Nemi hormonok
Szteránvázas vegyületek csoportosítása a, szterinek b, epesavak c, szívre ható glikozidok d, kortikoidok e, nemi hormonok 1, ösztrogének 2, androgének 3, gesztagének 4, antiösztrogének 5, antiandrogének 6, antiprogesztagének 7, hormonális fogamzásgátlók
ösztradiol tesztoszteron progeszteron 2 3 1 A 4 11 9 10 B 5 6 12 C 8 7 13 14 17 D 16 15 5α-és β-ösztrán (18 C-atom) 5α-és β-androsztán (19 C-atom) 5α-és β-pregnán (21 C-atom)
Nemi hormonok bioszintézise koleszterin oldallánc kihasadás 17 α-hidroxiláz 3β-SD 17 α-hidroxipregnenolon pregnenolon progeszteron 3β-SD 21-hidroxiláz 11 β-hidroxiláz 17,20-liáz 21-hidroxiláz aldoszteron szintáz hidrokortizon dehidroepiandoszteron aldoszteron 3β-SD aromatáz androszténdion 17β-SD 17β-SD ösztron 5α-reduktáz aromatáz 5 α-dihidrotesztoszteron tesztoszteron ösztradiol
ÖSZTRGÉNEK - azon vegyületek amelyek hatásai között felismerhetők az ösztradiol hatásai: - másodlagos női nemi jelleg kialakulása - nemi érés megindulása - női havi ciklus szabályozása Természetes ösztrogének R 1 R 2 R 3 R 4 Név ösztron ösztradiol ösztriol -ösztron -ösztradiol -ösztriol petefészek tüszőiben termelődnek Ekvin ösztrogének ekvilin C 3 C 3 ekvilenin
Félszintetikus ösztrogének R 1 R 2 R 3 R 4 Név CC 6 5 ösztradiol-benzoát C(C 2 ) 3 C 3 ösztradiol-valerát CC 2 C 3 CC 2 C 3 ösztradiol-dipropionát C C etinilösztradiol C C C 3 mesztranol per os
Nemszteroid ösztrogének C C C 2 5 C C C 2 5 stilbösztrol dietil-stilbösztrol 3 C C 3 C C C C C3 C 3 dienbösztrol hexösztrol
2 3 1 4 10 5 11 9 6 18 C 12 3 17 13 16 14 15 8 7 1 10 2 3 5 4 2 3 11 9 1 4 6 18 C 12 3 17 13 16 14 15 10 5 8 7 11 9 6 18 C 12 3 17 13 16 14 15 8 7 19-norszteroid Ösztron B/C és C/D gyűrűi transz-kapcsolódásúak Aszimmetria centrumok: 8R, 9S, 13S, 14S Ösztradiol: 17S Ösztriol: D gyűrűn két transz orientációjú (17 β-, 16 α-) (a.) etinilösztradiol (szabad fenol forma) (b.) etinilösztradiol 0,2 M nátrium-hidroxidban (fenolát forma) (c.) mesztranol (d.) ösztradiol-dipropionát
Tulajdonságok: Sav-bázis kémia: fenolos gyenge sav (logk=10-11 ) Lipofilitás: logp = 2,45-4,01 x. leglipofilabb az ösztradiol (4,01) Ösztron (3,13) irdoxilezés Ösztriol (2,45) észterré történő alakítás: lipofilitás jelentős növekedése Reaktivitás: cc 2 S 4, cc 3 P 4 halokromia halofluoria vegyület λ max (nm) A 1% 1cm ösztron - - 17α-ösztradiol 452 (sárga) 914 17β-ösztradiol - - etinilösztradiol 540 (vörös) 1102 mesztranol 540 (vörös) 1100
2. Karbonil-csoport reakciója: 2,4-dinitrofenil-hidrazinnal kondenzációs reakcióba lép. 3. Zimmermann-reakció (17-ketoszteroidok) 4. 17-ketoszteroid reakciója dietil-oxaláttal
atásmechanizmus atás feltétele: ösztrogének kötödése az ösztrogén receptorhoz -α: női reproduktív szerv, emlő, hipotalamusz -β: csontok, prosztata, ovárium
