Az előadás tárgya A gyógyszeradagolási forma jelentősége a terápiában, lehetőségek a fogorvoslásban Dr. Antal István, Ph.D. egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet - a mindennapi gyakorlatban előforduló innovatív gyógyszertechnológiájú gyógyszerkészítmények, - a szabályozott/módosított leadási profil és a gyógyszerforma különleges szerkezete közötti kapcsolat, - a szerkezet és működés összefüggéseinek jelntősége, amely magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre, (valamint az esetleg magasabb előállítási költségekre), Budapest, 2013. május 10. Legfontosabb ismeretek Szükséges definició: Gyógyszer-technológia Lásd kiemelésekben! Technológia: - a tudás gyakorlati alkalmazása - egy feladat megvalósításának útja eljárások, módszerek és tudás alkalmazásával AZ ALKALMAZÁSI MÓDNAK MEGFELELİ ADAGOLÁSI FORMA és GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY Retard, R, MR, ER, SR, XL, Uno/Duo, GITS, ZOK, Z, HBS...???? Jogszabályi háttér Alkalmazási elıírás: az orvos, illetve a gyógyszerész részére szóló, a forgalomba hozatali engedélyben szereplı szakmai elıírás, amely a gyógyszer legfontosabb adatait, az alkalmazás feltételeit és jellemzıit tartalmazza A gyógyszerforma leadását különleges szerkezet és mechanizmus szabályozza, amelyek magyarázatot adnak az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre! Betegtájékoztató: a gyógyszerhez mellékelt, a felhasználónak (betegnek) szóló, e törvény szerinti közérthetı tájékoztatás 1
Alkalmazási előirat 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE 2. MINİSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3. GYÓGYSZERFORMA 4. KLINIKAI JELLEMZİK 4.1 Terápiás javallatok 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja 4.3 Ellenjavallatok 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 4.6 Terhesség és szoptatás 4.7 A készítmény hatásai a gépjármővezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 4.9 Túladagolás 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció és disztribúció Metabolizmus és Elimináció 5.3 A preklinikaibiztonsági vizsgálatok eredményei 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZİK Gyógyszerformák fejlıdése ALTERNATÍV adagolás NANOTECH OROS, GITS (1989) transzdermális tapasz 1980-as évek retard (1952 Spansulekapszula) tabletta injekció (1867 British Pharmacopoeia: Injectio Morphinae Hypodermica) zselatin kapszula (1833) galenikumok (oldat, kivonat, főzet, kenőcs, kúpok, por, pilula, stb.) 1800 1900 A gyógyszeres terápia szereplői Az együttmőködés hiányának költsége A beteg érdeke, hogy a gyógyszerelés ne zavarja életminıségét és napi tevékenységét. Az orvos (és egészségügy) érdeke, hogy a beteg betartsa a gyógyszerelés szigorú rendjét és elıírásait. Non-compliance az USAban: $290 milliárd (13% az eü. kiadásoknak)! Report from New England Healthcare Institute (2010) Mikrochip a tablettában...???? Együttmőködés (compliance) A statisztikák szerint a betegek fele/harmada nem az orvos utasításainak megfelelően szedi gyógyszereit, s az emiatt szükségessé váló kórházi ellátás Angliában évi 186 milliárd fontos többletköltséget jelent az NHS-nek. - adagolási rend (gyógyszerszedésének pontossága) - bevétel ideje (pl. étkezés elıtt v. után) - interakció elkerülése (pl. idıkülönbséggel) - gyógyszerforma mőködése (pl. egészben; felezve csak, ha szabad) 2
