A fehérvérsejtek kórélettana I. Az immunrendszer kórélettani vonatkozásai Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Fertőzések elleni védekezés Nem specifikus védekező rendszer (veleszületett) Specifikus védekező rendszer Immunrendszer Első védelmi vonal Második védelmi vonal Harmadik védelmi vonal Bőr, nyálkahártya és szekrétumai Fagocitózis Komplement Antimikrobiális fehérjék (interferonok) Gyulladásos válasz Természetes immunitás Anyai ellenanyagok Fertőzések kiállásával megszerzett Mesterséges immunitás Védőoltások Immunszérum 2
3
4
Nem-specifikus védekező rendszer Gyors válasz: perceken belül Nincs antigén specificitás: ugyanazok a molekulák vagy sejtek képesek a legkülönfélébb stimulusra reagálni Nincs memória, azaz a válasz az ismételt expozíciók hatására ugyanaz Effektor válasz: már meglévő vagy gyorsan képződő anyagok Specifikus védekező rendszer Lassú válasz: napok hetek Antigén specificitás: a sejt genetikailag programozottan egyetlen antigénre reagál Immunológiai memória: ismételt expozíciók hatására a válasz gyorsabb, erősebb és minőségileg különböző Változatosság: a képesség, hogy felismerjen és reagáljon különféle antigén stimulusra Saját/nem-saját felismerése: tolerancia a saját-antigénekre, válasz az idegen antigénekre 5
Az immunrendszer fontosabb funkciói Ne reagáljon a nem kártékony antigénekre (zavara: allergia) Megkülönböztesse a saját antigént a nem-saját antigéntől Felismerje a saját antigént és immuntoleranciát alakítson ki vele szemben (zavara: autoimmunitás) Felismerje a nem-saját antigént és erre reagáljon (zavara: immunhiányos állapot) Felismerje és reagáljon a daganatosan átalakult saját sejtekre (zavara: tumor kialakulása) 6
A túlérzékenységi reakciók klasszifikációja Coombs és Gell szerint (1963) I. I. típus IgE IgEellenanyag IV. IV. típus T sejt mediált II. II. típus Szöveti antigének elleni ellenanyag III. III. típus- Immun komplexek 7
Allergia, atopia vagy I. típusú hyperszenzitivitás Növekvő jelentőségű betegségcsoport. Az allergénekre (kis molekulájú, glycosylált, szolubilis fehérjék) adott immunválasz abnormális Formái 1.Veleszületett forma (atopia) (IgE ellenanyag mediált betegség) Szénanátha (allergiás rhinitis, conjunctivitis), urticaria, atopiás ekzema és asthma bronchiale 2.Szerzett forma (nem-ige ellenanyag játszik szerepet) Étel allergia: földimogyoró, csonthéjasok, hal, tej termékek Rovarcsípés Latex allergia Gyógyszerek: penicillin Hideg-indukált vagy megeröltetés-indukált asthma bronchiale 8
Hipotézis Civilizációs betegség (kevés a fertőző ágens) Túlméretezett TH 2 válasz, fokozott az IgE termelés (a serum IgE koncentráció sokszor gyengén korrelál a betegséggel) Ritkán fordul elő ott, ahol a toxoplasmosis, hepatitis, stb. gyakori gyermekkori betegség Az asthma bronchiale gyakori a városi nyomortelepeken is. 9
Azonnali túlérzékenység Az antigént makrofágok vagy dendritikus sejtek veszik fel A feldolgozott allergént MHC II molekula segítségével CD4 T helper sejteknek prezentálják (TH 2 alosztály) TH 2 sejtek interleukin-4-t és interleukin-13-at szekretálnak stimulálják a B sejteket és a plazma sejteket (IgE termelés) IgE ellenanyag a hízósejtekhez és bazofil granulocytákhoz kapcsolódik Ismételt allergén expozíciókor, az allergén kötődik hízósejtekhez és bazofil sejthez kapcsolt ellenanyaghoz Histamin felszabadulás, leukotriének, és prosztaglandinok képződnek Akut gyulladásos válasz alakul ki Bőr: pirosság, viszketés, ödéma, urticaria Légzési: bronchospazmus, laryngospazmus, laryngeális ödéma Cardiovasculáris: tachycardia, hypotensio GI: nausea, hányás, hasmenés 10
Nagy dózisú bacteriális, virális antigént a makrofágok prezentálnak és IL-12-t termelnek A TH 1 sejtek IFN-γ-t termelnek és elősegítik a TH 1 sejtek további érését IL-12, IFN-γ TH 1 IL-2 IFN-γ TH 1 Késői típusú hyperszenzitivitás B IgG 1 IL-12 IL-2 CD4 + TH IL-4 Alacsony dózisú antigént (pollen) a dendritikus sejtek prezentálnak és IL-4 és IL-5 termelésre stimulálják a TH 2 sejteket Helper sejt TH 2 IL-4 IL-13 IL-4 B Effector sejt TH 2 IgE Mast IL-5 Eo IL-4,5 TNF-α IL-10 IgG 4 IL-10 11
