(11) Lajstromszám: E 003 700 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000003700T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 700 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 04 803188 (22) A bejelentés napja: 04. 11. 19. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0803188 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1692 A1 0. 06. 16. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1692 B1 08. 0. 14. EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (1) nt. Cl.: C07D 6/46 C07C 233/66 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 00419 PCT/EP 04/01313 () Elsõbbségi adatok: 036717 03. 12. 02. DE (72) Feltalálók: Schubert, Gerrit, Kelkheim (DE); Rieke-Zapp, Joerg, Frankfurt (DE); Keil, Johannes, Frankfurt (DE); Kleemann, Heinz-Werner, Bischofsheim (DE); Hanna, Reda, Allentown, Pennsylvania (US); Huang, Bao-Guo, Bridgewater, New Jersey (US); Wu, Xiao-Dong, Bridgewater, New Jersey (US); Gouraud, Yves, Montfermeil (FR) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt am Main (DE) (74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBA Szabadalmi és Jogi roda Kft., Budapest (4) Eljárás (3-oxo-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il)-acetil-guanidin-származékok elõállítására (7) Kivonat HU 003 700 T2 A találmány tárgya új eljárás képletû vegyületek és ezek sói elõállítására A leírás terjedelme 28 oldal a képletben F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2- trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk-R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoport. A találmány kiterjed a fenti eljárásban alkalmazott köztitermékekre, a végtermék enantiomerjeire, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXX. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

A jelen találmány tárgya eljárás (3¹oxo-2,3-dihidro-1Hizoindol-1¹il)-acetil-guanidin-származékok elõállítására köztitermékekként 3¹hidroxi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1- on-származékokon vagy 3¹(2¹karbamoil-fenil)-akrilsavészter-származékokon keresztül, eljárás a racemáthasításra, valamint a találmány szerinti eljárás köztitermékei. A WO02/081443 sz. dokumentum MC4¹R agonista (3¹oxo-2,3-dihidro-1H-izoindol-¹il)-guanidin-származékokat ismertet, amelyek diabétesz kezelésére alkalmazhatók. Az képletû (3¹oxo-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il)- acetil-guanidin-származékok 1 NHE1 inhibitorok és ismertek a WO 03/1 sz. iratból. Az ott leírt szintézisek azonban a racém regioizomerelegyekhez vezetnek, ami költséges szétválasztási eljárást igényel, és csökkenti a kívánt vegyület kitermelését. Az enantiomerek eddig csak egy királis hordozókon végzett bonyolult kromatográfiás elválasztással voltak hozzáférhetõk. A kromatográfiás szétválasztások teljesítõképessége azonban korlátozott. Jelentõs igény volt ezért a (3¹oxo-2,3-dihidro-1Hizoindol-1¹il)-acetil-guanidin-származékok regioszelektív elõállítására, valamint az enantiomerek kinyerésére alkalmas eljárás kidolgozására. A racém (3¹oxo-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il)-acetil-guanidin-származékok javított, regioszelektív elõállítása két független úton lehetséges, melyeket az 1. reakcióvázlat és 3. reakcióvázlat ábrázol. A racemátok hasítása 2,3-O-acilezett D¹ vagy L¹borkõsavval képzett sók kristályosításával lehetséges, ahogy ezt az. reakcióvázlat mutatja. A nem kívánt enantiomerek kíméletes, bázis katalizált racemizálásával lehetõvé válik a racemát messzemenõ átalakítása a kívánt enantiomerré. Az említett eljárások lehetõvé teszik az enantiomerekben dús vagy enantiomertiszta (3¹oxo-2,3-dihidro- 1H-izoindol-1¹il)-acetil-guanidin-származékok egyszerû elõállítását. Az új eljárással lehetõvé válik az képletû vegyületek nagy mennyiségének ipari méretekben történõ egyszerû elõállítása. A jelen találmány tárgya tehát eljárás az képletû vegyületek és ezek sói elõállítására 2 3 a képletben F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2- trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk-R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo azzal jellemezve, hogy az 1. reakcióvázlatban ábrázolt módon V V V 1. reakcióvázlat a) V képletû amidot formilezünk, majd V képletû vegyületté ciklizáljuk, b) a V képletû vegyületet egy alkoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánnal, egy 1¹alkoxi-1-trimetil- 2

sziloxi-etilénnel vagy egy trialkil-foszfonoacetáttal V képletû vegyületté alakítjuk, és c) a V képletû vegyületet guanidinnel képletû vegyületté alakítjuk, ahol a V, V és V képletû vegyületekben R1 R3 jelentése az képlet értelmezésénél megadott, és R jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot alkoxicsoport; és ezek sói. A találmány tárgya továbbá eljárás az képletû vegyületek és ezek sói elõállítására, ahol F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2- trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk¹R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo azzal jellemezve, hogy a 2. reakcióvázlatban ábrázolt módon V V V V 2. reakcióvázlat a) képletû vegyületet képletû aminnal V képletû amiddá alakítunk, b) a V képletû amidot az amidfunkcióhoz képest orto-helyzetben V képletû formil-amiddá formilezzük, c) az V képletû formil-amidot V képletû vegyületté ciklizáljuk, d) a V képletû vegyületet egy alkoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánnal, egy 1¹alkoxi-1-trimetilsziloxi-etilénnel vagy egy trialkil-foszfonoacetáttal V képletû vegyületté alakítjuk, és e) a V képletû vegyületet guanidinnel képletû vegyületté alakítjuk, ahol a,, V, V, V és V képletû vegyületekben R1 R3 jelentése az képlet értelmezésénél megadott, R jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport, és X jelentése Cl, Br, OH vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport; és ezek sói. A képletû vegyületet általában egy inert oldószerben, így egy éterben, szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, C 4 0 és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten, elõnyösen szobahõmérsékleten egy képletû aminnal reagáltatjuk adott esetben egy aktiválószer jelenlétében, melynek során V képletû amid keletkezik. Az orto-formilezés megvalósítható például úgy, hogy elõkészítünk egy alkil-fém-vegyületet, például egy alkillítium-vegyületet, elõnyösen t¹buli-reagenst, egy komplex ligandummal, elõnyösen TMEDA ligandummal, egy inert oldószerben, így egy éterben vagy egy szénhidrogénben, például THF oldószerben, 0 C és 0 C közötti, elõnyösen 80 C és 0 C közötti hõmérsékleten. Ezután adagoljuk a V képletû amidot, és perc és óra közötti, elõnyösen perc és perc közötti idõtartam alatt 0 C és 0 C közötti, elõnyösen 80 C és 0 C közötti hõmérsékleten deprotonáljuk. Ezután egy formilezõszert, elõnyösen DMF reagenst adagolunk, és 0 C és C közötti, elõnyösen 80 C és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten az anionnal reakcióba visszük. Elõnyösen az oldatot a DMF hozzáadása után perc és 3 óra közötti idõtartam alatt, például perc alatt hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. Az intermedierként keletkezõ V képletû amid ennek során általában közvetlenül V képletû izoindolonná ciklizálódik. 3

A V képletû izoindolont egy 1 4 szénatomos alkoxikarbonil-metilén-trifenil-foszforánnal egy inert oldószerben, így egy éterben, szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, például toluolban 0 C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten, vagy egy alkilrészeiben 1 4 szénatomos trialkil-foszfono-acetáttal egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy inert oldószerben, így egy éterben, szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, például 1,2-dimetoxi-etánban 0 C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten reagáltatjuk. Alternatív módon a V képletû izoindolont egy 1 4 szénatomos 1¹alkil-oxi-1-trimetil-sziloxi-etilénnel reagáltatjuk egy Lewis-sav, például titán(v)-klorid vagy trimetil-szilil-triflát jelenlétében egy inert oldószerben, így egy éterben, szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, 80 C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen 80 C és C közötti hõmérsékleten (Synth. Commun. 17, 1, 1987). A V képletû észter általánosan ismert eljárásokkal guanidinnel képletû acil-guanidinné alakítható. Az átalakítást elõnyösen szakember számára ismert módon végezzük egy protikus vagy aprotikus, poláros, de inert szerves oldószerben. Ennek során például a metilészter (V képlet, R=OCH 3 ) guanidinnel történõ reagáltatása során elõnyösnek bizonyultak az olyan oldószerek, mint a metanol, izopropanol vagy THF C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten. A V képletû vegyületek és sómentes guanidin legtöbb reakciójánál például aprotikus inert oldószerben, például éterben, így THF, dimetoxi-etán vagy dioxánoldószerben dolgozunk. A V képletû vegyületek és a guanidin reagáltatásánál oldószerként alkalmazható azonban víz is egy bázis, például NaOH jelenlétében. A V képletû vegyületet és a guanidin sóinak, így például guanidin-hidroklorid reagáltatásánál az átalakítást általában egy bázis, például kálium-terc-butoxid, nátrium-metilát vagy nátrium-etilát jelenlétében végezzük egy inert oldószerben, így dimetil-formamid, NMT, 2¹propanol-oldószerben C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten. A V képletû karbonsav-észterek mellett más aktivált savszármazékok is alkalmazhatók a guanidinnel végzett reakció során, melyekre példaként említhetõk a karbonsav-kloridok, ¹tioészterek vagy ¹anhidridek. 1 2 3 4 A karbonsav aktiválása megvalósítható például DCC alkalmazásával is. Az aktivált savszármazékok szakember számára ismert módon közvetlenül elõállíthatók az alapul szolgáló V képletû karbonsav-észterbõl vagy a megfelelõ karbonsavból, amely az észterbõl a szokásos hidrolízis módszerekkel elõállítható. Az aktivált karbonsavszármazékok elõállítására alkalmas több módszert ismertet az olyan forrásirodalom, mint J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (John Wiley & Sons, 198,. oldal). Az 1. és 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárási lépések egymástól függetlenül megvalósíthatók folyamatosan vagy szakaszosan. A reakcióelegy feldolgozása megvalósítható minden eljárási lépés után. A termék feldolgozását és kívánt esetben tisztítását a szokásos módszerekkel végezzük, melyekre példaként említhetõ az extrahálás, ph¹szétválasztás, kromatografálás vagy kristályosítás és a szokásos szárítás. A kiindulási anyagként alkalmazott és képletû vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk vagy az irodalomban leírt, és szakember számára ismert eljárásokkal analóg módon elõállíthatók. génylünk továbbá egy eljárást az képletû vegyületek és ezek sói elõállítására, a képletben F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2- trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk¹R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo azzal jellemezve, hogy a 3. reakcióvázlat szerint X a) X képletû amint egy diazóniumsón keresztül egy akrilsav-alkil-észterrel X képletû fahéjsavszármazékká alakítunk, X 3. reakcióvázlat b) a X képletû vegyületet képletû aminnal és guanidinnel képletû acil-guanidinné alakítjuk, ahol a, X és X képletû vegyületekben 4