Az ideális gyógyszeres terápia feltételei Megfelelő (molekula-receptor) Betegközpontú felszabadítás Megfelelő adagolási mód és beviteli kapu Megfelelő dózis (előny/kockázat vagy hatás/mellékhatás) Megfelelő gyógyszerforma Megfelelő idő és ütem (bevétel, hatástartam, farmakokinetika) Megfelelő leadás (sebesség, mechanizmus, biogyógyszerészeti tulajdonság) Koncepcióváltás (1960-as évek): szabályozott/célzott leadás A gyógyszerkutatás és fejlesztés irányai fizika gyógyszertechnológia kémia mérnöki tudomány, és technika farmakológia, biológia Alejandro Zaffaroni 1968 ALZA Corp. (Palo Alto, California) a member of the Johnson & Johnson Company The human spirit is always in the search for new ideas. A ok számára az innovatív gyógyszerformák új terápiás elınyöket biztosíthatnak. Innovatív gyógyszerforma előnye A (nifedipin) generikus, mégis új technológia... Gyógyszertechnológiai innováció alapelve: a gyógyszer farmakokinetikáját a -felszabadulás révén befolyásolhatjuk. A liberáció sebesség-meghatározó lépés lehet a konszekutív folyamatokra. - cég fejlesztése - 1989-ben hozták forgalomba - 1992-ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat Kevesebb mellékhatás, a beteg együttműködése (compliance) javul. Saks, S.R., Gardner, L.B.:The pharmacoeconomic value of controlled release dosage forms. J. Control. Rel., 48, 237-242, 1997. Powers-Cramer, M., Saks, S.R.: Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms, Pharmacoeconomics, 5, 482-, 1994. 1. A nifedipin készítmények esetében a túl alacsony vérnyomás valamint a szív vérellátási zavarainak kockázata jelentősen csökkent. 2. A nitroglicerin-tartalmú transzdermális tapaszok az 1980-as években kerültek forgalomba és azóta az anginás rohamok veszélye számottevően kisebb. 3
Gyógyszerformák csoportosítása a leadás típusa szerint A gyógyszerformát (gyógyszeradagolási formát) meghatározott fizikai szerkezettel és fizikai kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerhordozó rendszernek kell tekintenünk. Gyógyszerformák csoportosítása a -leadás típusa szerint Hagyományos leadású (- - - -) Módosított/szabályozott -leadás típusai: oldódása hagyományos késleltetett 2.1 késleltett 2.2. nyújtott 2.3. szakaszos (pulzatív) Hatóanyag Segédanyag Alapvető feladata, hogy lehetővé tegye a alkalmazását illetve szervezetbejuttatását az adagolás valamint alkalmazási mód figyelembevételével. és Hatóanyagleadás (%) késleltetési idő (t lag ) szakaszos (pulzatív) Idő Gyógyszerformák csoportosítása a -leadás típusa szerint Hagyományos leadású (- - - -) Módosított/szabályozott -leadás típusai: 2.1 késleltett Gyógyszertechnológiai megoldások hagyományos késleltetett Hatóanyagleadás (%) Nélkülözhetetlen a gasztrorezisztens sajátság, ha a (pl. NSAID) károsítja a gyomornyálkahártyát. késleltetési idő (t lag) Idő Hatékonyság, hatástartam, adagolási rend Nyújtott leadás Nyújtott leadású készítmény célszerő formulálni elsısorban akkor, ha rövid a felezési idı vagy rossz a tolerálhatóság A nyújtott leadású készítményt ritkábban kell adagolni és egyenletesebb a vérszintje! Ok: A látszólagosan hosszabb biológiai felezési idı következtében kedvezıbb az adagolási rend és csökken a plazmaszintjének ingadozása. A nyújtott leadású készítményeknél a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a leadás lassabb. Mivel a felszívódás is elhúzódóvá válik, látszólag hosszabb a felezési idı, a hatástartam hosszabb és csökken a mellékhatások veszélye. Egyenletesebb a vérszintje. Lehetıvé válik az adagok gyakoriságának ritkítása, új adagolási rend (pl. napi egyszeri) bevezetése 4