Szerkezet-hatás összefüggések ER α Molekulaváz: 2 db funkciós csoport - egymástól meghatározott távolságra - azonos síkban - -híd képzésre képes ösztradiol Víz szerepe a receptor kötődésben dietilstilbösztrol
Szerkezet módosítások: A gyűrű: C 1 szubsztitúció C 6, C 7, C 11 hidroxilezés atás C 3, C 17 csoport eltávolítása C 17 oxidációja, epimerizációja B gyűrű telítetlenség atás atás C 3, C 17 csoport védelme észterképzéssel C 17 szubsztizuens bevitel (etinil csop) a hatástartam orális alkalmazás
Analitika azonosítás tisztasági tartalmi ösztradiol-hemihidrát P, IR, VRK kémiai fajl. forgatóképesség, PLC ösztriol IR, VRK fajl. forgatóképesség, PLC ösztradiol-benzoát IR fajl. forgatóképesség, PLC ösztradiol-valerát IR fajl. forgatóképesség, PLC Etinilösztradiol IR, VRK PLC PLC mesztranol P, IR, VRK kémiai fajl. forgatóképesség, UV, VRK konjugált ösztrogének GC GC dietilstilbösztrol UV, IR, VRK kémiai UV, VRK UV lúgos közegben (238 nm) UV (281 nm) UV (231 nm) UV (280 nm) TF-ban oldva+5 ml AgN3. Na titrálva potenciometriás végpontjelzés mellett.* UV
ANTIÖSZTRGÉNEK - emlődaganatok nagy százalékában megnő az ösztrogén receptor expessziója - ilyenkor az ösztrogéneknek sejtosztódást fokozó hatása érvényesül 1970-es évek elején: vizsgálatok kezdődtek. Céljuk: természetes ösztrogének sejtproliferációt elősegítő hatásának antagonizálása hormondependens daganatsejtekben atásmechanizmus alapján : - aromatáz enzim gátlók I. típus: androszténdion analógjai C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 2 tesztolakton formesztán exemesztán II. típus: imidazol vagy triazolgyűrűs nemszteroid szárm. N N 2 N N N N N C 2 C 3 CN aminoglutetimid fadrozol vorozol Cl N C 3 N N - az ösztrogén antagonisták Stilbénnel szerkezeti rokonságot mutató trifeniletén szárm.
I. generáció klomifén (geometriai izomerek elegye) C 2 C 3 C 2 C 2 N C 2 C 2 C 2 N C 3 C C Cl C 2 C 3 Cl C C C 2 C 3 C 3 C 2 C 2 N C 3 C 3 C 2 C 2 N C 3 tamoxifén II. generáció C C C 3 C 2 aktív metabolit C C C 3 C 2 szövetspecifikus ösztogén agonista/antagonista (szelektív ösztrogén-receptor-modulátor-serm) 4-hidroxitamoxifén C 3 C 2 C 2 N C 3 C 3 C 2 C 2 N C 3 Cl C 2 C C C 2 C 2 C 2 N toremifén C 3 C C C 2 C 2 C 2 N droloxifén ösztrogén dependens emlődaganatok proliferációját gátolja antiösztrogén 3 C nafoxidin S C raloxifén posztmenopauzában csontsűrűség megőrző hatás ösztrogén
Ösztrogének ALKALMAZÁS Antiösztrogének -posztmenopauzális ösztrogénpótlás célja: -a természete ösztrogénszint lecsökkenése miatt kialakuló klimakterális tünetek csökkentése -oszteoporózis megelőzése -hormonális fogamzásgátlás etinilösztradiol per os alkalmazva 15-20x erősebb ösztrogén hatás -aromatáz-gátlók: ösztrogén-recepto-pozitív emlődaganat emlődaganatok prevenciója -ösztrogén antagonisták: terméketlenség kezelése (klomifén) emlődaganatok kezelése (tamoxifém) oszteoporózis megelőzése, kezelése (raloxifem) Mellékhatás: -endometrium és emlődaganatok (ösztrogén dependens) gyakorisága nő -tromboembóliás szövödmények -epekő -hipertónia
