Hidrogénezés a vegyiparban Kemo-, sztereo-, enantioszelektivitás Dr Tungler Antal tud. tan. MTA EK, IKI, BME KKFT 2012
Redukció A redukció lehet hidrogén bevitele, oxigén elvétele elektron bevitele a redukálandó anyagba. Redukció fajtái Kémiai redukció Szerves vagy szervetlen redukálószer Katalitikus hidrogénezés Homogén vagy heterogén katalizátor Elektrokémiai redukció Biokémiai redukció
Katalitikus redukció A katalitikus hidrogénezés zöld, mert Molekuláris hidrogén tiszta és bőségesen rendelkezésre álló nyersanyag; Atomszelektivitás 100% néhány kivétel, pl. N 2 redukciójakor víz keletkezik; Kemo-, regio-, diasztereo-, és enantioszelektivitás Sok funkciós csoport hidrogénezhető nagy szelektivitással Általában nagy konverziók Relatív enyhe reakciókörülmények folyadékfázisban
reverzibilis hidrogénezések aromások telítése karbonil hidrogénezés irreverzibilis hidrogenolízisek CC kötés telítés Hidrogénezési reakciók exotermek. Redukciós módszer kiválasztása Reaktáns és redukálószer redox-potenciáljának összehasonlítása (H 2 +fémkatalizátor hidrogénelektródként viselkedik) Szempontok:hidrogénezés körülményei, szelektivitás, költségek, termelékenység, káros melléktermék kibocsátás.
Katalitikus hidrogénezés mérföldkövei 1912 kémiai Nobel díj Sabatier Katalitikus hidrogénezések (Ni katalizátorok) terén végzett úttörő munka 1973 megosztott kémiai Nobel díj Wilkinson, homogén Rh komplex hidrogénezésekhez 2001 kémiai Nobel díj - W.S. Knowles, R. Noyori, Sharpless W.S. Knowles és R. Noyori katalitikus aszimmetrikus hidrogénezések Sharpless aszimmetrikus oxidációs katalízis Utóbbi 30 évben a homogén katalitikus redukciók térnyerése Finomkémiában széles körben alkalmazott módszer Roessler szerint 10-20%-a az összes reakciólépésnek a vitaminok szintézisében (sőt 30% az E vitamin szintézisében) a Hoffmann La Roche-nál (1996-ban) katalitikus hidrogénezés Főleg heterogén katalitikus hidrogénezés a VIII csoport fémeinek (Ni, Pd, Pt etc.) hordozós katalizátorain
Catalytic hydrogenation is one of the most useful and versatile tools available to the organic chemist. The scope of the reaction is very broad; most functional groups can be made to undergo reduction, frequently in high yield, to any of several products. Multifunctional molecules can often be reduced selectively at any of several functions. A high degree of stereochemical control is possible with considerable predictability, and products free of contaminating reagents are obtained easily. Scale up of laboratory experiments to industrial processes presents little difficulty. Paul Rylander (1979)
A hidrogén előállítása Szénhidrogének vízgőzös, levegős bontása, C tartalom kiküszöbölése NH 3 bontása, kiindulási anyag és nitrogén elválasztása Klóralkáli elektrolízis (Hg tartalom kiküszöbölése) Reformáló és pirolízis üzem véggázai? Finomkémiai ipari reakciókra nem alkalmasak!!
Heterogén fázisú hidrogénezés Klasszikus hidrogénező katalizátorok: hordozós nemesfémek, Raney Ni hordozós Ni és Cu Csak a felületi atomok aktívak, ezért nagyon kis fémrészecskék, nagy fajlagos felület Hidrogénezési reakciók exotermek Katalizátorok legfontosabb tulajdonságai: aktivitás stabilitás szelektivitás
Redukálható funkciós csoportok 1.
Redukálható funkciós csoportok 2.