R1 R3 jelentése az képlet értelmezésénél megadott, és R6 jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport; és ezek sói. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az képletû vegyületek és ezek sói elõállítására, 1 ahol F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk¹R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo azzal jellemezve, hogy a 4. reakcióvázlat szerint V X X X X X XV 4. reakcióvázlat a) V képletû nitrovegyületet X képletû aminná alakítunk, b) a X képletû amint X képletû diazóniumsóvá alakítjuk, c) a X képletû diazóniumsót egy akrilsav-alkil-észterrel X képletû fahéjsavszármazékká alakítjuk, d) a X képletû vegyületet X képletû amiddá alakítjuk, és e) a X képletû vegyületet képletû acil-guanidinné alakítjuk, vagy úgy, hogy a X képletû vegyületet egy bázis jelenlétében X képletû izoindolonszármazékká alakítjuk, és ezután ak-

1 2 3 4 0 tiválás közben guanidinnel reagáltatva képletû acil-guanidinné alakítjuk (A alternatíva) vagy úgy, hogy a X képletû izoindolonszármazék bázis jelenlétében X képletû vegyületbõl történõ kialakítása után a X képletû vegyületet XV képletû észterré alakítjuk, és ezután guanidinnel reagáltatva képletû acil-guanidinné alakítjuk (B alternatíva), vagy úgy, hogy a X képletû vegyületet egy erõs bázis jelenlétében XV képletû észterré alakítjuk, és ezután guanidinnel reagáltatva képletû acil-guanidinné alakítjuk (C alternatíva), vagy úgy, hogy a X képletû vegyületet guanidinnel egy bázis jelenlétében egyidejûleg megvalósított guanilezéssel és ciklizálással közvetlenül képletû izoindolonná alakítjuk (D alternatíva), ahol a V, X, X, X, X, X és XV képletû vegyületekben R1 R3 jelentése az képlet értelmezésénél megadott és R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport; és ezek sói. A V képletû nitrovegyület ismert módszerekkel (például Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, X/1 kötet, Nitrogénvegyületek, Georg Thieme Verlag Stuttgart 197, 3. oldal szerint) X képletû anilinné redukálható. Elõnyös a katalitikus hidrogénezés, például Pd/C, így % Pd/C vagy % Pd/C alkalmazásával oldószerben, így például egy alkoholban, elõnyösen etanolban, 1 0 bar, elõnyösen 1 bar nyomású hidrogénatmoszférában. A X képletû anilin ezt követõ diazotálását egy inert oldószerben, elõnyösen etanolban végezzük egy sav jelenlétében, melynek anionja önmagában nem szubsztituálja a diazóniumiont, például HBF 4 vagy HBF 6, elõnyösen HBF 4, vagy például H 2 SO 4,ésegy nitrit, elõnyösen NaNO 2 jelenlétében C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen 0 C és C közötti hõmérsékleten. A X képletû diazóniumsót elõnyösen közvetlenül egy 1 4 szénatomos akrilsav-alkil-észterrel, elõnyösen akrilsav-etil-észterrel reagáltatjuk egy palládiumkatalizátor, elõnyösen Pd(OAc) 2 jelenlétében 0 C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen 4 C és C közötti hõmérsékleten, melynek során X képletû fahéjsavszármazék keletkezik. A X képletû vegyület benzoesavfunkcióját szakember számára ismert módszerekkel X képletû amiddá alakítjuk, elõnyösen savkloridon keresztül vagy DCC segítségével. Ez a reakció úgy is vezethetõ, hogy a X képletû amidot reakcióelegyben közvetlenül XV képletû észterré ciklizálunk, vagyis a X képletû vegyület XV képletû észterré történõ reagáltatását egy lépésben valósítjuk meg. Ez megtörténhet már az amidképzés bázikus reakciókörülményei között, vagy a ciklizálást egy bázis, például trietil-amin, Hünig-bázis vagy kálium-tercier-butilát adagolásával váltjuk ki. Egy további alternatíva, hogy a X képletû vegyületet közvetlenül képletû vegyületté alakítjuk, melynek során egymás után amidképzést, ciklizálást és guanidálást valósítunk meg ugyanabban a reakcióedényben, ahol a reakciót a köztitermék izolálása nélkül végezzük. A X képletû vegyület képletû acil-guanidinné történõ további átalakítására 4 alternatíva létezik: A alternatíva: A X képletû amidot elõnyösen vizes alkálioldattal, elsõsorban vizes NaOH-oldattal reagáltatjuk egy oldószerben, így egy alkoholban, elõnyösebben metanolban vagy etanolban, C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten, elõnyösen szobahõmérsékleten. Bekövetkezik az észterfunkció elszappanosítása, valamint a X képletû izoindolonszármazékká történõ ciklizálás. A X képletû vegyületet ezután általánosan ismert eljárással (és az 1. reakcióvázlat szerint) aktiváljuk az acilezéshez, például savkloridon keresztül DCC segítségével, és elõállítjuk az képletû acil-guanidint. B alternatíva: Az A alternatíva szerint elõállítjuk a X képletû karbonsavat. Ezután az észterképzés szokásos eljárásával, elõnyösen SOCl 2 alkalmazásával egy alkoholban, így metanolban vagy etanolban, például XV képletû metil- vagy etil-észtert állítunk elõ. A XV képletû észtert ezután az 1. reakcióvázlat szerint képletû acil-guanidinné alakítjuk. C alternatíva: A X képletû amid reagáltatását egy erõs bázis, elõnyösen metilát vagy terc-butilát oldatában végezzük egy alkoholban, így metanolban vagy etanolban, és XV képletû metil- vagy etil-észtert kapunk. A XV képletû észtert az 1. reakcióvázlat szerint képletû acil-guanidinné alakítjuk. D alternatíva: A X képletû amidot a guanidin acilezéséhez szokásos körülmények között reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazható inert oldószer, így éter, szénhidrogén vagy halogénezett szénhidrogén, elõnyösen DMF. Általában a guanidiniumsót elõször egy erõs bázissal, elõnyösen KOtBu-reagenssel reagáltatjuk, melynek során felszabadul a szabad guanidin. Az elegyet a X képletû vegyület oldószerben, így alkohol, éter, szénhidrogén vagy halogénezett szénhidrogén, például DMF, NMP vagy 2¹propanololdószerben felvett oldatához adagoljuk. Ennek során egyidejûleg bekövetkezik a guanilezés és az képletû izoindolonná történõ ciklizálás. Egy változat szerint egymás után katalitikus mennyiségû erõs bázissal, például kálium-terc-butiláttal vagy nátrium-metiláttal vagy nátrium-etiláttal egy oldószerben, például DMF, NMP vagy 2¹propanol-oldószerben a X képletû vegyületet XV képletû vegyületté ciklizáljuk, és ezután in situ képletû vegyületté alakítjuk. Elõnyös a D alternatíva, melynek során a X képletû benzoesavszármazékot egyedényes eljárásban képletû acil-guanidinné alakítjuk. A 2. reakcióvázlatban feltüntetett eljárási lépések megvalósíthatók folyamatosan vagy szakaszosan. A reakcióelegy feldolgozása elvégezhetõ minden eljárási lépés után. A termék feldolgozását és adott esetben tisztítását a szokásos módszerekkel végezzük, melyekre példaként említhetõ az extrahálás, ph¹szétválasztás, kromatografálás vagy kristályosítás és a szokásos szárítás. 6

A kiindulási anyagként alkalmazott és V képletû vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk vagy irodalomban leírt, és szakember számára ismert eljárásokkal analóg módon elõállítható. A találmány tárgyát képezik továbbá a X képletû vegyületek, és ezek sói során az enantiomerek a kristályosított anyagban, illetve az anyalúgban feldúsulnak. Ezután a sóból felszabadítjuk a szabad bázist. A jelen találmány tárgya ennek megfelelõen eljárás a és b képletû vegyületek és ezek sói izolálására X a a képletben F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2- trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk¹R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo R6 jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport. gényeljük továbbá a X képletû vegyületet szintézis intermedierként történõ alkalmazásra. Az képletû vegyületek enantiomerben dúsított vagy enantiomertiszta formában elõnyösen elõállíthatók egy új racemáthasítási eljárással, amely szintén a jelen találmány tárgyát képezi. Ehhez az képletû vegyületek racemátját 2,3-O-acilezett D¹ vagy L¹borkõsavval képzett só formájában kristályosítjuk, melynek 1 2 3 a képletekben F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2- trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk¹R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo azzal jellemezve, hogy az. reakcióvázlat szerint b XVa XVb a b. reakcióvázlat 7