ANDRGÉNEK -a másodlagos hím nemi jelleget biztosítja (maszkulinizáló hatás) -anabolikus hatás androgén hormonok: -androszteron (1931-ben izolálták, 1934-szerkezet igazolása) -tesztoszteron (1935-ben izolálták) szintézis helye a szervezetben: -férfi ivarmirigy (here) -mellékvesekéreg belső zónája Tesztoszteron dihidrotesztoszteron (10X erősebb) a prosztatában 5 α-reduktáz hatására C 3 C 3 R 1 R 2 R 1 R 2 Név tesztoszteron C(C 2 ) 8 C 3 tesztoszteron-dekanoát C(C 2 ) 5 C 3 tesztoszteron-önantát C(C 2 ) 2 (C)(C 3 ) 2 tesztoszteron-izokaproát CC 2 C 3 tesztoszteron-propionát C(C 2 ) 9 C 3 tesztoszteron-undekanoát C 3 metiltesztoszteron per os
C 3 C 3 C 3 meszterolon Cél: az anabolikus és az androgén hatások szétválasztása C 3 F C 3 C 3 fluoximeszteron C 3 C 3 C 3 metandroszteron metiltesztoszteron 11β-hidroxi 9α-fluor szárm anabolikus és androgén hatás 9α-fluorszubsztitúció az anabolikus hatást erősíti. nandrolon C 3 Anabolikus és androgén hatás szétválás C 3 C 2 5 noretandolon C 3 C 2 5 etilszterenol
A-gyűrű módosítása C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C C 3 C 3 N N N oxandrolon sztanozolol danazol C Térszerkezet 2 3 19 11 C 1 3 10 9 4 5 6 tesztosztron 12 8 7 18 C 3 13 17 16 14 15 5 α-reduktáz 2 3 19 11 C 3 1 9 10 4 5 6 12 8 7 18 C 3 17 13 16 14 15 dihidrotesztoszteron B/C és C/D gyűrűi transz-kapcsolódásúak aszimmetria centrumok: 8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S A/B transz-kapcsolódású 5S
Spektroszkópia Δ 4-3-ketoszteroid 12 18 C 3 17 2 3 1 4 19 C 3 10 5 11 9 6 8 7 13 16 14 15 Monomer hidoxilcsoport - vegyértékrezgési 3529 cm -1 Asszociált hidoxilcsoport - vegyértékrezgési 3381 cm -1 Szteránváz alfiás C- vegyértékrezgési 3250-2750 cm -1 C=C konjugált karbonil C- vegyértékrezgési 1657 cm -1 C=C vegyértékrezgési 1612 cm -1
atásmechanizmus Androgén receptorhoz (AR-A és AR-B) kötődnek -androgén receptorok is DNS-hez kötődő transzripciós faktorok -specifikus gének expresszióját szabályozzák Szerkezet-hatás összefüggések 5 α-androsztán szerkezet C 3 és C 17 -csoport jelenléte nem szükséges 5 β-androsztán szerkezet (A/B gyűrű cisz-kapcsolódású) hatástalan C 17 β--csoport észtersítés 3-keto vagy 3 α- 17-keto vagy 3 α- androgén hatás androgén hatás növeli a lipofilitást időben elnyúló hatás (lassú hidrolízis) 17 α-alkilcsoport per os alkalmazhatóság A-gyűrű telítetlenségének növelése gyűrű planaritás anabolikus hatás C2, C3 helyzetben heterociklussal történő kondenzáció anabolikus hatás
