A melanocyták (naevussejtek) daganatai Benignus Naevus pigmentosus (festékes anyajegy) szerzett veleszületett Malignus Melanoma malignum
Szerzett NP barna, 6 mm-nél kisebb, éles határú NP junctionalis Gyermekekben; 10 év körül Lapos Naevussejt fészkek az epidermisben
Szerzett NP barna, 6 mm-nél kisebb, éles határú NP junctionalis Gyermekekben; 10 év körül Lapos Naevussejt fészkek az epidermisben NP complexus Fiatal felnőttekben Kiemelkedő, kupola alakú Naevussejt fészkek az epidermisben és a dermisben
Szerzett NP barna, 6 mm-nél kisebb, éles határú NP junctionalis Gyermekekben; 10 év körül Lapos Naevussejt fészkek az epidermisben NP complexus Fiatal felnőttekben Kiemelkedő, kupola alakú Naevussejt fészkek az epidermisben és a dermisben NP intradermalis Felnőttekben Kiemelkedő, kupola alakú Naevussejt fészkek csak a dermisben Spontán visszafejlődik
Veleszületett NP Naevussejt fészkek a dermisben a bőr járulékos képletei mentén, az idegek mentén és az erek falában Malignizálódhat, ha nagy
Atypusos (dysplasticus) naevus Fiatal felnőtteknél; többszörös, >6 mm, a melanin tartalom változó, a szélei elmosódottak FM: NP complexus atypusos jelenségekkel: az epidermális sejtfészkek fusiója cytologiai atypia, stb.
Klinikai jelentősége Atypusos naevus Kimetszés után szövettani vizsgálat In situ melanoma Invazív melanoma
NP intradermalis Atípusos naevus
Melanoma malignum Bőrön, oralis és anogenitalis nyálkahártyán, szemben (uvea), lágyagyhártyán Igen malignus Csúcsa: 50 év körüliekben Bőrön de novo - újonnan keletkezik 40% atypusos naevusból 50% congenitalis naevusból 10%
Pathogenesis UV-fény hatására mutálódott DNS kijavításának a zavara; a fehér bőrűek kockázata nagyobb, mint a sötét bőrűeké
Melanoma malignum Klinikai figyelmeztető jelek asszimmetria szabálytalan szélek a pigmentáció elhalványodása spontán vérzékenység >6 mm
MM típusok a növekedés szerint Horizontális növekedés az epidermisben és a felszínes irhában évekig Superficiálisan terjedő MM - háton Lentigo maligna MM - arcon Acralis/mucosalis lentiginosus MM - tenyéren, talpon, nyálkahártyán Áttét, ha a növekedés vertikálissá válik
Superficialisan terjedő MM Korom Irma, SZTE Dermatologia
Superficiálisan terjedő melanoma
MM típusok a növekedés szerint Vertikálisan növekszik a nodularis melanoma Makro: sötétbarna csomó, jobbára a törzsön FM: anaplasiás sejtfészkek Kórlefolyás: igen korán haematogén áttétek (melanotikusak vagy amelanotikusak) Korom Irma, SZTE Dermatologia
Kórjósló tényezők Az invasio mélysége, a mitosisok száma/mm 2, az érinvasio, a szövettani típus (nodularis) 5-éves túlélés Vékony < 0.76 mm 95% Átmeneti 0.76-1.5 mm Vastag >1.5 mm 40-60%
Uvea malignus melanomája
A malignus tumorok epidemiológiája A gyakoriság az életkorral növekszik Csúcs: 60-70 év között A carcinomák a leggyakoribb malignus tumorok
Az 5 leggyakoribb malignus daganat 1) Basalioma 2) Tüdőrák 3) Prostatarák-Emlőrák 4) Colorectalis cc 5) Lymphoma
A daganat keletkezésének molekuláris pathologiai alapjai (carcinogenesis)
Daganat DNS-károsodást szenvedett egyetlen sejt elburjánzásából (klonális expanziójából) származó szövet
A károsodás a sejt működését szabályozó 3 géncsaládot érinti 1) DNS-t javító gének 2) sejtciklust, ill. 3) apoptosist szabályozó gének
A károsodás a sejt működését szabályozó 3 géncsaládot érinti 1) DNS-t javító gének 2) sejtciklust, ill. G2/M döntési pont: p53 gén (DNS-javítás) Mitózis 3) apoptosist szabályozó gének G2 Sejtciklus G 1 Szintézis G1/S döntési pont: p53 gén (DNS-javítás) sejtciklust szabályozó gének
1) A DNS-t javító gének Spontán hibák a DNS átírása során A lektoráló gének (mismatch repair genes) a hibás párokat kicserélik Adenin-Timin, ill. Guanin- Citozin a hibás A-C, G-T helyett pl. BRCA1, -2
1) A DNS-t javító gének Spontán hibák a DNS átírása során A lektoráló gének (mismatch repair genes) a hibás párokat kicserélik Adenin-Timin, ill. Guanin- Citozin a hibás A-C, G-T helyett pl. BRCA1, -2 DNS-károsodás környezeti hatásra : az őrtálló gének (gatekeeper genes; pl. p53) és a lektoráló gének javítják
1) A DNS-t javító gének Spontán hibák a DNS átírása során A lektoráló gének (mismatch repair genes) a hibás párokat kicserélik Adenin-Timin, ill. Guanin- Citozin a hibás A-C, G-T helyett pl. BRCA1, -2 Állandóan dolgoznak DNS-károsodás környezeti hatásra : az őrtálló gének (gatekeeper genes; pl. p53) és a lektoráló gének javítják
DNS-károsodás környezeti behatásra Kémiai carcinogének Ionizáló sugárzás Vírusok
DNS-károsodás környezeti behatásra Kémiai carcinogének Ionizáló sugárzás Vírusok A hiba javíthat tható: a lektoráló gének helyesbítenek a sejtciklus folytatódik normális DNSállományú utódsejtek DNS-károsodásra a p53-protein szint: a sejtciklus a döntési pontokon reked
DNS-károsodás környezeti behatásra Kémiai carcinogének Ionizáló sugárzás Vírusok A hiba javíthat tható: a lektoráló gének helyesbítenek a sejtciklus folytatódik normális DNSállományú utódsejtek DNS-károsodásra a p53-protein szint: a sejtciklus a döntési pontokon reked A hiba nem javíthat tható: a bax gén aktiválódik apoptosis
DNS-károsodás környezeti behatásra Kémiai carcinogének Ionizáló sugárzás Vírusok A hiba javíthat tható: a lektoráló gének helyesbítenek a sejtciklus folytatódik normális DNSállományú utódsejtek A hiba nem javíthat tható: a bax gén aktiválódik apoptosis DNS-károsodásra a p53-protein szint: a sejtciklus a döntési pontokon reked Ha a p53 károsodik: a sejtciklus nem blokkolódik kijavítatlan, kóros DNSállományú utódsejtek
2) A sejtciklust szabályozó gének Retinoblastoma Ciklinek Ciklin-dependens kinázok Ciklin-dependens kináz inhibitorok Fehérjéik a G1/S döntési ponton hatnak G1 S
Folyamatábra sémájas Proliferáci ciót serkent Proliferáci ciót gátol Ciklin D, CDK4 CDKI-ok G1 Rb S
Proliferáci ciót gátol TGF-ß, p53 ösvény Ciklin D, CDK4 inaktiváció CDKI stimuláció G1 Rb-fehérje bekapcsol G 1 S S
Proliferáci ciót serkent serkent EGF, PDGF G1 Ciklin D, CDK4 aktiváció Rb-fehérje kikapcsol: G1 S S
Proliferáci ciót serkent EGF, PDGF Proliferáci ciót gátol TGF-ß, p53 ösvények Ciklin D, CDK4 CDKI-ok G1 Rb S A ciklinek, a CDK-ok és a CDKI-ok hatáseredője: bekapcsolt vagy kikapcsolt RB
G1 Normálisan a RB bekapcsolva van, fékezi a ciklust (G1 S) S
A malignus transzformáció egyik központi eleme a sejtciklus szabályozási folyamatának a felbomlása A daganatsejtekben a sejtciklust szabályozó 4 géncsalád közül legalább egy mutált: megszűnik a G1 S döntési pont felügyelete
3) Apoptosist szabályozó gének A nemkívánatos sejtek különleges sejthalála Apo a sejtek felszaporodásához vezet
Apoptosist kiváltó tényezők Külső DNS károsodás Belső Programozott sejthalál ösvény p53 ösvény
Apoptosist kiváltó tényezők Külső DNS károsodás Belső Programozott sejthalál ösvény p53 ösvény Kivégző kaszpázok Apoptosis
Apoptosist kiváltó tényezők Külső DNS károsodás Belső Programozott sejthalál ösvény p53 ösvény Kivégző kaszpázok Apoptosis Szabályoz lyozás Gátol Serkent BCL-2 BAX
A gátló hatású BCL-2 túlzott kifejeződése Megnyújtja a sejtek túlélési idejét: további mutációk lehetősége Csökkenti a daganatsejtek apoptosis-rátáját
A malignus fenotípus jellemzői Önmaga állít elő proliferációt serkentő jeleket - proliferáció külső stimulus nélkül Nem reagál a környezetből származó, proliferációt gátló jelekre Kikerüli a programozott sejthalál-ösvényt - a mutált sejt tovább osztódik
A malignus fenotípus jellemzői Önmaga állít elő proliferációt serkentő jeleket - proliferáció külső stimulus nélkül Nem reagál a környezetből származó, proliferációt gátló jelekre Kikerüli a programozott sejthalál-ösvényt - a mutált sejt tovább osztódik Nem javítja a DNS-t Végtelen osztódási képességű - nincs sejtöregedés Angiogenesis (VEGF ) a daganatos stroma előállítására
A malignus fenotípus jellemzői Önmaga állít elő proliferációt serkentő jeleket - proliferáció külső stimulus nélkül Nem reagál a környezetből származó, proliferációt gátló jelekre Kikerüli a programozott sejthalál-ösvényt - a mutált sejt tovább osztódik Nem javítja a DNS-t Végtelen osztódási képességű - nincs sejtöregedés Angiogenesis (VEGF ) a daganatos stroma előállítására Invazivitás és áttétképzés képessége Nem kelt immunválaszt
A malignus fenotípus jellemzői Proliferációt serkentő jeleket állít elő Nem reagál a környezetből származó, proliferációt gátló jelekre Kikerüli a programozott sejthalál-ösvényt Nem javítja a DNS-t Végtelen osztódási képességű - nincs sejtöregedés Előállítja a daganatos neostromát (tu angiogenesis) Invazivitás és áttétképzés képessége Nem kelt immunválaszt A szomatikus sejtek genomjában felhalmozódó számos (legalább 5-6), egymás után bekövetkező mutáció során alakul ki
A carcinogenesis során a sejt normális működését biztosító gének károsodnakját Sejtproliferációt indukálnak az onkogénekat gátolnak a tumor szuppresszor gének
A daganatok keletkezése Környezeti hatás DNS-károsodás Örökölt DNS-javítás zavara Onkogének aktiválódnak Mutációk a szomatikus sejtben Apoptosis Tu szuppresszor gének inaktiválódnak Megváltozott géntermékek kifejeződése; szabályozó géntermékek hiánya További mutációk Malignus daganat
Környezeti hatás A daganatok keletkezése DNS-károsodás Elégtelen DNSjavítás Mutációk a szomatikus sejtben Örökölt
A daganatok keletkezése Környezeti hatás DNS-károsodás Elégtelen DNSjavítás Örökölt Onkogének aktiválódnak Mutációk a szomatikus sejtben Apoptosis Tumor szuppresszor gének inaktiválódnak
A daganatok keletkezése Környezeti hatás DNS-károsodás Elégtelen DNSjavítás Örökölt Onkogének aktiválódnak Mutációk a szomatikus sejtben Apoptosis Tumor szuppresszor gének inaktiválódnak Megváltozott géntermékek kifejeződése; szabályozó géntermékek hiánya További mutációk Malignus daganat
Onkogének (dominánsak) Pont mutáció Kromoszómális transzlokáció, inverzió A gén DNS-szekvenciájának a felerősödése Onkoproteinek A kialakult heterozigóta eltérés domináns
Onkogének (dominánsak) Pont mutáció Kromoszómális transzlokáció, inverzió A gén DNS-szekvenciájának a felerősödése Onkoproteinek A kialakult heterozigóta eltérés domináns Autonóm m sejtproliferáci ció
Onkogén Onkoprotein erb-b1; erb-b2 (HER2) EGF receptorcsalád a sejtmembránban Hatás: kis mennyiségű növekedési faktorra extrém érzékenység proliferáció erb-b1 túlzott kifejeződése: tüdőcc HER2 túlzott kifejeződése: emlőcc
HER-2 kifejezôdés emlôrákban HER2-protein erős kifejeződése a tumorsejtmembránokon emlőrákban (a géntermék-ellenes antitest Herceptin jó hatású)
Onkogén Onkoprotein RAS, ABL Jelátvivő fehérjék a cytoplasmában Hatás: külső stimulus nélküli proliferációserkentés A RAS mutált az emberi daganatok 30% -ában
Onkogén Onkoprotein RAS, ABL Jelátvivő fehérjék a cytoplasmában Hatás: külső stimulus nélküli proliferációserkentés A RAS mutált az emberi daganatok 30% -ában Chr. myeloid leukaemiában ABL transzlokáció a 9 22 kromoszómára tirozin kináz aktivitású ABL-BCR fúziós gén; a géntermék gyógyszerrel blokkolható (Gleevec)
*Tumor szuppresszor gének inaktiválódása: kóros DNS-javítás, proliferáció Deléció/mutáció révén A génlocusra heterozigóta sejt nem malignus, a malignus transzformációhoz a heterozigóta állapot elvesztése szükséges (*recesszív gén; loss of heterozygosity)
*Tumor szuppresszor gének inaktiválódása: kóros DNS-javítás, proliferáció p53 - fehérjeterméke a DNS-javításhoz szükséges; a gén homozigóta károsodása minden malignus tumorban kimutatható Rb - fehérjeterméke a G1 fázisban tartja a sejtet; hiánya: retinoblastoma
Retinoblastoma Retinoblastoma miatt enucleált szem
*Tumor szuppresszor gének inaktiválódása: kóros DNS-javítás, proliferáció p53 - fehérjeterméke a DNS-javításhoz szükséges; a gén homozigóta károsodása minden malignus tumorban kimutatható Rb - fehérjeterméke a G1 fázisban tartja a sejtet; hiánya: retinoblastoma APC - adenomatous polyposis coli: a ciklin D1 és a myc gén átírását gátolja; APC homozigóta károsodása vastagbél adenoma WT-1 - mutációs inaktivációja Wilms-tumor
Daganatkeltő tényezők Kémiai anyagok Sugárzó energia (Rtg, gammasugárzás, ultraibolya fény) Onkogén vírusok és baktériumok
Daganatkeltő tényezők Kémiai anyagok Sugárzó energia (Rtg, gammasugárzás, ultraibolya fény) Onkogén vírusok és baktériumok Károsítják a DNS-t daganat
Kémiai carcinogenesis Többlépcsős folyamat az iniciáció (elindítás) a promóció (előmozdítás) és a perzisztencia (állandósulás) koncepciójára épül Az iniciációtól az invazív daganat jelentkezéséig sok év telik el
Iniciáció A kettős spirálnak ugyanaz a szakasza károsodik nem javítható, a sejtek többsége elpusztul. A túlélők az iniciálódott sejtek. Kémiai carcinogenesis
Kémiai carcinogenesis Iniciáció A kettős spirálnak ugyanaz a szakasza károsodik nem javítható, a sejtek többsége elpusztul. A túlélők az iniciálódott sejtek. Promóció Az iniciálódott sejt klonális proliferációját promóter anyagok: hormonok fenolok forbol észterek serkentik (a DNS-t nem károsítják, iniciátor hatásuk nincs)
Kémiai carcinogenesis Iniciáció A kettős spirálnak ugyanaz a szakasza károsodik nem javítható, a sejtek többsége elpusztul. A túlélők az iniciálódott sejtek. Promóció Az iniciálódott sejt klonális proliferációját promóter anyagok: hormonok fenolok forbol észterek serkentik (a DNS-t nem károsítják, iniciátor hatásuk nincs) Perzisztencia A sejtek proliferációjához már nem szükségesek promóterek autonóm növekedés
Kémiai carcinogének Közvetlenül ható Alkiláló szerek a DNS-hez kötődnek Daganat kezelésére használt alkilálók második daganatot (többnyire lymphomát) idézhetnek elő Pl. ciklofoszfamid Közvetetten ható (procarcinogének) Először metabolizálódnak, majd a keletkező aktív anyag kötődik a DNShez
Procarcinogénekre példák 1) Policiklikus aromás szénhidrogének (pl. benzpirén) a kátrányban és a koromban Az aktív metabolitot a citokróm P-450 oxigenáz állítja elő
Procarcinogénekre példák 1) Policiklikus aromás szénhidrogének (pl. benzpirén) a kátrányban és a koromban Az aktív metabolitot a citokróm P-450 oxigenáz állítja elő Mivel az enzim minden sejtben jelen van, a tumor az expozíció helyén keletkezik: az ásványi olaj- és kátrányiparban dolgozóknál a bőrön, a dohányosoknál a szájüregben, a gégében, a hörgőben