Opioid ok jellemző eliminációs sebessége Tartós és egyenletes hatás trandermális tapasszal erős opioidok ± NSAID ±adjuváns gyenge opioidok ± NSAID ±adjuváns I. NSAID ±adjuváns II. Opoidok szervezetbeni viselkedése Vegyület Biológiai felezési idő (óra) buprenorfin 3-5 butorfanol 2,5-3,5 III. fentanil 3,7 hidromorfon 2-3 Rövid biológiai kodein 3 felezési idejű meperidin 3-4 opiodok morfin 2-3,5 morfin-6-glukuronid 2 nalbufin 5 oxikodon 2-3 pentazocin 2-3 levorfanol 12-16 Hosszú biológiai metadon 24 felezési idejű normeperidin 14-21 opiodok norpropoxifen 30-40 propoxifen 12 csak 500 Daltonnál kisebb molekulatömegő anyagok képesek a bırön áthatolni Fentanil koncentráció (µg/l) Idő (óra) a bır-depot feltöltıdése után várható egyenletes szérumszint Transzdermális gyógyszerbevitel Hatóanyagleadás és fájdalomcsillapítás Hagyományos leadás Dózis-felület-hatás Fájdalom intenzitása Állandó sebességő leadás Gyorsított leadás Plazmasszint Idı A fentanil erısen lipofil gyógyszer, rendkívül gyorsan szívódik fel a szájnyálkahártyáról és lassabban a tápcsatornából. A szájon át adott fentanil first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban és a bélben. A nyelvalatti tabletta alkalmazása után a fentanil gyorsan, kb. 30 perc alatt felszívódik. Biohasznosulása kb. 70%. A fentanil átlagos maximális plazmaszintje átlagosan 0,2-1,3 ng/ml (100-800 mikrogramm Lunaldin adása után), ami 22,5-240 percen belül alakul ki. Transzmukozális készítmények áttöréses fájdalom csillapítására Gasztrointesztinális felszívódást befolyásoló tényezők Hatóanyag buprenorfin buprenorfin, naloxon buprenorfin fentanil fentanil fentanil Készítmény szublingvális tabletta szublingvális tabletta szublingvális tabletta szublingvális tabletta* bukkális oldható film** bukkális efferveszcens tabletta*** Transzmukozális adagolásnál igen gyors a hatáskezdet, mert azonnali a -felszabadulás és gyors a felszívódás A gyógyszer felszívódásának mértékét és sebességét számos tényezı befolyásolhatja: ph? motilitás? ételinterakció? 5
Kétrétegű ozmotikus (OROS ) tabletta szerkezete és működése: a leadás feltétele csak a víz bejutása az ép tabletta szemipermeábilis héján keresztül II I III A nem oldódó, külső héja nem biodegradábilis, a széklettel ürül Miért kell egészben bevenni az ozmotikus (OROS ) tablettákat? A módosított leadású gyógyszerformáknál a terápiás célkitőzésnek megfelelı leadási profilnak és a fiziológiás környezetbeni viselkedésnek, alapja a gyógyszerforma szerkezete, ezért alkalmazásuk nagyobb körültekintést igényel! FELEZNI, SZÉTRÁGNI, SZÉTTÖRNI TILOS, mert a tabletta ép szerkezete a megfelelı leadás feltétele! A polimer hirtelen duzzadása, az adag túl gyors felszabadulását és relatív túladagolást okozna! Példa: a szerkezeti integritás és funkció fontosságára köpenyes tablettában Gastroretentív gyógyszerforma: abszorpciós ablak esetén Kétféle : -antihisztamintés -nyálkahártya-duzzanatot csökkentő szert tartalmaz. FELEZNI TILOS! Milyen esetben felezhetı a módosított leadású készítmény? ha a leadást módosító mechanizmus mőködésének nem feltétele a gyógyszerforma szerkezeti integritása és az alkalmazási elıírat alapján Pl.