a) az képletû vegyületet egy 2,3-O-acilezett D¹ vagy L¹borkõsav sójává alakítjuk, és kristályosítással külön elõállítjuk a két XVa és XVb képletû sót, és b) a két XVa, illetve XVb képletû sóból felszabadítjuk az a, illetve b képletû szabad bázisokat, ahol az, XVa és XVb képletû vegyületekben R1 R3 jelentése az a és b képlet értelmezésénél megadott, R* jelentése vagy képletû csoport, R8 jelentése 1, 2, 3, 4, vagy 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy F, Cl, Br,, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott 1, 2, vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált. gényeljük az olyan fent ismertetett eljárást is, melynek során a nem kívánt a vagy b képletû enantiomert ismét racemizáljuk. Az képletû vegyület racemátját egy R* borkõsavszármazék, például O,O -dibenzoil-d-borkõsav, O,O - dibenzoil-l-borkõsav, O,O -di(4¹metil-benzoil)-l-borkõsav, O,O -di(4¹metil-benzoil)-d-borkõsav, O,O - di(4¹metoxi-benzoil)-l-borkõsav vagy O,O -di(4¹metoxi-benzoil)-d-borkõsav, elõnyösen O,O -dibenzoil-lborkõsav vagy O,O -dibenzoil-d-borkõsav alkalmazásával kristályosítjuk egy megfelelõ oldószer, például egy éter, például dietil-éter, diizopropil-éter, dimetoxietán, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, triklór-metán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, egy alkohol, például metanol, etanol, N¹propanol, 2¹propanol, butanol, egy észter, például etil-acetát vagy butilacetát, víz vagy ilyen oldószerek elegye, elõnyösen 2¹propanol, dimetoxi-etán vagy etil-acetát jelenlétében C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen 0 C és C közötti hõmérsékleten. Az eljárás egyik változatában két vagy több, azonos konfigurációjú 2,3-1 2 3 4 0 O-acilezett D¹ vagy L¹borkõsavat alkalmazunk a szétválasztáshoz, amelyek eltérõ acilcsoportokat hordoznak. A sóképzés az képletû vegyületbõl és az R* borkõsavszármazékból megvalósítható ekvivalens mennyiségek alkalmazásával, vagyis 1 mol képletû vegyületre 0, mol R* borkõsavszármazékot alkalmazunk, amely két karbonsavcsoportot tartalmaz. Az képletû vegyület kristályosításához azonban elegendõ kevesebb mint 0, mólekvivalens 2,3-O-acilezett D¹ vagy L¹borkõsav, például 0,2 0, mol R* borkõsavszármazék 1 mol képletû vegyületre számolva, különösen elõnyösen 0,2 0,3 mol R* borkõsavszármazék 1 mol képletû vegyületre számolva. A kívánt enantiomer ezután XVa, illetve XVb képletû só formájában kristályosodik, és a nem kívánt enantiomer az anyalúgban nagyrészt b, illetve a képletû enantiomer formájában található, és nem XVa, illetve XVb képletû só formájában. A XVa és XVb képletû sók enantiomertisztasága ismételt kristályosítással vagy az elsõdlegesen nyert kristályok friss oldószerben megemelt hõmérsékleten végzett kevertetésével és ezt követõ lehûtésével fokozható. A két XVa és XVb képletû só szétválasztása, illetve a XVa vagy XVb képletû sónak a nem kívánt b, illetve a képletû enantiomertõl történõ elválasztása után az enantiomerdús a és b képletû vegyületet a szokásos módon egy segédbázis, például egy amin, így például trietil-amin, egy szervetlen bázis, így NaHCO 3, Na 2 - CO 3 vagy ezek vizes oldata hozzáadásával a sóból felszabadítjuk. Ennek során általában egy megfelelõ oldószerben dolgozunk, amelyre példaként említhetõ egy éter, például dietil-éter, diizopropil-éter, dimetoxietán, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, triklór-metán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, egy alkohol, például metanol, etanol, n¹propanol, 2¹propanol vagy butanol, egy észter, például etil-acetát vagy butil-acetát, vagy víz vagy ilyen oldószerek elegye, elõnyösen etil-acetát, 2¹propanol, diklór-metán vagy víz vagy ezek elegye, melynek során a reakcióelegy egy vagy több fázist képez. Az eljárást C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen C és C közötti hõmérsékleten végezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a sót vizes NaHCO 3 -oldatban oldjuk, és ezután egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk az a vagy b képletû enantiomert. A mindenkori nem kívánt a vagy b enantiomer racemizálási eljárással ismét képletû racemáttá alakítható, és így egy megismételt racemáthasítási lépéshez alkalmazható. A nem kívánt enantiomert ennek során elõnyösen egy oldószerben, így egy alkoholban, például 2¹propanolban C és az oldószer forráspontja közötti, elõnyösen 0 C és C közötti hõmérsékleten kis mennyiségû bázissal, például KOH-bázissal kezeljük, a reakcióelegyet semlegesítjük, és vizes-extraktív feldolgozás után a racemátot izoláljuk. Ez az eljárás a bázis mennyiségének és a reakció hõmérsékletének megfelelõ megválasztásával úgy irányítható, hogy gyakorlatilag kizárólag racemizálódás következzen be az anyag kémiai megváltozása nélkül. 8

A jelen találmány tárgyát képezik ezért a XVa és XVb képletû vegyületek XVa XVb a képletekben F, Cl, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos R3 jelentése Alk¹R4 vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport vagy 3, 4,, 6 vagy 7 szénatomos ciklo R* jelentése vagy 1 2 3 4 0 képletû csoport. R8 jelentése 1, 2, 3, 4, vagy 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy F, Cl, Br,, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált. Ha a fent ismertetett vegyületek, például az, a, b, V, X, XV, XVa vagy XVb képletû vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor ezek egymástól függetlenül akár S¹, akár R¹konfigurációban lehetnek ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában. A vegyületek elõfordulhatnak optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában. A kettõs kötés állhat akár E¹, akár Z¹konfigurációban, ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában. A jelen találmány kiterjed a fent ismertetett vegyületek, például az, a, b, XVa és XVb képletû vegyületek valamennyi tautomer formájára. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ez érvényes akkor is, ha szubsztituenst hordoznak vagy más csoport szubsztituenseként fordulnak elõ, például a fluor-alkil-csoportban vagy alkoxicsoportban. Az alkilcsoportra példaként említhetõ a metilcsoport, etilcsoport, n¹propil-csoport, izopropilcsoport (=1-metil-etil-csoport), n¹butil-csoport, izobutilcsoport (=2-metil-propil-csoport), szek-butil-csoport (=1-metilpropil-csoport), terc-butil-csoport (=1,1-dimetil-etilcsoport), n¹pentil-csoport, izopentilcsoport, terc-pentilcsoport, neopentilcsoport és hexilcsoport. Alkilcsoportként elõnyös a metilcsoport, etilcsoport, n¹propil-csoport és izopropilcsoport, elsõsorban a metilcsoport vagy etilcsoport. Az alkilcsoportban egy vagy több, például 1, 2, 3, 4 vagy hidrogénatom helyett fluoratom állhat. Az ilyen fluor-alkil-csoportra példaként említhetõk a trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport és pentafluor-etil-csoport, elõnyösen trifluor-metil-csoport vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport. A szubsztituált alkilcsoport tetszõleges pozícióban hordozhatja a szubsztituenst. A cikloalkilcsoportra példaként említhetõ a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport. A fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, azonos vagy különbözõ módon szubsztituált. Ha a fenilcsoport szubsztituált, akkor elõnyösen egy vagy kettõ azonos vagy eltérõ szubsztituenst hordoz. A monoszubsztituált fenilcsoportban a szubsztituens állhat a 2¹es helyzetben, a 3¹as helyzetben vagy a 4¹es helyzetben. A kétszeresen szubsztituált fenilcsoportban a szubsztituens állhat a 2,3-helyzetben, 2,4-helyzetben, 2,-helyzetben, 2,6- helyzetben, 3,4-helyzetben vagy 3,-helyzetben. A háromszorosan szubsztituált fenilcsoportnál a szubsztituens állhat 2,3,4-helyzetben, 2,3,-helyzetben, 2,4,- helyzetben, 2,4,6-helyzetben, 2,3,6-helyzetben vagy 3,4,-helyzetben. A fent ismertetett vegyületek, például az, a és b képletû vegyületek a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók só formájában és/vagy só formájában izolálhatók. A sók elõállíthatók a szokásos módon, például 9

savval vagy bázissal reagáltatva egy oldószerben vagy más sókból anioncsere vagy kationcsere alkalmazásával. A savaddíciós sókra, például az, a és b képletû vegyületeknél példaként említhetõk a halogenidek, elsõsorban hidrokloridok, hidrobromidok, laktátok, szulfátok, citrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metilszulfonátok, benzolszulfonátok, p¹toluolszulfonátok, adipinátok, fumarátok, glukonátok, glutamátok, glicerin-foszfátok, maleinátok, benzoátok, oxalátok, pamoátok és trifluor-acetátok. Hatóanyagok elõállítása esetén elõnyösek a fiziológiai alkalmazható sók és a farmakológiailag alkalmazható sók. Példaként említhetõk az, a és b képletû vegyületek fumársavval képzett sói, elsõsorban az olyan sók, amelyek 1 mol, a vagy b képletû vegyületre vonatkoztatva 1 mol fumársavat tartalmaznak, és így hidrogén-fumarátok vagy hemifumarátok. Elõnyös tulajdonságai, így kristályosság, stabilitás, különösen kismértékû hidroszkópjelleg, csekély hajlam a racemizálódásra és jó oldékonyság alapján speciális példaként említhetõ az (S)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor- etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1h-izoindol-1¹il]-acetil}- guanidin-hidrogén-fumarát-hidrát, melynek képlete XV, és amely valamennyi tautomer formájában a jelen találmány tárgyát képezi. XV Ha a vegyületek savas csoportot tartalmaznak, akkor bázisokkal sókat képezhetnek, melyekre példaként említhetõk az alkálifémsók, elõnyösen nátriumsók vagy káliumsók, vagy ammóniumsók, például az ammóniával vagy szerves aminokkal vagy aminosavakkal képzett sók. Az olyan vegyületek, amelyek egy bázikus csoportot és egy savas csoportot is tartalmaznak, ikerionos szerkezetben is elõfordulhatnak. A jelen találmány egyik megvalósítását képezik azok a vegyületek, melyekben R1 és R2 jelentése közül az egyik hidrogénatomtól eltérõ. Elsõsorban az olyan vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése fluoratom, klóratom vagy trifluormetil-csoport, elsõsorban trifluor-metil-csoport. Azokban a vegyületekben, ahol R1 jelentése hidrogénatom, az R2 szubsztituens elõnyösen a benzolgyûrû parahelyzetében található az izoindolonrendszerben lévõ C=O csoporthoz viszonyítva. Az Alk csoport jelentése elõnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos, elsõsorban 1 vagy 2 szénatomos, különösen elõnyösen 1 szénatomos alkilcsoport. R4 elõnyös jelentése trifluor-metil-csoport vagy 3, vagy 6 szénatomos, elõnyösen 3 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen elõnyösen trifluor-metil-csoport. A jelen találmány egyik megvalósítási formáját jelentik 1 2 3 4 0 az olyan vegyületek, amelyekben R3 jelentése trifluormetil-csoport vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport, elõnyösen 2,2,2-trifluor-etil-csoport. A jelen találmány egyik különleges megvalósítási formáját jelenti az N¹{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin és ennek enantiomer formái és sói elõállítása. Az X szubsztituens jelentése elõnyösen klóratom vagy metoxicsoport, elõnyösen klóratom. R elõnyös jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport, elsõsorban etoxicsoport. R6 elõnyös jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport, elsõsorban etoxicsoport. R7 elõnyös jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport, elsõsorban etoxicsoport. A jelen találmány egyik megvalósítási formája értelmében R8 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy F, Cl, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált, elsõsorban szubsztituálatlan. Az, a, b, XVa és XVb képletû vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói szubsztituált acilguanidinek és így a celluláris nátrium-proton-antiporter inhibitorai (Na + /H + -Exchanger, NHE), elsõsorban az NHE 1-altípus vonatkozásában. NHE-inhibitor tulajdonságaik alapján az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói felhasználhatók olyan betegségek megelõzésére és kezelésére, melyeket az NHE aktiválása, illetve ennek aktivált jellege okoz, valamint olyan betegségeknél, melyeket szekunder módon NHE-eredetû károsodások okoznak. Az, a, b, XVa és XVb képletû vegyületek felhasználhatók olyan betegségek kezelésére és megelõzésére is, ahol az NHE gátlására csak részlegesen kerül sor, például alacsonyabb dózis alkalmazásával. Mivel az NHE-inhibitorok túlnyomó részt a celluláris ph¹szabályozás befolyásán keresztül hatnak, ezek általában elõnyös módon kombinálhatók más, az intracelluláris ph¹értéket szabályozó vegyületekkel, melyekre példaként említhetõ a karboanhidráz enzimcsoport inhibitorai, a bikarbonátionokat szállító rendszerek, így a nátrium-bikarbonát-kotranszporter (NBC) vagy a nátriumtól függõ klorid-bikarbonát csere (NCBE) inhibitorai, valamint más NHE-altípusokat gátló NHE-inhibitorok, melyekkel erõsíthetõ vagy módosítható az ismertetett NHE-inhibitorok farmakológiailag releváns ph¹szabályozó hatása. Az, a, b, XVa, XVb vagy XV képletû vegyületek alkalmazása akut és krónikus betegségek megelõzését és kezelését jelenti az állat- és humángyógyászatban. Így a találmány szerinti NHE-inhibitorok felhasználhatók ishémia és reperfúzió által okozott betegségek kezelésére. Az ismertetett vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján felhasználhatók antiaritmiás gyógyszerként. Kardioprotektív komponensük miatt az NHE-inhibitorok különösen alkalmasak infarktus megelõzésére és infarktus kezelésére és angina pectoris kezelésére, mely esetekben ezek elõnyösen gátolják vagy nagy-

