesztoszteronszintek ismételt mérése nélkül nem lehetünk abban bizonyosak, hogy a PSA-szintek emelkedése a daganat kiújulását jelzi-e vagy inkább tesztoszteronnal összefüggô PSA-szint emelkedés eredménye. Ezért nehezen lehet azt is eldönteni, hogy az utánkövetés során a PSA-szinteket melyik idôponttól kezdjük el használni a megkétszerezôdési idô becsléséhez. Egy korábbi közleményben 7 sem álltak teljes egészükben rendelkezésre a tesztoszteronszintekre vonatkozóan adatok, ami szintén magyarázatot adhat arra, miért nem tisztázott továbbra sem, hogy a PSA-szint megkétszerezôdéséhez szükséges idô hossza alapján lehet-e jellemezni RT-vel és AST-vel kezelt férfiaknál a prosztatarák-specifikus halálozást. Harmadrészt, annak a megfigyelésnek, miszerint egyes betegeknél az LFT emelkedése miatt nem tartott 6 hónapig a flutamidkezelés (ennél fogva nagyobb volt a kiújulás kockázata), fontos következménye lehet akkor, amikor potenciálisan LFT-emelkedést kiváltó gyógyszer adására kerül sor. Emellett elôfor- 5 2 6 7 3 4 5 9 58 2 4 7 5 28 4 38 2 27 2 8 6 www.jco.org 77
D Amico és mtsai dulhat, hogy az antiandrogén-terápia miatt bekövetkezô LFT-emelkedés agresszívabb daganatra utal, vagy jelzi, hogy a beteg rosszabbul fog reagálni a kezelésre. E feltételezésekhez további vizsgálatra van szükség. Végül, mivel a kiújulásig eltelt idôre vonatkozó elemzésünkben csupán csak az ismert prognosztikai faktorokra (PSA-szint, Gleason-pontszám, T-stádium), valamint a társbetegségek súlyosságára tudtuk a flutamidhasználat idôtartamát korrigálni, továbbra is fennáll annak a lehetôsége, hogy nem ismert vagy nem vizsgált egyéb tényezôk (például a kezelés elôtt a PSA-szintek kinetikája 8 ) befolyásolhatták a kiújulásig eltelt idô hosszát. A fentiek ellenére úgy tûnik, hogy azoknál a lokalizált, de kedvezôtlen kockázatú prosztatarákban szenvedô betegeknél, akiket RT + AST kombinációval kezeltek, a kiújulás kockázata a 6 hónapos antiandrogén-terápiában részesült betegekhez képest nagyobbnak tûnik azoknál a betegekénél, akik ennél rövidebb ideig kaptak antiandrogén-kezelést. Lokalizált, de kedvezôtlen kockázatú prosztatarákban az alkalmazott AST idôtartamának és túlélésre gyakorolt hatásának prospektív értékelése szükséges. NYILATKOZAT A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. SZERZÔK KÖZLEMÉNYBEN JÁTSZOTT SZEREPE A vizsgálat ötlete és megtervezése: Anthony V. D Amico Adminisztratív segítség: Anthony V. D Amico, Ming-Hui Chen, Andrew Renshaw, Brittany R. Loffredo, Philip Kantoff A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Anthony V. D Amico, Philip Kantoff Adatgyûjtés és rendszerezés: Ming-Hui Chen, Andrew Renshaw, Brittany R. Loffredo Adatelemzés és az eredmények értékelése: Anthony V. D Amico, Ming-Hui Chen A kéziratot elkészítette: Anthony V. D Amico, Ming-Hui Chen, Andrew Renshaw, Brittany R. Loffredo, Philip Kantoff A kézirat végsô jóváhagyása: Anthony V. D Amico, Ming-Hui Chen, Andrew Renshaw, Brittany R. Loffredo, Philip Kantoff HIVATKOZÁSOK. Denham J, Steigler A, Lamb DS, et al: Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: Results from the Tran-Tasman Radiation Oncology Group 96. randomised controlled trial. Lancet Oncol 6:84-85, 25 2. Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al: Phase III Radiation therapy Oncology Group (RTOG) 86 of Androgen Deprivation Adjuvant to Definitive Radiotherapy in Locally Advanced Carcinoma of the Prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:243-252, 2 3. D Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al: Six-month androgen suppression plus radiation therapy vs. radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: A randomized controlled trial. JAMA 292:82-827, 24 4. Bolla M, Collette L, Blank L, et al: Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): A phase III randomized trial. Lancet 36:3-6, 22 5. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al: Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma: Long-term results of phase III RTOG 853. Int J Radiat Oncol Biol Phys 6:285-29, 25 6. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al: Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 339:36-42, 998 7. Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, et al: American Joint Committee on Cancer Staging Manual (ed 4). Philadelphia, PA, Lippincott, 992, pp 8-86 8. Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I, et al: Prognostic importance of comorbidity in a hospitalbased cancer registry. JAMA 29:244-2447, 24 9. Roach M III, Hanks G, Thames H Jr, et al: Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: Recommendations of the RTOGASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:965-974, 26. Cox DR: Regression models and life tables. J R Stat Soc B 34:87-22, 972. Klein JP, Moeschberger ML: Refinements of the semiparametric proportional hazards model, in Klein JP, Moeschberger ML (eds): Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data (ed 2). New York, NY, Springer, 23, pp 295-328 2. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al: Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 28:969-974, 998 3. Neter J, Wassermann W, Kutner M (eds): Simultaneous inferences and other topics in regression analyses-, in Applied Linear Regression Models. Homewood, IL, Irwin Professional Publishing, 983, pp 5-53 4. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-5, 958 5. Agresti A: In, Agresti A (ed): An Introduction to Categorical Data Analysis (ed 2). New York, NY, John Wiley & Sons, 22, pp 6-52 6. D Amico AV, Moul J, Carroll P, et al: Surrogate marker for prostate cancer specific mortality following radical prostatectomy or radiation therapy. J Natl Cancer Inst 95:376-383, 23 7. Valicenti RK, Desilvio M, Hanks GE, et al: Post-treatment prostatic-specific antigen doubling time as a surrogate endpoint for prostate cancerspecific survival: An analysis of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 922. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:64-7, 26 8. D Amico AV, Loffredo M, Renshaw AA, et al: Six-month androgen suppression plus radiation therapy compared with radiation therapy alone for men with prostate cancer and a rapidly increasing pretreatment prostate-specific antigen level. J Clin Oncol 24:49-495, 26 Köszönetnyilvánítás A vizsgálat összes adata teljes mértékben Ming-Hui Chen rendelkezésére állt, aki a vezetô kutatóval, Anthony D Amicóval együtt vállalja a felelôsséget az adatok megbízhatóságáért és az adatelemzés pontosságáért. 78 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY