University of Debrecen Research University DALI TERÁPIÁVAL SZERZETT KEZDETI TAPASZTALATAINK Harangi Mariann, Paragh György, Balla József Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek és Nephrológia Tanszék The project is co-financed by the European Union and the European Social Fund. The programme is supported by the TÁMOP 4.2.1/B-09/1/KONV-2010-0007 project
Direct Adsorption of Lipoproteins (DALI) A DALI rendszer (DALI = Direct Adsorption of Lipoproteins) a veleszületett lipidanyagcsere zavarban szenvedő betegek számára készült. Ez az első olyan rendszer, amelyben előzetes plazmaszeparációs lépés nélkül lehetséges az LDL eltávolítása a vérből. A DALI rendszerben a teljes vért egy adszorberen keresztül áramoltatják, mely poliakriláttal bevont, negatív töltésű polikarilamid gyöngyöket tartalmaz, amely képes megkötni az LDL és a Lp(a) partikulumok apob tartalmának kationos csoportjait. Így jelentős LDL és Lp(a) csökkenés érhető el, míg a HDL szintje gyakorlatilag változatlan marad.
DALI ACD-A: Anticoagulant Citrate Dextrose Solution-A
Az LDL aferezis hatása kéthetes kezelési periódusok esetén
A DALI kezelés hatékonysága
Szakmai irányelv
Az LDL aferezis indikációi Magyarországon Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL- C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.
A primer dyslipidaemiák prevalenciája Hypercholesterinaemia Polygénes (gyakori, 1 :50) Heterozygota FH (HeFH) (kb. 1 :500) Homozygota FH (HoFH) (kb. 1 :1,000,000) Hypertriglyceridaemia Familiáris lipoprotein lipáz deficiencia (kb. 1 :1,000,000) Familiáris apolipoprotein CII deficiencia (kb. 1:1,000,000) Familiáris hypertriglyceridaemia (kb. 1 :100) Kombinált Hyperlipidaemia Familiáris kombinált hyperlipidaemia (kb. 1 :100) Familiáris III-as típusú hyperlipidaemia (kb. 1 :5,000)
Milyen gyakori a FH? Gyakori- ~1/500 Aluldiagnosztizált Survey UK Lipid Clinics 140000 120000 Number FH known 100000 80000 60000 40000 20000 Missing >85% of predicted 0 2000 2004 2008 2012 2016 2020 Marks, et al 2004 HEARTUK 2008 Neil, et al BMJ 2000
Az LDL-receptor útvonal ApoB3500 defektus (binding ligand). 3-10%. Kevésbé súlyos fenotípus LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a Autosomalis recesszív hypercholesterinaemia -ritka PCSK9 defektus. 2% PCSK9: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214
S.L. (67 éves ffi) Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis keringészavar szerepel. 2005.05.31-én készült szívizom perfúziós SPECT vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét mutatta; revascularisatio nem történt. Előző terápia: Crestor 20 mg, Ezetimibe napi 10 mg Gyógyszerallergia: nem ismert Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.: bátyja. Dohányzás: neg. Alkohol: neg.
A beteg (SL) lipidértékei 12 DALI1 DALI2 DALI3 TC -39,5-45,7-47,1 LDL-C -58,7-64,7-62,5 Lp(a) -64,5-67,7-71,2 10 8 6 Koleszterin LDL-C 4 HDL-C Lp(a) 2 0
T.L.K. (52 éves nő) 1987. Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje 11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van. 2012.03.27-i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n intimasclerosis. Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg Gyógyszerallergia: nem ismert. Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia: éapja., hyperlipidaemia: fia Dohányzás: neg. Alkohol: neg. 2012.04.11. LDL receptor gén mutáció analízis A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta formában.
A beteg (TLK) lipidértékei 14 DALI1 DALI2 koleszterin -45,5-44,8 LDL-C -49,3-54,3 Lp(a) -58,9-72,6 12 10 8 6 4 2 Koleszterin LDL-C HDL-C Lp(a) 0
A beteg (G.K.): A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb betegség nem szerepel. Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált hyperlipidaemiája és enyhe hepatopathiája miatt. Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az összkoleszterin szint 33.1 mmol/l volt. Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472 U/l. A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesült. Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100, és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál tartomány feletti volt.
A beteg (G.K.): Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2. Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul, familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű. Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a vizsgálatok időpontjában nem észlelhető LDL receptor gén mutáció analízis (2012.10.26.) A detektált eltérés: c.1060+10g>c csere a 7-es intronban, heterozigóta formában. Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát. A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis ultrahang nem igazolt stenosist. Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint emelkedés alakult ki. A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDL-aferezis kezeléseket (LA) végeztünk.
G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PF 1 e PF 1u LD LA F1e LD LA F1u LD LA F2e LD LA F2u LD LA F3e LD LA F3u PF 2e PF 2u PF 3e PF 3u Plazmaferezis LDL-aferezis LD LA 4e Tg 39 6,1 4 2,4 26 16 32 21 66 29 22 6,7 15 12 chol 33 16 11 5,7 17 15 17 15 26 13 24 9,2 22 18 LD LA 4u Tg chol
A beteg lipid és oxidatív/antioxidáns paraméterei LDL-apheresis és plasmapheresis előtt és után LDL-apheresis előtt után Változás (%) Plasmapheresis előtt után Változás (%) Összkoleszterin 16.67 13.27-23 27.57 12.63 mmol/l (mg/dl) (643.6) (512.4) (1064.5) (487.6) -54.6 Triglycerid mmol/l (mg/dl) 19.18 (1697.3) 12.9 (1141.6) -33.4 42.47 (3758.4) 14.0 (1238.9) -70 ApoA1 g/l 1.73 1.5-13.4 1.56 0.68-56.8 ApoB g/l 0.92 0.38-59.8 0.89 0.63-26.9 oxldl ng/ml 1068.5 835.8-21.8 994.1 796.1-19.9 Paraoxonáz koncentráció IU/ml 713.4 611.7-14.3 895.9 482.8-46.1 A betegnek eddig 2 PP és 4 LA kezelése volt.
Oxidiált LDL(oxLDL) koncentráció LDLapheresis és plasmapheresis előtt és után oxldl ng/ml 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 LDL apheresis Plazmaferezis 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 1 2 1 2 kezelés előtt kezelés után kezelés előtt kezelés után Mindkét kezelés hasonló mértékben csökkenti az oxldl szinteket.
Humán paraoxonáz- 1 (PON) koncentráció LDL-apheresis és plasmapheresis előtt és után LDL apheresis Plasmapheresis 1200 1200 PON koncentráció IU/ml 1000 800 600 400 200 0 1 2 PON koncentráció IU/ml 1000 800 600 400 200 0 1 2 kezelés előtt kezelés után kezelés előtt kezelés után
LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után Small dense LDL subclasses Small dense LDL subclasses kezelés előtt kezelés után