1 2 3 4 0 mértékben csökkentik az ischaemia által kiváltott károsodás kialakulásával összefüggõ patofiziológiás folyamatokat, elsõsorban az ischaemia által kiváltott kardiális aritmia kifejlõdésében. A patológiás hipoxiás és ischaemiás szituációk elleni védõhatásuk alapján a találmány értelmében alkalmazott, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói a celluláris Na + /H + csere mechanizmusának gátlása következtében gyógyszerként alkalmazhatók valamennyi akut és krónikus, ischaemia által kiváltott károsodás és primer vagy szekunder módon ez által okozott betegség kezelésére. Ez érvényes a gyógyszerként történõ alkalmazásukra sebészeti beavatkozások esetén is. Így a vegyületek felhasználhatók szervátültetéseknél, mivel a vegyületek alkalmazhatók a szervek védelmére a donorban az átültetés elõtt és során, az eltávolított szervek védelmére például fiziológiás fürdõ folyadékkal történõ kezelés vagy ilyenben történõ tárolás során és a befogadó szervezethez történõ transzfer során. A találmány szerinti vegyületek ugyanígy protektív hatással rendelkezõ értékes gyógyszerek érplasztikai sebészeti beavatkozások megvalósítása során, például a szívnél vagy más perifériás szervnél és érnél. Emellett a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók bypass mûtétek megvalósítása során, például a koronáriás ereken végzett bypass mûtéteknél és Coronary Artery Bypass Graft (CABG) mûtéteknél. Az ischaemiás eredetû károk elleni hatásuk alapján az képletû találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá újraélesztéshez a szív megállása után. A találmány szerinti vegyületek különösen hatékony gyógyszerek életveszélyes aritmia esetén. Megszüntetik a kamraremegést és visszaállítják a szív fiziológiás szinusz ritmusát. Mivel a humán szövetek és szervek, elsõsorban a szív NHE1 inhibitorai nemcsak az ischaemia és reperfúzió által okozott károsodás ellen nyújtanak hatékony védelmet, hanem gyógyszerek, így elsõsorban a rák terápiájában és az autoimmun betegségek terápiájában alkalmazott gyógyszerek citotoxikus hatása ellen is, ezek kombinált adagolása NHE-inhibitorokkal hatékonyan gátolja az ilyen vegyületek citotoxikus, elsõsorban kardiotoxikus mellékhatásait. A citotoxikus hatásnak, elsõsorban a kardiotoxikus hatásnak az NHE1 inhibitor együttes adagolásából származó csökkentése emellett lehetõvé teszi a citotoxikus terápiás hatóanyag dózisának növelését és/vagy az ilyen gyógyszerrel végzett kezelés meghosszabbítását. Az ilyen citotoxikus terápia hatékonysága jelentõsen növelhetõ NHEinhibitorokkal végzett kombinálással. Emellett az NHE1 inhibitorok felhasználhatók a pajzsmirigyhormonok szívet károsító túltermelése, kóros pajzsmirigy-túlmûködés vagy pajzsmirigyhormonok külsõ adagolása esetén. Az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói ezért felhasználhatók a kardiotoxikus gyógyszerekkel végzett terápia javítására. Az ischaemia által kiváltott károsodás elleni védõhatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók továbbá az idegrendszer, elsõsorban a központi idegrendszer ischaemiás állapotainak kezelésére, így például gutaütés és cerebrális ödéma kezelésére. Az NHE-inhibitorok felhasználhatók továbbá a központi idegrendszer túlzott érzékenysége által kiváltott betegségek és rendellenességek kezelésére és megelõzésére, elsõsorban epilepsziás betegségek, központi eredetû rángásos és tónikus görcsök, pszichikus depressziós állapotok, szorongás és pszichózis kezelésére. Ezekben az esetekben az ismertetett NHE-inhibitorok alkalmazhatók önmagukban vagy antiepilepsziás hatással rendelkezõ további vegyületekkel vagy antipszichotikus hatóanyagokkal vagy karboanhidrázinhibitorokkal, például acetazolamiddal vagy más NHE-inhibitorokkal vagy nátriumfüggõ klorid/bikarbonát csere (NCBE) inhibitorokkal kombinálva. Az NHE-inhibitorok emellett ugyanígy felhasználhatók különbözõ típusú sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére. Az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói ugyanígy felhasználhatók trombotikus rendellenességek megelõzésére és kezelésére, mivel NHE-inhibitorként képesek gátolni a vérlemezkék aggregációját. Ezek emellett képesek gátolni vagy megelõzni a gyulladás és koaguláció közvetítõinek, elsõsorban a von Willebrand-faktornak és a trombogén szelektin proteinek ischaemia és reperfúzió után jelentkezõ túlzott felszabadulását. Így lehetõvé válik a szignifikáns trombogén faktorok patogén hatásának csökkentése és eliminálása. A találmány szerinti NHE-inhibitorok ezért kombinálhatók más antikoaguláns és/vagy trombolitikus hatóanyagokkal, melyekre példaként említhetõk a rekombináns vagy természetes szövet plazminogén aktivátor, sztreptokináz, urokináz, acetil-szalicilsav, trominantagonisták, Xa faktor antagonisták, fibrinolitikus hatású gyógyszerhatóanyagok, tromboxánreceptor-antagonisták, foszfodiészterázinhibitorok, Va faktor antagonisták, klopidogrel, tiklopidin és hasonlók. Különösen elõnyös a jelen NHE-inhibitorok kombinált alkalmazása NCBE-inhibitorokkal és/vagy karboanhidrázinhibitorokkal, például acetazolamiddal. Az NHE-inhibitorok ezenkívül kitûnnek a sejtproliferációra, így a fibroblasztproliferációra és a simaérizomsejtek proliferációjára gyakorolt erõs inhibitorhatással. Az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói ezért értékes terápiás szerként használhatók primer vagy szekunder okként celluláris proliferációból származó betegségek esetén, és ezért felhasználhatók antiateroszklerotikumként, krónikus veseelégtelenség és rák elleni szerként. Kimutatható, hogy az NHE-inhibitorok gátolják a sejtek migrációját. Az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói ezért értékes terápiás szerként használhatók primer vagy szekunder okként sejtmigráció által kiváltott betegségek esetén, például metasztázisra hajlamos rákos betegségek esetén. 11