Heterogén katalitikus hidrogénezés Horiuti-Polányi féle mechanizmusa
HIDRGÉNEZŐ KATALIZÁTRK homogén heterogén átmenetifém komplexek fémek nemfémek Rh, Pt, Ru, Pd, Co, nemesfémek oxidok foszfin, C, CD ligandumok elsõsorban hordozón Cu, Zn, Cr, Mo enyhe körülmények Pt, Pd, Rh, Ru szulfidok enantioszelektív redukció lehetséges elválasztás problematikus: vízoldható komplexek vascsoport fémei Ni, Fe, Co, váz vagy hordozós Ni, Mo méreg-állóak Cu fém vagy rézkromit
A megfelelő katalizátor kiválasztása Még ma sem lehetséges megfelelően jellemezni a preparatív heterogén katalizátorokat atomi szinten A katalizátorokat továbbra is empirikusan választják Ritkán sikerül megérteni, hogy egy adott katalizátor miért jobb a másiknál
Reakció rendszer Reaktortípus Katalizátor forma csak gáz vagy gőz fix ágyas (cső-) fluid ágyas durva szemcsék tabletták monolit szerkezetek finom szemcsék gáz + folyadék kevert szakaszos finom szemcsék buborék-oszlopos finom szemcsék cirkulációs kevert folyamatos csörgedeztető ágyas reaktor finom szemcsék durva szemcsék finom szemcsék vagy monolit szerkezetek
Folyadék fázisú hidrogénező reaktorok
Követelmények a folyadék fázisú hidrogénezéseknél -a három fázis intenzív érintkeztetése -a gázbeoldódás sebességének növelése -teljes konverzió és a lehető legjobb szelektivitás -korlátozott nyomás és hőmérséklet értékek -a katalizátor tökéletes eltávolítása a reakcióelegyből -korrózió és abrázió ellenálló készülékek, gyakran savas reakcióelegyek
A lehetséges sebességmeghatározó részfolyamatok intenzív keverés esetén: gázalakú reaktáns beoldódása a folyadékba, az oldott reaktánsok diffúziója a katalizátorszemcsét körülvevő folyadékfilmen keresztül, az oldott reaktánsok diffúziója a katalizátor pórusaiban, a reaktánsok adszorpciója, a felületi kémiai reakció, a termék(ek) deszorpciója, a termék(ek) diffúziója a katalizátor pórusaiban, a termékek diffúziója a katalizátorszemcsét körülvevő folyadékfilmen keresztül.
Basic Autoclave Equation (hidrogénezési reakciókra) k r a katalitikus reakció sebességi koefficiense k m a hidrogén transzport sebességi koefficiense h, h/h o a hidrogén koncentrációk aránya a katalizátor felületen/gázfolyadék határfelületen x a katalizátor koncentráció. r k r h, x k m (1 - h, ) r = k r k m x k r x + k m 1 / r 1 / k m + 1 / k r x
A reakció vizsgálata autoklávban:
Gáz beoldódása különböző diszpergálási eljárásoknál
Biazzi hidrogénező reaktor keverőrendszere
Hidrogénező üzem általános folyamatábrája
Hidrogénezési reakciók reakcióhője mol hidrogénre számolva
Ipari példák redukciós eljárásokra Petrolkémia: hidrodeszulfurizálás, hidrokrakk, hidrodezalkilezés, etilén hidrogénes tisztítása Szerves vegyipar : metanol szintézis, benzol, fenol, butanál, 2-etil-hexénál, nitrobenzol hidrogénezés. Szervetlen vegyipar : ammónia szintézis, salétromsav hidrogénezése hidroxilaminná. Élelmiszeripar : olajok, zsírok keményítése
Benztiofén hidrodeszulfurizálása során lejátszódó reakciók
2-etil-hexénál katalitikus hidrogénezése Ni/Al 2 3 kat. Gáz/gőz-fázis, csőreaktor nyomás alatti vízhűtéssel, gőzfejlesztéssel
Dinitro-toluol hidrogénezése N 2 CH 3 nitrálás 2 N CH 3 + CH 3 red ukc ió H 2 /kat. CH 3 N N C R CH 3 N 2 észteresítés diollal N 2 acilezés CH 3 CCl 2 (NH 2 ) 2 (NC) 2 Poliuretán
Példák a gyógyszeriparból: Aminok előállítása nitrilek és nitro vegyületek hidrogénezésével, vagy reduktív alkilezéssel Papaverin-szintézis Karbonil csoport vagy S-S kötés redukciója, ACE-gátlók előállítása, Captopril, Enalapril, Lizinopril C=N kötés telítése a Vinpocetin-szintézisben C=C és C C kötések telítése szteroidok szintézisében
Szelektivitás típusai hidrogénezésekben Kemoszelektivitás Azt jelenti, hogy más-más funkciós csoportok alakulnak át. Regioszelektivitás A regioszelektivitás arra jellemzõ, hogy a molekulában lévõ több azonos funkciós csoport közül melyik alakul át. Sztereoszelektivitás A sztereoszelektivitás arra jellemzõ, hogy egy termék más-más sztereoizomerje milyen arányban képzõdik.
A reaktivitást és szelektivitást befolyásoló tényezők A fém típusa nemesfémek (Pd, Pt, Rh, Ru) vs közönséges fém (Ni, Cu). Kétfémet tartalmazó katalizátokat is alkalmaznak Hordozó típusa Szén vs Al-tartalmú vs Si-tartalmú Katalizátor típusa Hordozós, finom por, Ni mint Raney Ni, Cu mint Cu kromit Fém mennyisége Zagy reaktor 1-10%, fixágyas reaktor 0,1-1 mol% Diszperzió, kristályméret etc. Módosítók és promotorok Pl. S, P, N részlegesen deaktiváló ágensek, halogénezett aromás nitrovegyületek szelektív hidrogénezésében. ldószer
A fém típusa CH CH Ni v. Pt 3H2 NH 2 N 2 Cl Cl Pd 4H2 NH 2 CH + HCl
A katalizátor módosítása az aktív fém ötvözésével Pd Ar CH 3 Ar C Cl H 2 Pd-Cu Ar C H Az aktív komponens ötvözése megvalósítható a katalizátor készítése során illetve utólagos kontrollált potenciálon végrehajtott fémadszorpcióval.
ldószer változtatása N 2 szelektivitás >90% etilacetát 3H2 NH 2 NH 2 Cl 4H2 metanol Pd Cl + HCl
A katalizátor mérgezése 2 H2 H 3 C N CH 3 N Pd-Fe2+ víz/nh3 H 3 C N CH 3 NH 2 H N CH 3 H2 Pd/C Cl- víz / H2S4 H N CH 3 Pd/C metanol H N CH3 Anionok és kationok egyaránt növelhetik a szelektivitást és csökkenthetik az aktivitást.
A ph változtatása A hidrogénezés közti terméke ciklohexanon származék, lúgos közegben az ekvatoriális alkohol képződik feleslegben. H NHCCH 3 3 H2 SELCAT Pd H- víz H NHCCH 3 transz-acetamino ciklohexanol 80 %-os sztereoszelektivitás
Katalizátor készítésmód változtatása H2(PdCl4) trimetil- benzil ammoniumklorid - CH 2 CH 3 + N CH 3 CH 3 (PdCl4) bázis Pd(H) 2 H 2 / C Pd / C 2 alifás tetralol H H Ni, Pd, H- SQ 2H2 Pd/C, H+ aromás tetralol H SELCAT Q katalizátorral a szelektivitás eléri a 80%-ot az aromás tetralolra vonatkoztatva
Kemoszelektivitás az iparban 1. Fahéjaldehid hidrogénezése fahéjalkohollá Karbonsav származékok redukciója a megfelelő aldehiddé
Kemoszelektivitás az iparban 2. Nitrilcsoport szelektív hidrogénezése C = C kötés jelenlétében különösen nehéz feladat A nitrilek katalitikus hidrogénezése alapmódszer primer aminok előállítására. Különösen a diaminoknak nagy az ipari jelentősége. Katalizátor: Raney Ni ( gyakran Cr, Fe vagy Mo kombinálva) vagy Raney Co; 100 bar körüli nyomás, 100 o C. Bázisok, pl NH3, NaH, LiH hozzáadásával növelhető a szelektivitás Nitrilcsoport szelektív hidrogénezése C = C kötés jelenlétében
N-tartalmú aromás gyűrű rendszerek regioszelektív hidrogénezése
