Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZERBEN PRR JELÁTVITEL
Patogén-asszociált molekuláris mintázatok (PAMP-ok) Azokat a mikrobiális molekulákat, amelyeket a mintázatfelismerő receptorok (PRR) ismernek fel, patogénasszociált molekuláris mintázatnak (PAMP) nevezzük. Ezek: Bakteriális szénhidrátok (pl. LPS, mannóz) Nukleinsavak (pl. bakteriális vagy virális DNS vagy RNS) Bakteriális peptidek (flagellin, ax21) Peptidoglikánok Lipoteicholsav (Gram pozitív baktériumok) N-formylmethionin, lipoproteinek gombák glikánjai Endogén stressz szignálokat DAMP-nak (danger-associated molecular patterns) hívjuk, pl. húgysav
Endocitotikus PRR-ok Mannóz receptorok a fagocita sejteken található C-típusú lektinek, amelyek mannózban gazdag glikánokat ismernek fel: elsősorban olyan mikrobiális glikoproteineket és glikolipideket, amelyekben mannóz vagy fruktóz a terminális cukormolekula Scavenger receptorok bakteriális sejtfal komponenseket kötnek (LPS, peptidoglikánok és teicholsav), illetve stresszelt, fertőzött vagy sérült sejteket. Scavenger receptor: CD36, CD68 és SRB-1 Opszonin receptorokkal fagocita sejtek mikrobákat kötnek meg N-formil Met receptorok N-formil metionint kötnek, amely a bakteriális fehérjék első aminosava
Jelátvivő PRR-ok Sejtfelszíni/Extracelluláris Toll-like receptorok (TLR): TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, és TLR6 Endoszómák /fagolizoszómák felszínén található TLR: TLR3, TLR7, TLR8, és TLR9 A citoplazmában található jelátvivő PRR-ek: NOD1 és 2, CARD-tartalmú fehérjék
Jelátvivő PRR-ok az endoszómák /fagolizoszómák membránjában TLR-3, 7 és 8 : egy vagy kétszálú virális RNS-t köt TLR-9: nem-metilált citozin-guanin dinukleotid szekvenciákat köt (CpG DNA) A legtöbb TLR, amely virális komponenseket köt, interferonok szintézisét indítja el, amely blokkolja a vírus replikációt a fertőzött gazdasejtben
Toll-like receptorok (TLRok) Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein- Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan furcsa megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták Das ist ja toll!, ami azt jelenti: Ez nagyszerű!
Toll-like receptorok-mintázat felismerés TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Peptidoglikán (G+) Lipoprotein Lipoarabinomannán (Mycobaktérium) LPS (Leptospira) LPS (Porphyromonas) GPI (Trypanosoma cruzi) Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS Lipoteikolsav (G+) RVS F fehérje LPS (G-) Flagellin Nem-metilált CpG DNS TLR1 TLR2 TLR2 TLR6 TLR3 CD14 MD-2 TLR4 TLR5 TLR9
A TLR3 lópatkó alakú szerkezete TLR3 belső szerkezete (hurkok, nyilak, hélixek), valamint a hozzáépülő cukrok (gömbök). GNU Free Documentation License
TLR fajtái LPS TLR2 LBP MD2 TLR4 CD14 kettősszálú RNS MyD88 MyD88 JAK2 TLR9 TLR7 TLR3 RIG-1 MDA-5 PI3K IPS1 mtor MyD88 TRIF IKKe TBK1 PKA TAK1 PKR MKK p50 lkb p65 p38 JNK
TLR jelátvitel Adapter molekulákon keresztül történik a jelátvitel, amely a veleszületett immunválaszt aktiválja: Myeloid differenciálódási faktor 88 (MyD88) Toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR) domén tartalmú adapter protein (TIRAP) TIRdomén tartalmú interferon(ifn) stimuláló adapter (TRIF) TRIF-hez kapcsolt adapter molekula (TRAM)
TLR jelátvitel LBP TLR4 CD14 MD2 Plazma membrán TAK1 TAB2 RIP TRAF6 IRAK1 MyD88 IRAK4 TRAP TRAM TRIF TBK1 IKKe Citoplazma IKKs PI3K MAP3Ks MEK1/2 MKK4/7 MKK3/6 IRF3 IkB NFkB Akt ERK1/2 JNK p38 Sejtmag NFkB AP-1 IRF3
TLR asszociált transzkripciós faktorok TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Nukleáris faktor kappa B (NFkB) Aktivátor protein 1 (AP-1) Interferon reguláló faktorok (IRFs) melyek antibakteriális és antivirális választ indítanak el.
Toll-like receptor gátlók MyD88 TRIF TLR3 TLR7 TLR2 PKA SP600125 SB203580 U0126 PD98059 H-89 Celastrol Bay11-7082 2-Aminopurin PepinhTRIF PepinhMYD TAK1 PKR p38 JNK MKKok lkb p50 p65 MyD88 Polymixin B CLI095 LPS TLR4 MyD88 MD2 LBP Kettős szálú RNS BX795 TBK1 IKKe MDA-5 RIG-1 IPS1 TLR9 Chloroquine JAK2 Wortmannin Rapamycin LY294002 AG490 mtor PI3K CD14 OxPAPC
Gyulladásos citokinek Interleukin-1 (IL-1) Interleukin-6 (IL-6) Tumor nekrózis faktor-alpha (TNF-a) Interleukin-12 (IL-12) Chemokinek, pl. interleukin-8 (IL-8), MCP-1, és RANTES
Opszoninok Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C-reaktiv protein (CRP) C3b C4b komplement faktorok Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és SP-D IgG antitest molekula
Szekretált PRRok Komplement receptorok Kollektinek Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP Lipid traszferázok Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs) LRR, XA21D Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz kötő lektin (MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nemglikozilált fehérjéket is
Komplement receptorok Antigén felismerés és felvétel APC CR1 CR2 CR3 CR1 CR2 T sejt Gátolja a sejt proliferációt Expresszió <15% Patogén felismerés és/vagy tisztítás T H 1/T H 2 elköteleződés modulációja CR4 CRIg SIGNR1 C3aR C5aR CR3 CR4 C3aR C5aR Ismeretlen Expresszió <5% Citokin moduláció Expresszió aktiváció hatására T-sejt vándorlás Upreguláció aktiváció hatására Antigén felismerés és felvétel C1qR C1qRP Citokin moduláció Citokin moduláció és APC érés CD46 CD55 CD59 CD46 CD55 CD59 Aktiváció/proliferáció citokin moduláció és irány elköteleződés
A komplement receptor (CR) és Tolllike receptor jelátvitel Baktériumok Vírusok C5 C3b ic3b C5a C1q CR3 TLR C5aR gc1qr CD46 Erk1/2 PI3K TLR4-indukálta IL-12, amit poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak Sejtmag IRF-1, IRF-8 IL-12p35 IL-12/IL-23p40 IL-23p19 IL-27p28