1 2 3 4 0 Az NHE-inhibitorok ezenkívül kitûnnek fibrotikus rendellenességek csökkentésében vagy megelõzésében. Elõnyösen alkalmazhatók ezért szívfibrózis, tüdõfibrózis, májfibrózis, vesefibrózis és más fibrotikus betegségek kezelésére. Felhasználhatók ezért szervhipertrófia és ¹hiperplázia kezelésére, például szív és prosztata esetén. Alkalmazhatók ezért szívelégtelenség (pangásos szívelégtelenség=chf) kezelésére és megelõzésére és prosztatahiperplázia vagy prosztatahipertrófia kezelésére és megelõzésére. Mivel esszenciális hipertenzió esetén az NHE-érték jelentõs mértékben megnõ, az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói felhasználhatók magas vérnyomás és kardiovaszkuláris betegségek megelõzésére és kezelésére. Ezekben az esetekben ezek alkalmazhatók önmagukban vagy a magas vérnyomás és kardiovaszkuláris betegségek kezelésére alkalmas megfelelõ partnerrel kombinálva és kiszerelve. A kombinációs partnerre példaként említhetõ egy vagy több tiazidszerû hatással rendelkezõ diuretikum, hurokdiuretikum, aldoszteron és pszeudoaldoszteronantagonista, így hidroklór-tiazid, indapamid, politiazid, furoszemid, piretamid, toraszemid, bumetanid, amilorid, triamterén, spironolakton vagy epleron. A találmány szerinti NHEinhibitorok kombinációs partnereként alkalmazhatók továbbá kalciumantagonisták, így verapamil, diltiazem, amlodipin vagy nifedipin, ACE-inhibitorok, például ramipril, enalapril, lizinopril, fozinopril vagy kaptopril. További elõnyös kombinációs partnerek a béta-blokkolók, így metoprolol, albuterol és hasonlók, angiotenzinreceptor és receptoraltípusok antagonistái, így lozartán, irbezartán, valzartán; omaparrilat, gemopatrilat, endotelinantagonisták, renininhibitorok, adenozinreceptoragonisták, káliumcsatorna-inhibitorok és aktivátorok, így glibenklamid, glimepirid, diazoxid, kromakalim, minoxidil és ezek származékai, mitokondriális ATP-érzékeny káliumcsatorna [mitok(atp)csatorna] aktivátorok, Kv1. inhibitorok és hasonlók. Kimutatható, hogy az NHE1 inhibitorok jelentõs gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és ezért gyulladásgátló szerként alkalmazhatók. Ebbõl a szempontból jelentõs a gyulladást közvetítõ komponensek felszabadulásának gátlása. A vegyületek ezért felhasználhatók önmagukban vagy gyulladásgátló szerrel kombinálva krónikus és akut gyulladásos betegségek megelõzésére vagy kezelésére. Elõnyösen alkalmazható kombinációs partnerek a szteroid típusú és nem szteroid típusú gyulladásgátló hatóanyagok. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá protozoák által okozott betegségek, malária és baromfi-kokcidiózis kezelésére. Azt találtuk továbbá, hogy az NHE-inhibitorok elõnyös hatást gyakorolnak a szérumlipoproteinre. Általánosan ismert, hogy a túl magas zsírszint a vérben, ami hiperlipoproteinémia néven ismert, lényeges rizikófaktor az arterioszklerotikus vaszkuláris sérülések, elsõsorban a koronáriás szívbetegségek kialakulásában. A megnövekedett szérumlipoprotein csökkentése ezért lényeges fontossággal bír az ateroszklerotikus sérülések megelõzésében és enyhítésében. Az össz-szérumkoleszterin csökkentése mellett különös jelentõsége van az ilyen összkoleszterin-specifikus aterogén lipidfrakció részének csökkentésének, elsõsorban a kis sûrûségû lipoproteinek (LDL) és a nagyon kis sûrûségû lipoproteinek (VLDL) vonatkozásában, mivel ezek a lipidfrakciók egy aterogén rizikófaktort képviselnek. Ezzel szemben védõfunkciót gyakorolnak a koronáriás szívbetegségek ellen a nagy sûrûségû lipoproteinek. Ennek megfelelõen a hipolipidémikumoknak nemcsak az összkoleszterinszintet, hanem elsõsorban a VLDL és LDL szérumkoleszterin-frakciókat kell csökkenteni. Azt találtuk, hogy az NHE1 inhibitorok értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek a szérumlipidszintek csökkentésében. Ezek jelentõsen csökkentik a megemelkedett szérum LDL és VLDL koncentrációt, ami megfigyelhetõ például koleszterin- és lipiddús diéta fokozott bevitelében vagy patológiás metabolikus elváltozások, például genetikai eredetû hiperlipidémia esetén. Ezek felhasználhatók ezért ateroszklerotikus sérülések megelõzésére és csökkentésére a kiváltó rizikó faktor eliminálásával. Ebbe beleértendõ nemcsak a primer hiperlipidémia, hanem egyes szekunder hiperlipidémiák is, amelyek kialakulnak például a diabétesszel összefüggésben. Emellett az NHE-inhibitorok jelentõsen csökkentik a metabolikus rendellenességek által kiváltott infarktust, és különösen jelentõsen csökkentik a kiváltott infarktus méretét és súlyosságát. A találmány szerinti, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek ezért elõnyösen alkalmazhatók hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, aterogenezis megelõzésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, ateroszklerózis megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, megnövekedett koleszterinszint által kiváltott betegségek megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, endoteliás zavarok által kiváltott betegségek megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, ateroszklerózis által kiváltott hipertenzió megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, ateroszklerózis által kiváltott trombózis megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, hiperkoleszterolémia által kiváltott és endoteliás zavarok által kiváltott ischaemiás sérülés és posztischaemiás reperfúziós sérülés megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, hiperkoleszterolémia által kiváltott és endoteliás zavarok által kiváltott szívhipertrófia és kardiomiopátia és pangásos szívelégtelenség (CHF) megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, hiperkoleszterolémia által kiváltott és endotéliás zavarok által kiváltott koronáriás érgörcsök és miokardiális infarktus megelõzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására, hipotenziós anyagokkal, elõnyösen angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal és angiotenzinreceptor-antagonistákkal kombinálva a fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. Fokozott hatással és a hatóanyagok 12

csökkentett alkalmazásával jellemezhetõ elõnyös kombináció az NHE-inhibitorok és a vér zsírszintjét csökkentõ hatóanyag, elõnyösen egy HMG-CoA-reduktáz inhibitor (például lovasztatin vagy pravasztatin kombinációja), ahol ez utóbbi hipolipidémiás hatást fejt ki és így fokozza az NHE-inhibitor hipolipolipidémiás tulajdonságait. Így az NHE-inhibitorok hatékony védelmet biztosítanak a különbözõ eredetû endotéliás sérülések ellen. Az erek endotéliás zavarok elleni védelme azt jelenti, hogy az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói értékes gyógyszerhatóanyagok koronáriás érgörcsök, perifériás érbetegségek, elsõsorban klaudikáció ratermittensz, aterogenezis és ateroszklerozis, bal ventrikuláris hipertrófia és késleltetett kardiomiopátia és trombotikus betegségek megelõzésében és kezelésében. Azt találtuk továbbá, hogy az NHE-inhibitorok felhasználhatók nem inzulinfüggõ diabétesz (NDDM) kezelésére, melynek során az inzulinrezisztencia megmarad. Ebbõl a szempontból a találmány szerinti vegyületek antidiabetikus hatékonyságának és a hatás minõségének fokozása szempontjából elõnyös, ha ezeket diguanidinnal, így metforminnal, antidiabetikus szulfonil-karbamiddal, így gliburiddal, glimepiriddel, tolbutamiddal és hasonlókkal, glükozidázinhibitorrral, PPAR-agonistával, így roziglitazonnal, pioglitazonnal és hasonlóval, különbözõ adagolási formájú inzulintermékkel, DB4 inhibitorral, inzulinszenzitizálóval vagy meglitiniddel kombináljuk. Az akut antidiabetikus hatás mellett az NHE-inhibitorok befolyásolják a diabétesz utókomplikációit is, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók a diabétesz utókomplikációi, így diabetikus nefropátia, diabetikus retinopátia, diabetikus kardiomiopátia és a diabétesz következményeként kialakuló más rendellenességek megelõzésére és kezelésére. Ebben az összefüggésben elõnyösen kombinálhatók az NDDM kezelésénél ismertetett antidiabetikus gyógyszerekkel. Ebben az összefüggésben különösen jelentõs az inzulin elõnyös dózisformájával végzett kombináció. Az NHE-inhibitorok az akut ischaemiás eseményekkel és az ezt követõ ugyanígy akut stresszes reperfúziós eseményekkel szemben gyakorolt védõhatás mellett közvetlen terápiásan felhasználható hatást gyakorolnak a teljes emlõsszervezet olyan betegségei és rendellenességei ellen, amelyek összefüggésben vannak a krónikus progesszív öregedési folyamat megjelenési formáival, és amelyek az akut hipoperfúziós állapotoktól függetlenül és normál, nem ischaemiás körülmények között jelennek meg. A hosszú öregedési periódus alatt kialakuló ilyen patológiás, korral összefüggõ megjelenési formák, így betegség, magatehetetlenség és halál, amelyek NHE-inhibitorokkal végzett kezeléssel most irányíthatók, azok a betegségek és rendellenességek, amelyeket lényegében az élõ szervekben és ezek funkcióiban a korral összefüggésben kialakuló változások okoznak és az öregedõ szervezetben egyre fontosabbá válnak. A szervek korosodással összefüggõ funkcionális gyengülésével vagy az elhasználódás korosodással 1 2 3 4 0 összefüggõ megjelenési formájával kapcsolatos betegségekre példaként említhetõ a vérereknek az összehúzódási és elernyedési reakciókra adott nem megfelelõ válasza és reakcióképessége. Az ereknek az összehúzódási és elernyedési ingerekre adott reakcióképességének korral összefüggõ csökkenése, mely reakcióképesség a kardiovaszkuláris rendszer, és így az élet és egészség lényeges folyamata, szignifikánsan eliminálhatók vagy csökkenthetõk NHE-inhibitorokkal. Az erek reakcióképessége fenntartásának egyik fontos funkciója és mértéke az endoteliás zavarokban jelentkezõ korosodással járó csökkenés blokkolása vagy késleltetése, ami NHE-inhibitorokkal nagy hatékonysággal elérhetõ. Az NHE-inhibitorok ezért különösen alkalmasak a korosodással összefüggõ endoteliás zavarok folyamatának, elsõsorban a klaudikáció intermittensz kezelésére és megelõzésére. A korosodási folyamat egy másik változó jellemzõjére példaként említhetõ a szív összehúzódó képességének csökkenése, és a szív alkalmazkodó képességének gyengülése a szükséges teljesítmény vonatkozásában. A szív teljesítményének a korosodási folyamat következményében kialakuló csökkenése a legtöbb esetben a szív diszfunkciójával van összefüggésben, amit többek között az vált ki, hogy a miokardiális szövetben kötõszövet rakódik le. A kötõszövet lerakódásra jellemzõ a szív tömegének növekedése, a szív megnagyobbodása és a csökkent szívmûködés. Meglepõ volt, hogy lehetséges a szív ilyen öregedésének szinte teljes gátlása. Az NHE-inhibitorok ezért elõnyösen alkalmazhatók szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség (CHF) kezelésére és megelõzésére. A proliferáció gátlásával nemcsak a már kialakult rák kezelése lehetséges, hanem az NHE-inhibitorok lehetõvé teszik a rák korral összefüggõ megjelenésének megelõzését és erõsen szignifikáns korlátozását. Különösen jelentõs felismerés, hogy a szervek korosodás eredményeként kialakuló betegségei nemcsak a rák meghatározott típusaira kiterjedõen enyhíthetõk vagy erõsen szignifikáns módon késleltethetõk. Az NHE-inhibitorok ezért különösen elõnyösen alkalmazhatók a rák korosodással összefüggõ típusainak kezelésére és elsõsorban megelõzésére. Az NHE-inhibitorokkal idõben jelentõs mértékben eltolódik valamennyi vizsgált szerv, így a szív, erek, máj és hasonlók korosodással összefüggõ rendellenességeinek megjelenése és jelentõs mértékben késik a korosodásból származó rák. Emellett meglepõ módon megnyújtható az élettartam, ami jelenleg más gyógyszercsoportokkal vagy bármely természetes termékkel nem érhetõ el. Az NHE-inhibitorok különleges hatása azt is lehetõvé teszi a hatóanyagok önmagában humán és állatgyógyászatban történõ alkalmazása mellett, hogy ezeket az NHE-inhibitorokat a gerontológiában alkalmazott és eltérõ hatásmechanizmuson alapuló más hatóanyagokkal, intézkedésekkel, anyagokkal és természetes termékekkel kombináljuk. A gerontológiai terápiában alkalmazott hatóanyagok ilyen csoportjait képezik elsõsorban a vitaminok és az antioxidáns hatású anyagok. Mivel összefüggés van az ener- 13