Aszimmetrikus katalitikus redukció Az aszimmetrikus katalízis alkalmazásának legfőbb előnye a kiralitás sokszorozódása, azaz katalitikus mennyiségű királis forrást alkalmazva nagy mennyiségű optikailag aktív terméket nyerünk Enantioszelektív hidrogénezések típusai: Homogén Heterogén Biokatalitikus
Az aszimmetrikus katalízis kronológiája Homogén reakciók Első kísérlet: 1966 diazoecetészter Cu II által katalizált addíciója sztirolra ee~ 10% Az első jó ee: 1972 DIP ligandummal Az első ipari alkalmazás: 1991 a Takasago mentol eljárásban 1996 Novartis Dual herbicid előállítása, enantioszelektív hidrogénezés 2001 évi Nobel díj: Knowles, Noyori, Sharpless Heterogén reakciók Első kísérlet: 1922 bróm addíciója fahéjsavra Zn/fruktóz katalizátorral Erlenmeyer Az első jó ee: 1960 betaketoészter hidrogénezése borkősavval módosított Raney-nikkel katalizátorral Izumi 1978 alfa-ketoészterek hidrogénezése cinkonidinnel módosított Pt katalizátorral rito
Királis heterogén redukciós katalizátorok Katalizátor módosítása királis segédanyaggal (módosítóval) A királis módosító adszorbeálódva a katalizátor felületén királis környezetet teremt a hidrogénezés számára. A szubsztrátumok, amelyek egyidejűleg kölcsönhatásba léphetnek a fémfelülettel és a királis módosítóval, enantioszelektív módon alakulnak át termékké Katalizátorok igen specifikusak a szubsztrátumra nézve, azaz az adott fém és módosító kombinációja a kiindulási vegyületek csak egy szűk csoportjánál biztosít enantioszelektivitást A leghatékonyabb heterogén enantioszelektív hidrogénező katalizátor rendszerek Raney-Ni-borkősav-NaBr Pt és Pd-cinkona alkaloid Pd-vinka alkaloid
Raney-Ni-borkősav-NaBr Alkalmazás: -ketoészterek és néhány más -helyzetben funkciós csoportot tartalmazó ketonok, és funkciós csoportot nem tartalmazó 2- és 3-alkanonok hidrogénezésére Izumi és munkatársai találták fel 1963-ban Raney-Ni katalizátort módosítottak glutaminsav félsójával és metil-acetoacetátot (MAA) hidrogéneztek 15% optikai tisztasággal
Raney-Ni-borkősav-NaBr alkalmazása iparban Elterjedését akadályozza a a keletkező korrozív és nagy mennyiségű Ni- és Br-tartalmú hulladék, a kis aktivitás (tipikus reakcióidő 48 óra). Tetrahidrolipsztatin intermedier Hoffman-La Roche fejlesztés 100% termelés, e.e. 90-92%
Pt-cinkona alkaloid rendszer Szubsztrátumok: -helyzetben funkciós csoporttal rendelkező ketonok 1979-ben rito és munkatársai fedezték fel Módosító: leggyakrabban alkalmazott két cinkona alkaloid a cinkonidin és ennek kvázi enantiomere a cinkonin. Etil-piruvát hidrogénezésében cinkonidin jelenlétében az (R)-(+)-etil-laktát keletkezik feleslegben, míg a cinkonin az (S)-(-)-etil-laktát feleslegét eredményezi. Reakciókörülmények RT 10-70 bar Katalizátor: Pt/Al 2 3 katalizátor hidrogénben való előkezelése megkétszerezte az enatiomerfelesleget ldószer: AcH vagy toluol