Analitika azonosítás tisztasági tartalmi tesztoszteron IR fajl. forgatóképesség, VRK, PLC tesztoszteron-önantát P észter, IR, VRK, P hidrolízis után fajl. forgatóképesség, önantsav(heptilsav): 0,01 M Na titrál (max. 0,6 ml fogyás) VRK,PLC tesztoszteron-propionát IR fajl. forgatóképesség, PLC metiltesztoszteron P, IR, VRK fajl. forgatóképesség, PLC UV (241 nm) UV (241 nm) PLC meszterolon P, IR VRK, PLC PLC nandrolon-dekanoát P, IR fajl. forgatóképesség, VRK, PLC sztanozolol IR,PLC fajl. forgatóképesség, VRK, PLC UV (241 nm) UV (240 nm) nemvizes közegű bázis
ANTIANDRGÉNEK A tesztoszteron és dihidrotesztoszteron hatását, illetve receptorkötődését gátolják Nempeptid struktúrájú antiandrogének: -tesztoszteron-dihidrotesztoszteron átalakulást gátlók: szteroid 5 α-reduktázenzim gátlók medrogeszteron finaszterid dutaszterid C 3 C 3 3 C C 3 C 3 N C 3 C 3 NC(C 3 ) 3 N C 3 C 3 N F 3 C CF 3 -hormonok receptorkötődését kompetitív módon gátló szteroid antiandrogének ciprotron-acetát C 3 3 C C 3 CC 3 nagy affinitással kötődik az androgén receptorhoz negatív visszacsatolás útján gátolja a gonadotrop hormonok termelődését is gesztagén hatás Cl
nemszteroid antiandrogének 3 C N C 3 C X C 3 N C 3 N 2 S C 2 3 C C N F F 3 C N 2 F 3 C N 2 F 3 C CN X: flutamid X: 2-hidroxiflutamid nilutamid bikalutamid Peptidszármazékok (GnR agonista) Lutelinizáló hormont, illetve intersticiális sejteket stimuláló hormont felszabadító agonisták buszerelin-acetát L, FS, ICS szekréció Férfiban: tesztoszteron
ALKALMAZÁS Androgének Antiandrogének Androgénpótlás -spermatogenezis zavar -eunochoidizmus -jóindulatú prosztata hipertrófia -terméketlenség -impotencia -emlőkarcinóma (antiösztrogén hatás) -anabolikus szerek: -súlygyarapodás elősegítése -roborálás - androgénhiánnyal járó oszteopórézis Im. Injekció formájában, észtereit -TILTTT SZEREK A SPRTBAN!!! nemszteroid antiandrogének gátolják a prosztatában a dihidrotesztoszteron receptorkötődését, de önmaguk nem rendelkeznek androgén hatással Áttétes prosztatadaganatok szteroid 5 α-reduktáz enzim gátlók (finaszterid) csökkentik a 5 α-dihidrotesztoszteront a plazmában és a prosztatában -jóindulatú prosztata hiperplázia -kopaszodás GnR analóg előrehaladott,hormon dependens prosztata karcinóma
GESZTAGÉNEK proliferációs endometriumot szekréciós jellegűvé alakítja C 3 3 C C 3 - endogén hormon: progeszteron - a menstruációs ciklus 2. felében termelődik a sárgatestben - endometriumon szekréciós fázist vált ki, lehetővé téve a megtermékenyült pete beágyazódását - megtermékenyülés után gátolja az ovulációt - fenntartja a terhességet - a terhesség 1. trimeszterében a sárgatest termeli, utána a méhlepény termeli 1934-ben izolálták -nehéz volt- érzékeny lúgokra és oxidálószerekre. Petroléterből(121 C) és alkoholból(128 C) eltérő olvadáspontú, polimorf formában kristályosodik. Progeszteron per os alkalmazása a rossz biohasznosulás miatt nehézkes. Első: tesztoszteron 17 α-etinil-szárm. orális, szintetikus progesztinek utáni kutatás C 3 C -tesztoszteron származékok -progeszteron származékok etiszteron C 3 C