úszókapszula A farmakokinetika a hordozó duzzadásától függı leadástól függ MEMBRÁN VEZÉRLÉS (rezervoár típus: bevonatos, mikrokapszulált formák) A ot a készítmény egy meghatározott része raktározza, elkülönül egy membránburok, amely a leadást szabályozza. MEMBRÁN Ha. raktár (REZERVOÁR) MÁTRIX DIFFÚZIÓ ÁLTALI VEZÉRLÉS A monolitikus mátrix rendszerekben a egyenletesen eloszlatva található az egységes és összetartó vázszerkezetben. Ha. diszpergálva mátrixot adó polimerben Géldiffúzió (mozgó front) erózió (kémiai is!) Alginát-tartalmú retard klaritromicin tabl.: étkezés közben kell bevenni,mert alacsony ph értéken nem indul meg a mátrixképző alginát duzzadása! Magyarázat: étkezés közben magasabb ph-n a tabletta alginát hordozóanyaga duzzad, így a gélesedés következtében megindul a leadás és kedvezőbb a bioohasznosíthatóság Felszívódás A klaritromicint azonnali és a módosított kioldódású tablettában adva az utóbbi alkalmazásakor lassúbb a felszívódásának üteme. A módosított kioldódású tablettát éhgyomorra bevéve 30%-kal alacsonyabb a biohasznosulás, ezért ezt a készítményt étkezés közben kell bevenni. Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilíciumdioxid, magnézium-sztearát, talkum, povidon, poliszorbát 80, nátrium-alginát, nátriumkalcium-alginát. Bevonat: kinolinsárga (E 104), propilénglikol, talkum,titán-dioxid (E 171),hipromellóz. 10 perc, ph=6,8 10 perc, ph=1 6
Speciális gyógyszeradagolási formák bukkális film inhalációs bevitel Alternatív adagolási módok keresése Az alternatív adagolási módok a korábban csak invazív módon alkalmazható ok szervezetbe juttatására kínálnak lehetıséget más beviteli kapun (száj-, orr-, és tüdınyálkahártya, bır) át. mikrofabrikáció (mikrotűk) Iontoforetikus transzdermális rendszer ITS (Iontophoretic Transdermal System). 9,7 mg fentanil adagonként 40 mikrogramm/10 perc fentanil Intraorális -felszabadítás Intraorális -felszabadítás: abszorpció lehetőségei a gyógyszerformában oldódott a nyálban, nyálburokban a membránban (100-200 cm 2 ) Terület Vastagság (µm) Vér-átáramlás (ml/perc/cm 2 ) Elszarusodó Jelleg Arány palatális 250 0,9 igen nem poláros gingivális 200 1,5 igen nem poláros bukkális 500-600 2,4 nem poláros szublingvális 100-200 0,9 nem poláros 24% 60% lenyelt a gyomor-bél rendszerben a membránban (300-400 m 2 ) szisztémás vérkeringés Abszorpciós felszín: 100-200 cm 2, A szájüreg abszorpciós felszíne a palatális, gingivális, bukkális és szublingvális felszínekbıl tevıdik össze. Abszorpciós felszín: 100-200 cm 2, vér- és nyirokkapillárisokban gazdag, first-pass elhagyásával A szájban oldódó illetve széteső -leadó rendszer: FDDS - Fast Dissolving Delivery System A szájban oldódó illetve széteső -leadó rendszerű tabletta másodperceken belül oldódik vagy szétesik,így növeli a beteg együttműködését a kezelés alatt : a) nem kell nyelni, b) nincs szükség folyadékra, Technológia innováció: - meghosszabbítható vele a hagyományos tablettákra vonatkozó szabadalom - a kioldódásáig vezető folyamatból a szétesés is kontrollált időben Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System Szájon át történő alkalmazás. Mivel a szájban diszpergálódó tabletták törékenyek, nem szabad összenyomni őket a buborékfóliában, mert az a tabletta károsodását okozza. A buborékfólia csomagolást a fólia sarkának felhúzásával kell kinyitni. Azután a tablettát ki kell venni a buborékfóliából. A kivételt követően azonnal be kell venni. A tabletta nyelvre helyezése után pár másodperc múlva elkezd szétesni, víz használata nélkül. A tablettát nem szabad kettétörni. Másodperceken belül elkezd szétesni a szájban, következtetésképpen vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető. Szájának üresnek kell lennie, amikor beveszi a tablettát. ZYDIS termékek: FAMOTIDIN (PEPCID RPD), PIROXICAM (FELDENE MELT), LORATADINE, (CLARITIN REDITABSR) OLANZAPINE, (ZYPREXA ZYDIS) ONDANSETRON (ZOFRAN ODT) RIZATRIPTAN (MAXALT-MLT) COMBINATION FOR COLD&ALLERGY (DIMETAPP QUICK DISSOLVE) APOMORPHIN, SELEGILIN, SILDENAFIL, OXAZEPAM, LOPERAMID, LORAZEPAM, DOMPERIDON, BROMPHENIRAMINE, ENALAPRIL 7