Szubsztrátum ldószer Sz/M Sz/Pt e.e. (%) AcH 1540 1640 97 H EtH/H 2 350 440 82 Toluol 296000 1040 91 Etil-acetát 143 66 94 R R CF 3 AcH 1050 1320 97 Toluol/TFA 290 180 91
-Ketoészterek enantioszelektív hidrogénezésének Ipari jelentősége Benazepril, angiotenzin-konvertáló enzim gátló hatóanyag gyártási eljárása Termelés 98%, e.e. 79-82% H H CEt CEt NH CEt H Pt/Al 2 3, H 2 dihidricinkonidin CH 2 CH ee=80-85% benazepril
Pd katalizált enantioszelektív hidrogénezések Szubsztrátum: elektronokban gazdag vagy savas funkciós csoportot tartalmazó olefinek esetében választjuk Legjobb módosítók: természetes eredetűek cinkona-, vinka- vagy efedrin-alkaloidok. A Pd hatékony módosításához szükséges módosító/szubsztrátum mólarány lényegesen nagyobb a Pt katalizátorra jellemző értékeknél. Legjobb rendszerek: (E)- -fenil-fahéjsav Pd/Ti 2 katalizátor, N,N-dimetil-formamid-víz 9:1, 3 mol% cinkonidin/szubsztrátum mólarány mellett 72 % ee, újabb eredmények ee> 90% 4-hidroxi-6-metil-2-piron Cinkonidin, 85% ee.
Vinka alkaloiddal módosított Pd katalizátorok BME Kémiai Technológia Tanszék Szubsztrátum:, -telítetlen ketonok Módosító: a dihidroapovinkaminsav-etil-észter, egy vinka alkaloid H2, Pd módosító oldószer H + H izoforon (R)-(-)-dihidroizoforon (S)-(+)-dihidroizoforon
Enantioszelektív hidrogénezések BME KT kutatócsoport eredményei EtC N 14 H N Et H ee 25% ee 54% ee 20% H 3 C CH3 ee 28% CH ee 55% ee 40% H H H N ee 20% N H H N
Az enantiodifferenciálódás folyamatának sémája oldatban EtC N H + N H + EtC N H + N H H H EtC N H + N H + katalizátor felület EtC N H + N H H H racém * optikailag aktív katalizátor felület adszorbeált állapotban katalizátor felület
Izoforon aszimmetrikus hidrogénezése A prokirális szubsztrátum (izoforon) egy királis molekulával [(S)- prolin] reagál, az így keletkezett kondenzációs reakció termék hidrogéneződik. Kétféle hidrogéneződés mehet végbe: a C=C kötés telítése és a reduktív alkilezés. Az első közvetlenül szolgáltathat optikailag aktív ketont, a második, ha a racém telített ketont érinti, az kinetikus reszolválást jelent, az (S)-dihidroizoforon marad meg a reakcióelegyben feleslegben. A végső ee eléri a 100%-ot, a legjobb hozam 40% az optikailag aktív telített ketonra.