giabevitel vagy táplálékfelvétel és a korosodási folyamat között, az étrendet érintõ intézkedésekkel végzett kombinációra példaként említhetõk az étvágycsökkentõk. Ugyanígy lehetségesek a hipotenzív gyógyszerekkel kialakított kombinációk, melyekre példaként említhetõk az ACE-inhibitorok, angiotenzinreceptor-antagonisták, diuretikumok, CA 2+ -antagonisták és hasonlók, vagy a metabolizmust normalizáló gyógyszerekkel, így koleszterincsökkentõ szerekkel kialakított kombinációk. Az NHE-inhibitorok ezért különösen alkalmasak korosodással összefüggõ szövet elváltozások megelõzésére és az élet meghosszabbítására a megfelelõ életszínvonal megtartása mellett. A találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium/proton cserét (Na/H csere), ami a betegségek nagy számánál (elsõsorban hipertenzió, ateroszklerózis, diabétesz és hasonlók esetén) szintén megnövekszik a könnyen mérhetõ sejtekben, például eritrocitákban, vérlemezkékben vagy leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek ezért kiváló és egyszerû tudományos eszközt jelentenek, például diagnosztikai szerként alkalmazhatók a hipertenzió meghatározására és különbözõ típusainak megkülönböztetésére, de ugyanígy felhasználhatók ateroszklerózis, diabétesz és a diabétesz utókomplikációi, proliferatív rendellenességek és hasonlók esetén. gényeljük továbbá a humán, állatgyógyászati vagy fitoprotektív alkalmazásra alkalmas gyógyszerkészítményt, amely hatékony mennyiségben egy vagy több XVa, XVb és XV képletû vegyületet és/vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyaggal és segédanyaggal együtt önmagában, vagy más hatékony farmakológiai anyaggal vagy gyógyszerrel kombinálva. Az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületet és/vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerek adagolhatók például orálisan, parenterálisan, intravénásan, rektálisan, perkután vagy inhalálással, ahol az elõnyös adagolás a betegség mindenkori megjelenési képétõl függ. Az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és akár az állat¹, akár a humán gyógyászatban. A gyógyszerek az, a, b, XVa, XVb és XV képletû hatóanyagot és/vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját általában 0,01 mg és 1 g közötti mennyiségben tartalmazzák egy dózisegységre vonatkoztatva. A kívánt gyógyszerkészítményben alkalmazható segédanyagok tudása alapján szakember számára ismertek. Oldószerek, gélképzõk, szuppozitórium alapok, tablettázó segédanyagok és más hatóanyaghordozók mellett alkalmazhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeálószerek, habosodásgátlók, ízesítõszerek, tartósítószerek, oldásközvetítõk vagy színezékek. Orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény esetén a hatóanyagokat elkeverjük erre a célra alkalmas adalék anyagokkal, így hordozószerekkel, stabilizátorokkal vagy inert hígítószerekkel, és a szokásos 1 2 3 4 0 módon megfelelõ adagolási formává, így tablettává, drazsévá, keményzselatin-kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Az alkalmazható inert hordozóanyagokra példaként említhetõ a gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, káliumfoszfát, laktóz, glükóz vagy keményítõ, elsõsorban kukoricakeményítõ. Az elõállítás megvalósítható szárazgranulálással vagy nedvesgranulálással. Az olajos hordozóanyagokra vagy oldószerekre példaként említhetõk a növényi és állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagokat kívánt esetben erre a célra alkalmas anyagokkal, így oldásközvetítõkkel, emulgeálószerekkel vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. A megfelelõ oldószerekre példaként említhetõ a víz, fiziológiás sóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitololdat vagy az említett különbözõ oldószerek elegye. Az aeroszol vagy spray formájában adagolható megfelelõ gyógyszerkészítményekre példaként említhetõk az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói gyógyszerészeti oldószerben, így elõnyösen etanolban vagy vízben vagy ilyen oldószerek elegyében felvett oldatai, szuszpenziói vagy emulziói. A készítmény kívánt esetben további gyógyszerészeti segédanyagot, így felületaktív anyagot, emulgeálószert és stabilizátort, valamint hajtógázt tartalmazhat. Az ilyen készítmény például mintegy 0,1 tömeg%, elõnyösen mintegy 0,3 3 tömeg% koncentrációban tartalmazza a hatóanyagot. Az adagolt, a, b, XVa, XVb és XV képletû hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága függ az elérni kívánt hatástól, az alkalmazott vegyület hatékonyságától és hatástartamától, valamint a kezelt betegség típusától és súlyosságától, és a kezelt beteg nemétõl, korától, testtömegétõl és egyedi érzékenységétõl. Átlagosan az, a, b, XVa, XVb és XV képletû vegyületek és/vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói napi dózisa mintegy 7 kg testtömegû betegnél legalább 0,001 mg/kg, elõnyösen 0,01 mg/kg, legfeljebb mg/kg, elõnyösen 1 mg/kg testtömeg. A rendellenesség akut szakaszában, például közvetlenül a szívinfarktus után nagyobb és elõnyösen gyakoribb dózisok lehetnek szükségesek, például legfeljebb napi négy egyszeri dózis. Legfeljebb 700 mg napi dózisra lehet szükség elsõsorban iv. adagolás esetén, például infarktusos betegnél az intenzív állomáson, és a találmány szerinti vegyületek adagolhatók infúzió formájában. Rövidítések listája: DCC diciklohexil-karbodiimid DP diizopropil-éter DC vékonyréteg-kromatográfia DMF N,N-dimetil-formamid EE etil-acetát ekv. ekvivalens Et 3 N trietil-amin Et 2 O dietil-éter 14

EtOH etanol h óra HEP n-heptán HOAc ecetsav KOtBu kálium-2-metil-propán-2-olát MeOH metanol min perc op olvadáspont MTB terc-butil-metil-éter NMP 1-metil-pirrolidin-2¹on Pd(OAc) 2 palládium()-acetát RT szobahõmérséklet Rt retenciós idõ tbu terc-butil-csoport TRHF tetrahidrofurán TMEDA N,N,N,N -tetrametil-etán-1,2-diamin A következõkben megadott retenciós idõt (Rt) az alábbi paraméterek szerint elvégzett HPLC mérésekre vonatkoznak: A módszer: állófázis: Waters Symmetry C8 ( m), 3,9 mm mozgófázis: zokratikus CH 3 CN/0,1% vizes CF 3 CO 2 H 3:6; =2 nm; 1 ml/perc. B módszer: állófázis: Waters Symmetry C8 ( m) 3,9 mm mozgófázis: izokratikus CH 3 CN/0,1% vizes CF 3 CO 2 H :; =2 nm; 1 ml/perc. C módszer: állófázis: Waters Symmetry C8 ( m) 3,9 mm mozgófázis: izokratikus CH 3 CN/0,1% vizes CF 3 CO 2 H 0:0; =2 nm; 1 ml/perc. 1. példa a) N¹(2,2,2-Trifluor-etil)-4-trifluor-metil-benzamid 1 2 3 4 b) (R,S)-3-Hidroxi-2¹(2,2,2-trifluor-etil)--trifluormetil-2,3-dihidroizoindol-1¹on 0,37 ml (2,4 mmol) TMEDA és 1,4 ml (2,3 mmol) 1, mol/l koncentrációjú, n¹pentánban felvett t¹buli reagenseket 7 C hõmérsékleten 2 ml vízmentes THF oldószerben oldunk, és 7 C hõmérsékleten 0, g (1,1 mmol) N¹(2,2,2-trifluor-etil)-4-trifluor-metilbenzamid 2 ml THF oldószerben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül 7 C hõmérsékleten kevertetjük, majd 0,43 ml (, mmol) DMF oldószert csepegtetünk hozzá és perc alatt szobahõmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 0 ml telített vizes NaHCO 3 -oldatra öntjük, és 3 ml EE oldószerrel extraháljuk. MgSO 4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kieselgélen DP mozgófázissal kromatografálva 80 mg (R,S)-3-hidroxi- 2¹(2,2,2-trifluor-etil)--trifluor-metil-2,3-dihidroizoindol- 1-ont kapunk 1 mg kiindulási anyaggal keverve. A keveréket reverz fázisú HPLC eljárással (körülmények lásd késõbb) ismét szétválasztjuk, és így mg (R,S)-3-hidroxi-2¹(2,2,2-trifluor-etil)--trifluor-metil-2,3- dihidroizoindol-1-ont kapunk, összkitermelés %. HPLC: gradiens, futtatási idõ perc. Mozgófázis: 0,1% vizes CF 3 CO 2 H, acetonitril (Chromasolv); áramlás: ml/perc. Oszlop: Waters Xterra MS C 18 m, 0 mm. Gradiens: 0 2, perc % acetonitril 3,0 perc 2% acetonitril 14,0 perc 7% acetonitril 1,0 perc 9% acetonitril 17, perc % acetonitril R f (DP)=0,0 MS (E): 299 (M+1) +. c) (RS)-[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-ecetsav-etil-észtert,0 g (24 mmol) 4¹trifluor-metil-benzoil-kloridot és,0 ml (36 mmol) trietil-amint 0 ml CH 2 Cl 2 oldószerben oldunk, és szobahõmérsékleten lassan 2,4 g (24 mmol) 2,2,2-trifluor-etil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 0 ml MTB oldószerben felvesszük, és elõször ml telített vizes Na 2 CO 3 -oldattal, majd ml telített vizes NaHSO 4 -oldattal mossuk. MgSO 4 felett szárítjuk, és így 6,1 g (94%) színtelen gyantát kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 117 C. R f (DP)=0,0 MS (E): 271 (M+1) +. 0 argonatmoszféra alatt (dietoxi-foszforil)-ecetsavetil-észtert (13 mg, 0,6 mmol) vízmentes dimetoxietánban ( ml) oldunk. Az oldathoz szobahõmérsékleten 17,6 mg NaH (%, olajban) reagenst adunk, és percen keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután (RS)-3-hidroxi-2¹(2,2,2-trifluor-etil)--trifluor- 1