Intraorális fentanil-citrát tabletta efferveszcens mechanizmussal Kutatási fázisban: bukkális felszívódás Intellidrug rendszer A tablettát a szájüregbe (a pofa és a fogíny közé, egy ırlıfog mellé) kell helyezni és ott kell tartani a teljes széteséséhez elegendı ideig. Ez általában körülbelül 14-25 percet vesz igénybe. Efferveszcens hordozóban Elektromediált technológia bukkális felszívódáshoz A pezsgési reakciót kísérı, átmeneti ph változások optimalizálhatják az oldódást (alacsonyabb ph-nál), illetve a membrán-permeációt (magasabb ph-nál). A felszívódás üteme és mértéke mintegy 30-50%-kal nı hagyományos orális transzmukozális fentanil (OTFC) készítményhez képest. Advanced Drug Delivery Reviews, 64 (2012) 1617 1627 44 Kutatási fázisban: bukkális felszívódás Buccaldose rendszer Lokális -felszabadítás előnyei A magas helyi koncentrációja biztosított, a hatékonyság fokozható Csökkenthető a szisztémás mellékhatás, A szükséges mennyisége csökkenthető Csökkenthető a terápia összköltsége 45 Advanced Drug Delivery Reviews, 64 (2012) 1617 1627 Példa: Lokális -felszabadítás antibiotikum tartalmú hordozóból heteken át Példa: Lokális -felszabadítás mukoadhezív filmbıl szájfekély kezelésére Hatástartam: 1-3 óra Hyaluronic acid Bark extract of the red mangrove Cellulose 48 8
Intraorális filmek Lokális -felszabadítás Tulajdonság Gyorsan feloldódó filmek Mukoadhezív elolvadó filmek Mukoadhezív SR filmek Terület (cm 2 ) 2-8 2-7 2-4 Vastagság (um) 20-70 50-500 50-250 Szerkezet 1 rétegő 1 vagy több rétegő Több rétegő Polimer hordozó víz oldékonysága Hatóanyag fázis Nagyon jó Oldódó Nem vagy kevéssé oldódik Oldva Oldva/ szuszpendálva Oldva/ szuszpendálva Alkalmazás nyelvre Bukkális, gingivális terület Bukkális, gingivális terület Oldódás Max 60 sec Néhány perc alatt gélt képez Maximum 8-10 óra Hatás Szisztémás/lokális Szisztémás/lokális Szisztémás/lokális Hatóanyag Védjegyzett név Típus tetraciklin-hidroklorid Actisite polimerszál (0,5 mm x 23cm EVA, nem erodábilis) minociklin-hidroklorid Periocline gél/fecskendı doxiciklin Atridox gél/fecskendı Példa: fogfehérítı filmek 49 metronidazol-benzoát Elyzol gél/fecskendı klórhexidin-glukonát Periochip film Példa: Lokális -felszabadítás klórhexidin-glukonát tartalmú hordozóból Izomalt, mint félszintetikus cukorszármazék és hordozó Izomalt cukormentes gyógyszeranyag, édesítı ereje fele a cukorénak. Félszintetikus cukorszármazék, nem okoz fogszuvasodást illetve alkalmazható diabétesz esetén is. A leadás mechanizmusa: mátrix erodálódása, a oldódást követı diffúziója és ozmózis. A behelyezett hordozórendszer 24 órán belül adja le a farmakon dózisának 40%-át, majd a fennmaradó mennyiség elhúzódó felszabadulása 7-10 napon át biztosít megfelelı terápiás koncentrációt. www.beneo.com Kutatási fázisban: Szabályozott lokális -felszabadítás nystatin-tartalmú gélhordozóból Kitozán hordozó Zselatin-hordozó Összefoglalás A megfelelı gyógyszerforma kiválasztása a terápia sikerének fontos elıfeltétele A gyógyszeres terápia hatékonyságának és tolerálhatóságának növelésére biztosítanak lehetıséget a farmakokinetikai szempontok és innovatív gyógyszertechnológiai megoldások A nyújtott leadás megengedi az adagok gyakoriságának ritkítását, kedvezıbb adagolási rend bevezetését, ez javítja a beteg együttmőködési készségét a kezelés során A fogorvoslásban a szabályozott lokális leadás fokozza a hatékonyságot, csökkennek a mellékhatások 9