(S)-dihidroizoforon a főtermék 2S,4S-oxazolidinon E= 19,762 kcal/mol, pros oldal a katalizátor felé Izoforon hidrogénezése (S)- prolin jelenlétében 2S,4R-oxazolidinon E= 20,098 kcal/mol, pror oldal a katalizátor felé N H H N (1) Pd CH + r 1 +H2 racemic CH + N -H2 C N CH H + N H >> C CH >> N N (6) (2) Pd +H2 (3) kinetic resolution r 3R Pd +H2 N r 3S CH (7) N H CH CH +H2 Pd -H2 +H2 r 4 N N C (4) (5) asymmetric hydrogenation of isophorone Pd +H2 r 2S C (6) >> N r 2R N C C
Homogén redukciós katalizátorok 1965: Wilkinson katalizátor Ródium-tris(trifenilfoszfin) Homogén hidrogénező katalizátor Komplex Központi fématom vagy fémion Ligandumok Anion Ru, Rh, Ir
Wilkinson katalizátor katalitikus ciklusa
Homogén átmenetifém komplexek gyakorlati alkalmazhatósága Szelektivitás Aktivitás TF>10000 h -1 Stabilitás TN>50000 Elválasztás a reakcióelegyből Kétfázisú katalízis Heterogenizált komplexek Felületre rögzített-kémiai kötéssel vagy adszorpcióval Hordozott folyadék fázisú katalízis
Monsanto L-DPA eljárása Selke liganduma:
Homogén hidrogénező katalizátorokban alkalmazott királis ligandumok
Prokirális olefinek homogén aszimmetrikus hidrogénezése példa I. Ferrocén típusú ligandum Lonza biotin eljárása
Prokirális olefinek homogén aszimmetrikus hidrogénezése példa II. DUPHS ligandum Pfizer Candoxatril gyártásában
Monophos ligandum
Az enantioszelektív reakció mechanizmusa: a derékszög szabály Szubsztituensek orientálódása királis környezetet eredményez Szubsztrátum koordinálódása fématomhoz: sztérikus taszítás minimális legyen
Ketonok homogén aszimmetrikus hidrogénezése Ru-BINAP Szubsztrátumok széles köre Nagy nyomás magas hőmérséklet hosszú reakcióidő Elkerülhető: kis mennyiségű erős sav alkalmazása, vagy Rh- DUPHS Imipenem: antibiotikum intermedier, 120 tonna/év
Új generációs Ru-BINAP (diamin) ligandumok Hidrogén transzfer könnyítése a ligandum által (R)-1-fenil-etanol előállítása Takasago cég 99% ee 4 bar hidrogén
Iminek homogén aszimmetrikus (S)-metolachlor hidrogénezése Herbicid, Syngenta (régen Ciba-Geigy) gyártja, 10 000 tonna/év, TF 400 000 h -1, TN 2x10 6, Jodid és ecetsav promotorok, 80% ee
Királis homogén komplexek heterogenizálása A királis homogén komplex katalizátorokat szilárd hordozóhoz kapcsolják A homogén és heterogén katalizátorok előnyeinek ötvözése Homogén: nagy aktivitás és szelektivitás Heterogén: Könnyű eltávolítás Megvalósítások Szilárd és oldható katalizátorok alkalmazása kovalens kötéssel kapcsolt ligandumokkal A katalizátorok hordozóhoz kapcsolása ionos kötéssel Polimer mátrixokba zárt katalizátorok
Szilárd katalizátorok kovalens kötéssel kapcsolt ligandumokkal Polimer felületéhez rögzítik a ligandumokat Ez a különben is drága ligandumok kiterjedt módosításával jár Előny, hogy a legtöbb katalizátor így heterogenizálható Példa: BINAP ligandum polisztirénhez vagy polietilénglikolhoz kapcsolása
A katalizátorok hordozóhoz kapcsolása ionos kötéssel Nem igényel ligandum módosítást Augustine és munkatársai heteropolisavakat fejlesztettek ki, mágikus ragasztók a kationos Rh és Ru komplexek különböző ionos felületekhez való kapcsolásához Heteropolisav és a fémion között közvetlen kölcsönhatás Rh-DIPAMP katalizátor HPA-agyaghoz kapcsolva Acetamid-akrilsav hidrogénezése 97% ee, TN 270, TF 400 h - 1 Rh-monophos ligandum Al-tartalmú anyaghoz kapcsolva
Polimer mátrixokba zárt katalizátorok Merev mátrixokba, mint pl. zeolitokba zárás, sebesség csökkenéssel jár Polivinilalakoholba (PVA) vagy polidimetilszilánba (PDMS) való zárás sokkal ígéretesebb Gyakorlati hasznosítás egyelőre messze van Acetamid-akrilsav hidrogénezése Rh- DUPHS -PVA katalizátor rendszerrel TN 140, TF 15 h -1, ee 96% (homogén komplexszel ee 99%, TF 480 h -1