metil-2,3-dihidroizoindol-1¹on (1 mg, 0,04 mmol) vízmentes dietoxi-etánban ( ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá, és további 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehûlni, majd 0 ml %¹os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, 2 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist MgSO 4 felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot Kieselgélen DP eluenssel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Így 90 mg (61%) (RS)-[3¹oxo- 2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1Hizoindol-1¹il]-ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj formájában, amely heptánból bézs színû, szilárd anyag formájában kristályosodik. Rf (DP)=0,31 Az NMR-spektrum azonos a 4. példában elõállított anyag spektrumával. d) (R,S)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin 1 2 11,97 g 4¹trifluor-metil-benzoesavat (63 mmol) lassan és részletekben 48 ml HNO 3 (0%) komponenshez adagolunk szobahõmérsékleten. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahõmérsékletre hûtjük, és mintegy 0 g jégre öntjük. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd a csapadékot szûrjük és 1 liter vízzel mossuk. A szûrletet 0 ml CH 2 Cl 2 oldószerrel extraháljuk, a szerves fázist a csapadékkal egyesítjük, és Na 2 SO 4 felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot átkristályosítjuk. Ehhez 1 liter DP oldószerben 68 C hõmérsékleten oldjuk, ezen a hõmérsékleten 2 liter HEP oldószert adagolunk hozzá, és az oldatot lassan szobahõmérsékletre hûtjük. A kristályos terméket 1 liter HEP oldószerrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Így 7,1 g (48%) terméket kapunk, olvadáspont 136 C 138 C. b) 2¹Amino-4-trifluor-metil-benzoesav g 2¹nitro-4-trifluor-metil-benzoesavat (1,06 mol) 1 liter EtOH oldószerben oldunk, és 7, g Pd/C (%) katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 1 2, bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel alatt a hõmérséklet C értékrõl 4 C értékre emelkedik. 2 óra elteltével a hidrogénfelvételt befejezzük. Ezután a katalizátort kiszûrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így 21 g (99%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 174 176 C. c) 2¹((E)-2-Etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metilbenzoesav Az (RS)-[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-ecetsav-etil-észtert a 2g) példában leírt módon guanidinnel reagáltatjuk. 2. példa a) 2¹Nitro-4-trifluor-metil-benzoesav 3 4 0 mg NaNO 2 (7,6 mmol) 2 ml vízben felvett oldatát 1,3 g 2¹amino-4-trifluor-metil-benzoesav (6, mmol) 2,6 ml 48%¹os, vizes HBF 4 -oldat és ml etanol elegyéhez csepegtetjük 0 C hõmérsékleten. Az elegyet percen keresztül 0 C hõmérsékleten kevertetjük, majd szobahõmérsékletre melegítjük. További 0,3 ml 48%¹os, vizes HBF 4 -oldatot adagolunk, majd ml etanolt, 0,9 g akrilsav-etil-észtert (9,0 mmol) és 26,9 mg Pd(OAc) 2 (0,12 mmol) katalizátort adunk hozzá. Ezután az elegyet 1 órán keresztül 0 C hõmérsékleten kevertetjük. Végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 2 ml EE oldószerben felvesszük, és elõször 2 ml 1 N vizes HCl-oldattal, majd 2 ml telített vizes NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 ml heptánban szuszpendáljuk, és a kivált terméket szûrjük. Kitermelés 1,3 g (69%) halványbarnás, szilárd anyag. Egy analitikai mintát heptán/etil-acetát elegybõl kristályosítunk. Az NMR-spektrum azonos a 3a) példában elõállított anyag spektrumával. 16

d) (E)-3-[2¹(2,2,2-Trifluor-etil-karbamoil)--trifluormetil-fenil]-akrilsav-etil-észter f) (RS)-[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-ecetsav-etil-észter 1,3 g 2¹(2¹etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metilbenzoesav (4, mmol) és 43 mg 2,2,2-trifluor-etilamin (4, mmol) ml DMF oldószerben felvett oldatához 0,93 g DCC reagenst adagolunk. Az elegyet 4 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A karbamid mellékterméket kiszûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DP oldószerbõl átkristályosítva 1,6 g (9%) fehér kristályokat kapunk. Az NMR-spektrum azonos a 3b) példa szerinti anyag spektrumával. e) (RS)-[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-ecetsav 1 2 2,6 ml SOCl 2 (3 mmol) ml etanolban felvett oldatához 3,4 g (R,S)-[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-ecetsavat ( mmol) adagolunk C hõmérsékleten. Az elegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Kieselgélen HEP/EE 3:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés 3,0 g (81%) színtelen olaj, amely heptánból bézs színû, szilárd anyag formájában kristályosodik. Az NMR-spektrum azonos a 4. példában elõállított anyag spektrumával. g) (RS)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin 3 2,2 g (E)-3-[2¹(2,2,2-trifluor-etil-karbamoil)--trifluor-metil-fenil]-akrilsav-etil-észter (,9 mmol) ml metanolban felvett oldatához 1, ml mol/l vizes NaOH-oldatot (7, mmol) adagolunk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd vizes HCl-oldattal ph=7 értékre állítjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 2 N vizes HCloldattal ph=2 értékre állítjuk, és 3 ml EE oldószerrel extraháljuk. Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dieril-éter/dp elegybõl kristályosítjuk, olvadáspont 2 4 C. Kitermelés 1,8 g (89%). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): =3,07 (dd, J 1 =17 Hz, J 2 =6 Hz, 1H), 3,23 (dd, J 1 =17 Hz, J 2 = Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,8 (m, 1H),,08 (t, J= Hz, 1H), 7,91 (d, J=8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,0 (bs, 1H) ppm. Elemanalízis-eredmények a Cl 3 H 9 F 6 NO 3 összegképlet alapján (341,2): számított: C 4,76 H 2,66 N 4,; talált: C 4,71 H 2,43 N 4,11. 4 0 Guanidin-hidroklorid (11, g, 1 mmol) NMP oldószerben (4 ml) felvett oldatához KOtBu (11,2 g, 0 mmol) reagenst adagolunk kevertetés közben, és 1, órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az elegyet szûrjük, a szûrletet (RS)-[3¹oxo-2¹(2,2,2-tri- fluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1h-izoindol-1¹il]- ecetsav-etil-észter (7,38 g, mmol) NMP oldószerben (12 ml) felvett oldatához csepegtetjük kevertetés közben és szobahõmérsékleten, majd további percen keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges vízzel (270 ml) hígítjuk, és 2N HCl-oldattal ph=7 értékre állítjuk. Etil-acetátot ( ml) adunk hozzá, és NaHCO 3 -oldattal ph=8 8, értékre állítjuk. Az elegyet 1 órán keresztül és szobahõmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd a képzõdött csapadékot szûrjük, és vízzel mossuk. Így 7,0 g (83%) (R,S)-N- {2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidint kapunk, 0, ekvivalens etil-acetáttal képzett zárványvegyület formájában halványsárga kristályok alakjában, olvadáspont 1 161 C lassú melegítésnél, az etil-acetát miatt lágyulás mintegy 90 C után. Rf (etil-acetát/metanol)=0,4. 17

1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): =2,4 (dd, J 1 =8 Hz, J 2 =16 Hz, 1H), 3,09 (dd, J 1 =4 Hz, J 2 =16 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),,18 (m, 1H), 6,6 (bs, 2H), 7,7 (bs, 2H), 7,88 (d, J=8 Hz, 1H), 7,9 (d, J=8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) ppm. C 14 H 12 F 6 N 4 O 2 (426,33): számított: C 4,08, H 3,78, N 13,14; talált: C 4,07, H 3,79, N 13,01. 3. példa a) 2¹((E)-2-Etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metilbenzoesav [a 2c) példa változata] 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): =1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 4,31 (q, J=7 Hz, 2H), 6,41 (d, J=16 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,21 (d, J=8 Hz, 1H), 8,1 (d, J=16 Hz, 1H), 8, 9, (bs, 1H) ppm. Elemanalízis-eredmények a C 13 H 11 F 3 O 4 összegképlet alapján (288,23): számított: C 4,17, H 3,8; talált: C 4,24, H 3,74. b) (E)-3-[2¹(2,2,2-Trifluor-etil-karbamoil)--trifluormetil-fenil]-akrilsav-etil-észter 1 339 g 2¹amino-4-trifluor-metil-benzoesavhoz (1,6 mol) 6,8 liter EtOH (vízmentes) oldószerben szobahõmérsékleten 68 ml 48 0%¹os, vizes HBF 4 -oldatot adagolunk. Eközben a hõmérséklet 21 C értékrõl 26 C értékre emelkedik. Ezután az elegyet 0 C hõmérsékletre hûtjük, és 12 g NaNO 2 00 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 17 perc alatt 0 C közötti hõmérsékleten. Ennek során az eleinte halványsárga oldatból elõször egy narancssárga-vörös szuszpenziót, végül egy halványsárga szuszpenziót kapunk. A reakció lefutását HPLC eljárással követjük (B módszer; rt 2¹amino-4-trifluor-metil-benzoesav=6,4 perc; köztitermék 2¹karboxi--trifluor-metilbenzol-diazónium-só=1,1 perc). perc elteltével a 2¹karboxi--trifluor-metil-benzol-diazónium-sóvá történõ átalakulás >99% befejezõdik. Ezután az elegyhez 231 g akrilsav-etil-észtert (2,31 mol), 11,1 g Pd(OAc) 2 (49 mmol) katalizátort és 6,81 ml etanolt (vízmentes) adagolunk, és a reakcióelegyet 49 1 C hõmérsékletre melegítjük. Ennek során egy egyenletes, a hõmérséklet emelkedésével fokozódó nitrogénfejlõdés figyelhetõ meg. Az átalakulást HPLC eljárással követjük [B módszer; rt 2¹((E)-2-etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metilbenzoesav=16,4 perc]. 4 perc elteltével az átalakulás mértéke 99% feletti. Az elegyet ezután szobahõmérsékletre hûtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3 liter EE oldószerben felvesszük, és szûrjük. A szûrletet elõször 3 2,1 liter vizes HCl-oldattal, majd 1 liter telített vizes NaCl-oldattal mossuk. Na 2 SO 4 felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így 449 g halványbarna, szilárd anyagot kapunk. A szennyezõdés (4¹trifluor-metil-benzoesav; 6,3%) és az oldószer maradék (EE; 4%) figyelembevételével a kitermelés 83%. Egy analitikai mintát heptán/etil-acetát elegybõl kristályosítva tisztítunk. Olvadáspont 132 133 C. 2 3 4 0 31 g oxalil-kloridot (2,48 mol) adagolunk 1 18 C közötti hõmérsékleten és 24 perc alatt g 2¹((E)-2- etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metil-benzoesav (2,2 mol), 33 ml DMF és 7,8 liter CH 2 Cl 2 elegyéhez. Az adagolás során gázfejlõdés figyelhetõ meg. Az elegyet 1 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd C hõmérsékletre hûtjük, és 28 g Et 3 N (2,81 mol) reagenst adagolunk hozzá C közötti hõmérsékleten és 27 perc alatt. Az elegyet percen keresztül C hõmérsékleten kevertetjük, végül 279 g 2,2,2-trifluor-etil-amint (2,81 mol) adagolunk 9 C közötti hõmérsékleten és 27 perc alatt. Az elegyet percen keresztül kevertetjük, melynek során egy sûrû csapadék válik le, és a keverhetõség javítására az elegyhez további 1 liter CH 2 Cl 2 oldószert adagolunk. A reakciót HPLC eljárással követjük {C módszer; rt: 2¹((E)-2-etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metil-benzoesav=,9 perc; rt: (E)-3-[2¹(2,2,2-trifluor-etilkarbamoil)--trifluor-metil-fenil]-akrilsav-etil-észter=13,2 perc}. Az elegyet további 0 percen keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, melynek során a reakció befejezõdik. Ezután az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 12 liter EE oldószerben felvesszük, és 3 2, liter vízzel, majd 2 2, liter telített vizes NaHCO 3 -oldattal, végül 1, liter telített vizes NaCl-oldattal mossuk. MgSO 4 felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így 802 g (E)-3- [2¹(2,2,2-trifluor-etil-karbamoil)--trifluor-metil-fenil]-akrilsav-etil-észtert kapunk barna, szilárd anyag formájában. Ezt a nyersterméket egy másik tétel nyerstermékével (177 g) elegyítjük, és 3 liter EE oldószerben 70 C hõmérsékleten oldjuk, ezen a hõmérsékleten 14 liter HEP oldószert adagolunk hozzá 1 literes részletekben. Ezután az elegyet 80 C hõmérsékletre melegítjük, és 1, órán keresztül ezen a hõmérsékleten kevertetjük. Ezt az elegyet,6 liter 170 C hõmérsék- 18