12
13
Anaphylaxiás shock = szisztémás azonnali típusú hyperszenzitivitási reakció Az allergén közvetlenül a vérpályába jut (rovar-, pók csípés, injekció) Bazofil granulocyták és hízósejtek testszerte aktiválódnak Szisztémás histamin, PAF és TNF felszabadulás eredményként Azonnali vazodilatáció és folyadék vesztés hypovolemiás shock és esetleg halál Bronchiolus összehúzódás, sípolás, laryngealis duzzadás és elzáródás. A halál gyakran emiatt következik be Kezelés subcutan adrenalint kell adni 14
II. típusú hyperszenzitivitás II. típusú hyperszenzitivitás ellenanyag mediált (IgG vagy M) hyperszenzitivitási reakció. Az ellenanyag sejtfelszíni vagy extracelluláris mátrix antigének ellen képződik Ellenanyag-függő effektor mechanizmusok 1. Opszonizáció + komplement és F c receptor mediált fagocitózis IgG vagy M aktiválja a komplement rendszert Ellenanyag-függő celluláris cytotoxicitás (ADCC) 2. Komplement és F c receptor mediált gyulladás 3. Ellenanyag-mediált celluláris diszfunkció (Autoimmun betegség) 1. Opszonizáció, komplement és F c receptor mediált fagocitózis 15
A.) IgG vagy M aktiválja a komplement rendszert C3b, C4b makrofágok fagocitálják a lépben, májban és a csontvelőben (Makrofágok rendelkeznek IgG és C3b receptorokkal) MAC - IgG makrofágok fagocitálják a lépben, májban és a csontvelőben Betegségek Inkompatibilis vér transzfuzió Magzatban/újszülöttben kialakuló hemolytikus betegség Erythroblastosis foetalis - Rh inkompatibilitás; anti-d ellenanyag (IgG) átjut a placentán keresztül az anyából a magzatba és kötődik magzati vvt-hez (D antigénre pozitiv) ABO inkompatibilitás: O + anya anti-a,b ellenanyaga (IgG) placenta A vagy B magzati sejtek 16
Autoimmun hemolytikus anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia Gyógyszer reakciók B.) Ellenanyag-függő celluláris cytotoxicitás (ADCC) szerepe vitatott Az ADCC-ben az Fc receptorral rendelkező leukocyták (neutrofilek, monocyták, eozinofilek, killer sejtek) felismerik és elpusztítják a target sejtet specifikus ellenanyagok (főként IgG-k) segítségével Betegségek A tumor sejtek destrukciója NK sejtek által Az ADCC speciális esete IgE ellenanyag válasz féreg infesztációban. Eozinofilek (Fc receptoruk van az IgE ellenanyagra) kötődnek az IgE ellenanyaghoz a féreg felsznén és major basic protein szabadul fel (ami toxikus a férgre) 17
Opszonizáció + komplement és Fc receptor mediált fagocitózis 18
2. Komplement és Fc receptor mediált gyulladás Az ellenanyag lerakódik az extracelluláris szövetben és kötődik a leukocyták Fc receptorához majd a komplex komplementet aktivál C5a (C4a, 3a) neutrofil és monocyta toborzás oxigén szabadgyök, enzim felszabadulás Betegségek Vasculitis (Anti-neutrofil citoplazma antitestek - ANCA), Goodpasture szindróma, akut rheumás láz Goodpasture szindróma (anti-glomeruláris és tüdő kapilláris bazálmembrán ellenanyag) Rheumás láz (keresztreagáló ellenanyag (Streptococcus A)) 19
Komplement és Fc receptor mediált gyulladás 20
3. Ellenanyag-mediált celluláris diszfunkció (ld. Autoimmun betegségek) 1. Ellenanyag mediált gátlás Pemphigus vulgaris, myasthenia gravis, anemia perniciosa Pemphigus vulgaris: IgG ellenanyag a desmoglein 1 & 3 ellen (desmosoma fehérje) hólyag képződés 2. Ellenanyag mediált serkentés Basedow-Graves betegség (ld később) 21
Pemphigus vulgaris 22
Ellenanyag-mediált celluláris diszfunkció (Autoimmun betegség) 23
III. típusú hyperszenzitivitás A keringő antigén-ellenanyag (IgG vagy IgM) komplex lerakódik a szövetben; a komplement rendszer aktiválódik és neutrofil granulocytákat és makrofágokat toboroz, amelyek szövetkárosodást okoznak Exogén (idegen protein, baktérium, virus) vagy endogén antigén (keringő vagy sejt/szövet componens) hatására keringő vagy in situ immun komplexek képződnek Főként komplement kötő ellenanyagok IgM és IgG játszanak szerepet az immun komplex betegségben (IgA az alternativ komplement utat aktiválja) Az immun komplexek lerakódása és a betegség kialakulása függ: Az immunkomplex méretétől és solubilitásától, valamint, hogy a neutrofilek és makrofágok képesek-e fagocitálni és a keringésből eltávolítani a komplexet 24