Procarcinogénekre példák 2) Aromás azo festékek (pl. naftilamin) A májban hidroxilálódnak és konjugálódnak, a vesében kiválasztódnak, a húgyutakban dekonjugálódnak az aktív anyag a húgyhólyagban tárolódva kifejti carcinogén hatását
Procarcinogénekre példák 2) Aromás azo festékek (pl. naftilamin) A májban hidroxilálódnak és konjugálódnak, a vesében kiválasztódnak, a húgyutakban dekonjugálódnak az aktív anyag a húgyhólyagban tárolódva kifejti carcinogen hatását Az anilinfestékkel dolgozóknál a naftilamin tartalom miatt magas a húgyhólyagrák gyakorisága
Procarcinogénekre példák 3) Aflatoxin Aspergillus flavus gomba termeli Párás helyen tárolt földimogyoró, gabonamagvak aflatoxin-szennyezetté válnak a májrák gyakori Afrikában és Ázsiában
Foglalkozási daganatokra példák Benzén - vegyipari dolgozóknál leukaemia Nikkel - nikkelbányászoknál orrüreg-, ill. tüdőrák Azbeszt - a szigetelőiparban dolgozókban mesothelioma Vinilklorid monomer - a kaucsukiparban dolgozóknál angiosarcoma hepatis
Sugárzó energia-keltette carcinogenesis Az atomsugárzás, a Rtg-sugárzás ionizáló hatású és széles spektrummal károsítja a DNS-t (pontmutáció durva kromoszómális károsodás) Célsejtek: a proliferáló sejtek; mielőtt a DNS-hiba kijavítódna, már osztódnak Az inkubációs idő hosszú
Sugárzó energia-keltette carcinogenesis Rtg: bőrrákot, leukaemiát okoz Pajzsmirigy: az ionizáló sugárzásra különösen érzékeny. Terápiás dózisú radioizotópok, vagy a nyak valamilyen indikációval végzett Rtg-besugárzása pajzsmirigyrákhoz vezethet.
Sugárzó energia-keltette carcinogenesis Atombomba, atomerőmű katasztrófa bőrrák, leukaemia, rosszindulatú csontdaganat Uránbányászoknál tüdőrák
A Thorotrast története Tóriumdioxid kolloidális szuszpenziója Angiographia kitünő kontrasztanyaga A tóriumdioxid radioaktív, felezési ideje igen hosszú A beadott Thorotrast-ot a Kuppfer-sejtek bekebelezik évtizedekkel később a májban angiosarcoma
Ultraibolya (UV) sugárzás A napfény UV sugaraitól a légköri ózon véd A légkör szennyezése az ózontartalom - hez vezet: a bőrdaganatok gyakorisága A 290-320 nm hullámhosszú UV sugárzás a carcinogen: a DNS-ben pirimidin dimerek keletkeznek A szervezet az UV-sugárzás által károsított DNS-t az erre specializálódott génekkel állandóan kijavítja
UV sugárzás Az UV-fény a bőrben dózisfüggő módon basalsejtes carcinomát, laphámrákot, malignus melanomát okoz Elsősorban a fehér emberek (a fehérbőrű angolok, skandinávok) a fogékonyak
Xeroderma pigmentosum Autoszóm recesszív, ritka betegség Extrém fokú napfényérzékenység, malignus bőrdaganatok jelentkezése A pirimidin dimereket helyreállító gének mutációja
Virális carcinogenesis A vírusgenom beépül az emberi sejt DNSébe a géneket megváltoztatja vagy helyettesíti malignus átalakulás Bizonyított: az RNS retrovirus HTLV-1 humán T-sejtes leukaemiát/lymphomát okoz
Egyes vírusok és daganatok között szoros a kapcsolat Humán papilloma virus 1, 2, 4 és 7: verruca 16, 18: méhnyakrák Epstein-Barr virus - Burkitt lymphoma afrikai formájában - nasopharyngealis carcinomában - immunsupprimáltak B-sejtes lymphomájában - Hodgkin-kór egyes típusaiban
Egyes vírusok és daganatok között szoros a kapcsolat Hepatitis virus B, ill. C -kiváltotta idült hepatitis-ben gyakori a hepatocellularis cc Humán herpesvirus 8: AIDS-es betegek Kaposi sarcomájában
Onkogén baktérium Gyomor idült Helicobacter fertőzése idült gastritis ritkán gyomorlymphoma