letre melegített HEP oldószerhez adagoljuk, és az elegyet kevertetés közben és óra alatt hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni. Ezután a terméket szûrjük, 3 liter HEP oldószerrel mossuk, és levegõn szárítjuk. Így 689 g (E)-3-[2¹(2,2,2-trifluor-etil-karbamoil)--trifluormetil-fenil]-akrilsav-etil-észtert kapunk (67%) halványbarna, szilárd anyag formájában, olvadáspont 161, 162 C. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): =1,33 (t, J=7 Hz, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,26 (q, J=7 Hz, 2H), 6,19 (bs, 1H), 6,46 (d, J=16 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90 (d, J=16 Hz, 1H) ppm. Elemanalízis-eredmények a C 1 H 13 F 6 O 4 összegképlet alapján (369,27): számított: C 48,79, H 3,, N 3,79; talált: C 48,93, H 3,1, N 3,92. c) (R,S)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6- trifluor-metil-2,3-dihidro-1h-izoindol-1¹il]-acetil}- guanidin 1 386 g (E)-3-[2¹(2,2,2-trifluor-etil-karbamoil)--trifluor-metil-fenil]-akrilsav-etil-észtert (1,0 mol) 0 ml DMF oldószerben szuszpendálunk, és 1 C közötti hõmérsékleten lassan 4,7 g KOtBu (42 mmol) reagenst adagolunk. Az izoindolonnal történõ ciklizálást DC eljárással követjük (HEP/EE=2:1; akrilsav-etil-észter: R f =0,32; izoindolon: R f =0,41). 1 óra elteltével a reakció befejezõdik. Eközben 87 g KOtBu reagenst 2,2 liter DMF oldószerben szuszpendálunk, és 0 g guanidinium-kloridot adagolunk hozzá 2 C közötti hõmérsékleten. Az elegyet 1 órán keresztül 2 C hõmérsékleten kevertetjük, majd a KCl reagenst leszûrjük. A szûrletet, amely a felszabadult guanidint tartalmazza, az izoindolont tartalmazó reakcióelegyhez adagoljuk, és 2 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az acil-guanidin kialakulását HPLC eljárással követjük (B módszer, hullámhossz 2 nm és 24 nm; izoindolon: rt=1,1 perc; acil-guanidin: rt=2,9 perc). Ezután a reakcióelegyet 14 liter jeges vízre öntjük, vizes HCl-oldattal ph=8, 9,0 értékre állítjuk, és 4 3 liter EE oldószerrel extraháljuk. Ezután 3 3 liter telített vizes NaCl-oldattal mossuk, Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Így 329 g (82%) barna, szilárd anyagot kapunk. A terméket három további, azonos elõállítási eljárással kapott tétellel egyesítjük. Az összes mennyiség 842 g. Ezt a 842 g (2,2 mol) terméket 2 liter EE és liter Et 2 O oldószerben 2 órán keresztül C hõmérsékleten digeráljuk. Ezután a szilárd anyagot szûrjük, 2 2 liter Et 2 O oldószerrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Így 693 g (a visszanyerés 82%¹os) majdnem fehér, szilárd anyagot kapunk. A vegyület 2¹propanolból kristályosítható 0, ekvivalens 2¹propanollal képzett zárvány vegyület formájában. Az NMR-spektrum azonos az b) példa szerint elõállított S¹enantiomer spektrumával. 4. példa (RS)-(2¹(2,2,2-Trifluor-etil)-3-oxo-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il)-ecetsav 2¹((E)-2-etoxikarbonil-vinil)-4-trifluor-metil-benzoesavból kiinduló egyedényes eljárással 2 3 4 0 2-((E)-2-Etoxi-karbonil-vinil)-4-trifluor-metilbenzoesav (2,9 g,,1 mmol) toluolban ( ml) felvett szuszpenziójához szobahõmérsékleten SOCl 2 (1,98 g, 27,2 mmol) reagenst adagolunk. Az elegyet percen keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd perc alatt C hõmérsékletre (fürdõhõmérséklet) melegítjük. Mintegy 70 C értéken gázfejlõdés kezdõdik. Az elegyet 3 órán keresztül C hõmérsékleten kevertetjük, majd szobahõmérsékletre hûtjük, és Kieselgél rétegen (2, 0, cm) szûrjük, toluollal utánamossuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A savkloridot vörösesbarna olaj (3,34 g) formájában kapjuk 2,2,2-trifluor-etil-amint (1,2 g, 12,1 mmol) és trietilamint (2,8 g, 2,3 mmol) diklór-metánban (1 ml) oldunk C hõmérsékleten, és jeges hûtés közben gyorsan hozzácsepegtetjük a sav-klorid diklór-metánban ( ml) felvett oldatát, melynek során a hõmérsékletet C és C között tartjuk. A jeges fürdõt eltávolítjuk, és a trifluor-etil-amin feleslegét és a diklór-metán egy részét enyhe vákuumban ledesztilláljuk. Végül az elegyet órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehûlés után az elegyet diklór-metánnal (0 ml) hígítjuk, és 2 2N vizes HCl-oldattal (egyenként 0 ml) kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 0 ml vízzel mossuk, Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Így (RS)-(2¹(2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-6-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il)-ecetsav-etil-észtert (3,1 g, 94%) kapunk sötétbarna olaj formájában, amely n¹heptánnal végzett kristályosítással tisztítható. Olvadáspont. 4,, C. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): =1,1 (t, J=7 Hz, 3H), 2,8 (dd, J 1 =6 Hz, J 2 =16 Hz, 1H), 3,01 (dd, J 1 =16 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H),,17 (t, J=6 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,01 (d, J=8 Hz, 1H) ppm. 19

Elemanalízis-eredmények a C 1 H 13 F 6 NO 3 összegképlet alapján (369,27): számított: C 48,79, H 3,, N 3,79; talált: C 48,4, H 3,49, N 3,79.. példa a) (S)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor- metil-2,3-dihidro-1h-izoindol-1¹il]-acetil}- guanidin¹o,o -dibenzoil-l-borkõsavsó (RS)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidint (etil-acetáttal képzett zárványvegyület, NMR szerint tartalom 87,06%, 44 g, 0 mmol) és O,O -dibenzoil- L-borkõsavat (11,2 g, 31 mmol) szilárd anyag formájában elõkészítünk, és kevertetés közben 2¹propanolt (00 ml) csepegtetünk hozzá. Ezalatt a szilárd anyag elõször teljesen feloldódik, majd egy fehér csapadék válik le. perc elteltével az elegyet 70 C hõmérsékletre melegítjük. Ennek során egy közel tiszta oldat képzõdik. Ezt 4 óra alatt szobahõmérsékletre hûtjük, és ezen a hõmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután 4 órán keresztül C hõmérsékleten kevertetjük, végül leszûrjük. A maradékot kétszer 2¹propanollal (egyenként 0 ml) mossuk, és levegõn szárítjuk. Így 28,0 g (S)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluoretil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin¹O,O -dibenzoil-l-borkõsavsót kapunk [kitermelés 74% az (S)-enantiomerre vonatkoztatva], enantiomertisztaság 82% HPLC szerint (Chiracel OD/21, 4,6 mm, n¹heptán/etanol/metanol 0::2, 1 ml/perc, C) színtelen kristályok formájában. g (14,6 mmol) fenti kristályt elõkészítünk, és 2¹propanolt (0 ml) csepegtetünk hozzá. Az elegyet kevertetés közben 80 C hõmérsékletre melegítjük, és lassan hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni. Ezután 2 órán keresztül ezen a hõmérsékleten kevertetjük, majd leszûrjük, a maradékot kétszer 2¹propanollal (egyenként 0 ml) mossuk, és levegõn szárítjuk. Így 16,3 g [kitermelés 0% az (S)-enantiomerre vonatkoztatva] (S)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin¹O,O -dibenzoil-l-borkõsavsót kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont 192 193 C, enantiomertisztaság >97% HPLC szerint (a körülményeket lásd fent). 1 2 3 4 0 Elemanalízis-eredmények a C 14 H 12 F 6 N 4 O 2 1/2C 18 H 14 O 8 összegképlet alapján (61,43): számított: C 49,21, H 3,41, N 9,98; talált: C 49,17, H 3,, N 9,97. b) (S)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin (S)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin¹O,O -dibenzoil-l-borkõsavsót (113 mg, 0, mmol) víz (1 ml) és etil-acetát ( ml) elegyében oldunk, és NaHCO 3 (0 mg) vízben (7, ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd háromszor etil-acetáttal (egyenként ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer NaHCO 3 (0 mg) vízben ( ml) felvett oldatával és ezután tiszta vízzel ( ml) kirázzuk, Na 2 SO 4 felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Így 7 mg (97%) (S)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil-2,3- dihidro-1h-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidint kapunk. A termék 2¹propanolból kristályosodik 0, ekvivalens 2¹propanollal képzett zárványvegyület formájában, olvadáspont 80 82 C. Az anyag etil-acetátból átkristályosítható, és 0,% etil-acetáttal kristályosodik, olvadáspont 121, 122 C. Enantiomertisztaság >97% HPLC szerint (Chiracel OD/21, 4,6 mm, n¹heptán/2¹propanol 4:1, 1 ml/perc, C). Elemanalízis-eredmények (zárványvegyület 0, ekvivalens 2¹propanollal) a C 14 H 12 F 6 N 4 O 2 1/2 C 3 H 8 O összegképlet alapján (412,32): számított: C 4,1, H 3,91, N 13,9; talált: C 4,23, H 4,27, N 13,. 6. példa (RS)-N-{2¹[3¹Oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidin racemizálással (R)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor- etil)-6-trifluor-metil-2,3-dihidro-1h-izoindol-1¹il]- acetil}-guanidinbõl kiindulva (R)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-trifluor-etil)-6-trifluor-metil- 2,3-dihidro-1H-izoindol-1¹il]-acetil}-guanidint (zárványvegyület 0,% 2¹propanollal (M=412,3), 43 g, 4 mmol; elõállítható az (S)-N-{2¹[3¹oxo-2¹(2,2,2-tri-