Szintetikus progesztagének C 3 C C C 3 C 3 C 3 dimetiszteron drospirenon Új eredmény 1944-ben: C19-metilcsoport jelenléte nem szükséges a gesztagén hatáshoz 19-nortesztoszteron szárm. (per os alkalmazható) C 3 C C C 3 C C C 3 C C lineszterol noretiszteron noretinodrel C 3 C C CC 3 C 3 C C C 3 tibolon 3 CC etinodiol-diacetát
13-etilgonán származékok 13-etil-18,19-nortesztoszteron: 3 C CC 3 C C 2 C 3 C C C levonorgesztrel levonorgesztrel+13 α-etil enantiomer párja: norgesztrel 3 C C C 2 C 3 C C C 3 C C C -N norgesztimát dezogesztrel etonogesztrel gesztodén 17-α-hidroxiprogeszteron származékok R 2 R 1 3 C C 3 R 4 R 3 R 1 R 2 R 3 R 4 C 6 -C 7 Név C 3 C-C progeszteron C 3 C-C 17α-hidroxiprogeszteron C 3 CC 3 C-C acetoxiprogeszteron C 3 C(C 2 ) 4 C 3 C-C 17-hidroxiprogeszteronkaproát C 3 (α) C 3 CC 3 C-C medroxiprogeszteron-acetát 16α,17- C 3 C 6 5 C(C 3 )(C 16 )(C 17 ) C-C dihidroxiprogeszteronacetofenid C 3 C 3 CC 3 C=C megesztrol-acetát Cl C 3 CC 3 C=C klórmadinon-acetát
19-norprogeszteron és származékai 3 C C 3-1953-ban szintetizálták - progesztogén aktivitása többszöröse képest 3 C C 3 CC 3 nomegesztrol-acetát -progesztogén+antiösztrogén C 3 C 3 3 C C 3 didrogeszteron cisz-b\c gyűrűkacsolódás ösztrogén androgén kortikoid mellékhatás nincs csak gesztagén hatás
Térszerkezet Transzmittancia % 3 C -a pregnán diketo-származéka C 3 -B\C, C\D gyűrűk transz kapcsolódásúak C 3-8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S Spektroszkópia 100 90 80 70 60 1700 cm -1 nemkonjugált karbonil vegyértékrezgése 1665 cm -1 konjugált karbonil vegyértékrezgése 50 40 1610 cm -1 konjugált enon C=C vegyértékrezgése 30 20 10 4000 3500 3000 2500 2000 ullámszám (cm -1 ) 1500 1000 500
atásmechanizmus Progeszteron hatás kialakulásának feltétele a molekula kötődése a plazmában inaktív monomer receptorokhoz. -szteroid családhoz tartozó magreceptor -ligandum-regulált transzkripciós faktor -két izomer: PR-A és PR-B -kötött ligandum hatása az ösztrogén hatásmechanizmusával azonos
Szerkezet-hatás összefüggések -C3 ketot metilén csoportra cserélve csökken a receptor affinitás -19-nortesztoszteron 17 α-etinil-szárm orálisan hatékony nem specifikus gesztagén hatás, androgén hatás kíséri -18,19-nortesztoszteron 13-etil-szárm gesztagén hatás 3. generációs orális antikoncipiensek androgén hatás -17α-hidroxiprogeszteron és észter származékai elnyújtott hatás -17α-hidroxiprogeszteron C 6 metil szubsztitúció a szubsztitúció miatt csökken a C 6 metabolikus hidroxilációja -17α-hidroxiprogeszteron C 6 =C 7 hatás hatás
Analitika azonosítás tisztasági tartalmi noretiszteron IR fajl. forgatóképesség, PLC noretiszteron-acetát IR fajl. forgatóképesség, PLC norgesztrel (racém) dezogesztrel levonorgesztrel IR forgatóképesség (+0,05-0,05 ) IR fajl. forgatóképesség fajl. forgatóképesség IR TF-ban oldva+ AgN 3. Na titrálva potenciometriás végpont-jelzés mellett. TF-ban oldva+ AgN 3. Na titrálva potenciometriás végpont-jelzés mellett. PLC TF-ban oldva+ AgN 3. Na titrálva potenciometriás végpont-jelzés mellett. fajl. forgatóképesség, PLC fajl. forgatóképesség PLC 21 szennyező progeszteron IR, VRK fajl. forgatóképesség, PLC medroxiprogeszteron -acetát IR fajl. forgatóképesség, PLC megesztrol-acetát IR fajl. forgatóképesség, PLC PLC TF-ban oldva+ AgN 3. Na titrálva potenciometriás végpont-jelzés mellett. UV (241 nm) UV (241 nm) PLC
ANTIPRGESZTGÉN Első vegyület: mifepriszton 3 C C 3 N C 3 C C C 3 -antiglükokortikoid hatású szerek kutatása közben találtak -tesztelések során progeszteron antagonista hatást igazoltak 3 C C 3 N C 2 C C 2 C 2 3 onapriszton - Gyengébb antiglükokortikoid hatású -D 4,9-3-keto 19-nortesztoszteron származékok -C 11 -hez β-állású, nagy térkitöltésű, lipofil karakterű p-(dimetilamino)fenil kapcsolódik -erősen kötődnek a progeszteron receptorokhoz, de kötődésük nem váltja ki a progeszteronra jellemző celluláris hatásokat
Alkalmazás Gesztagén Antiprogesztogén -hiper- és diszmenorrhoea -fertilitás szabályozásában -orális fogamzásgátlás -korai terhességmegszakításban, -diszfunkcionális méhvérzés -az ovulációgátlásban -endometriózis -nőgyógyászati daganatok kezelésében -posztmenopauzális panaszok -progesztogének csontsűrűség megtartó hatásúak -oszteoporózis megelőzésére monoterápiában a tibolon szervezetben három aktív metabolittá alakul át ösztrogénszerű gesztagénszerű gyenge androgénszerű. -emlő- és endometrium-karcinómák (noretiszteron, medroxiprogeszteron-acetát)
RÁLIS ANTIKNCIPIENS - első közlések az 1950-es évek közepén jelentek - az első magyar készítmény (Infecundin) 1967-ben került kifejlesztésre - közel 100 százalékos hatékonyság -kombinációs készítmények (ösztrogén+progesztogén) -ösztrogén komponense: etinilösztradiol -progesztogén komponens: több generáció első generációs: noretiszteron, noretindron, noretinodrel második generációs: etinodiol-diacetát, norgesztrel, levonorgesztrel harmadik generációs: dezogesztrel,etonogesztrel, gesztodén norgesztimát isharmadik generációs gesztagének, annak ellenére, hogy a szervezetbe kerülve gyorsan levonorgesztrellé (profarmakon). -szekvenciális kétfázisú és háromfázisú készítmények melyekben a progesztogén összetevő aránya: a ciklus 12. napjától megnő (kétfázisú készítmények) a ciklus három fázisában fokozatosan megnövekszik (háromfázisú készítmények). -sürgősségi fogamzásgátlás: csak gesztagén hatóanyag antifertilitásos hatásának három fő komponense: a.) ovulációgátlás: női havi ciklus természetes hormonális szabályozásának módosítása hipotalamuszra és a hipofízisre hatva, egymás hatását erősítve gátolják a peteérést negatív feed-back mechanizmuson keresztül gátolják az FS és az L-szekréciót b.) a méhnyaknyákra gesztagén komponens befolyásolja c.) az endometriumra gyakorolt hatás