III. típusú hyperszenzitivitás formái 1. Szisztémás immun komplex betegség 2. Lokális immun komplex betegség (Arthus reakció) 1. A szisztémás immun komplex betegség pathogenesise 1. antigén expozíció ellenanyag képződése 2. antigén-ellenanyag (immun) komplex kialakul és lerakódik a szövetben 3. gyulladás alakul ki a lerakódás helyén Komplement aktiválódik C5a leukocyták, monocyták migrációja C3a, C5a vasculáris permeabilitás Neutrofilek és makrofágok aktivációja C3b és Fc receptorokon keresztül pro-inflammatoros anyagok aktivációja 25
Szövetkárosodásban szerepet játszó komplexek: Post-streptococcalis glomerulonephritis: baktériális antigén + antistreptococcális ellenanyag Szisztémás lupus erythematosus (vese- és bőrbetegség): DNS + anti-dns ellenanyag Rheumatoid arthritis: IgM ellenanyag az IgG ellen Polyarteritis nodosa: Hepatitis B felszíni (surface) antigén + felszíni antigén elleni ellenanyag 26
Kiváltó ok Perzisztáló infekció (lepra, malária, virus hepatitis) Autoimmunitás (RA, SLE) Belégzett antigén Antigén Microbiális antigén Saját antigén Penészgomba, növény, állati eredetű antigén Érintett szervek, vese Vese, ízület, artériák, bőr Tüdő Az immunkomplex lerakódás helye 27
28
2. Lokális immun komplex betegség: Arthus reakció pathogenesise Lokális immun komplex betegség Farmer tüdő Hyperszenzitivitási reakció az actinomyces-el szemben intersticiális pneumonitis (ld. Restriktiv tüdőbajok) Később a betegség granuloma képződéssel járó intersticiális pneumonitissé alakul át (IV. típus hyperszenzitivitás) 29
IV. típusú késői hyperszenzitivitás Sejt-mediált hyperszenzitivitás antigén-aktivált T lymphocyták 1. Késői típusú hyperszenzitivitás reakció (CD4 helper T sejtek) antigén: szolubilis Th1 sejtek Makrofág aktiváció - contact dermatitis, tuberculin reakció (cytokink szabdulnak fel az aktivált makrofágokból) Th2 sejtek Krónikus allergiás gyulladás (krónikus asthma bronchiale, rhinitis) 2. T sejt mediált (CD8 cytotoxikus T sejt) direkt cytotoxicitás antigén: sejt-asszociált Contact dermatitis (mérges szömörce) graft rejectio perforinok - cytotoxikus T sejtekből 30
31
32
Késői típusú hyperszenzitivitás reakció (CD4 helper T sejtek) T sejt mediált (CD8 cytotoxikus T sejt) direkt cytotoxicitás 33
Tuberculosis (TB) TB baktériumot a makrofágok felveszik és feldolgozzák az antigént MHC II molekulával CD4 helper sejteknek prezentálja Makrofágok interleukin-12-t szekretálnak, aminek hatására a helper T sejt TH 1 sejtté differenciálódik (ld korábban, DRH és granuloma képződésben fontos) A szenzitizált TH 1 helper sejtek a baktériummal történt randira emlékeznek Bőr teszt (Tuberculin, Mantoux vagy PPD teszt): Ez egy teszt és NEM védőoltás, de olyan egyének tesztelhetők, akik korábban BCG [BCG (bacille Calmette-Guérin) is a vaccine for TB] oltást kaptak, és a bőr teszt eredménye megerősítheti vagy kizárhatja TB-t 34
A PPD (purified protein derivative) antigént a bőrbe juttatva a Langerhans sejtek a bőrben felveszik, feldolgozzák az antigént és prezentálják a korábban már szenzitizált TH 1 memória sejteknek. Ezek a sejtek reaktiválódnak és az antigén bejutás környékén cytokineket termelnek, amely jellegzetes képet adnak (erythema és induráció) jelezve, hogy a bőr teszt pozitív. 35
Allergiás contact dermatitis pathogenezise Antigén - alacsony molekulatömegű anyag bejut a bőrbe Az antigént a Langerhans sejtek bekebelezik, majd a regionális nyirokcsomókba szállítják, és prezentálják a T lymphocytáknak Az antigén ismételt bejutásakor, a szenzitizált T lymphocyták az érintett területre vándorolnak (ált. bőr) - cytokinket szabadítanak fel gyulladásos válasz jön létre a kis vénák és venulák vidékén (pruritus, erythema, nedvező hólyagok) Bőrteszt megerősíti az allergiás contact dermatitis-t 36
37
Ellenanyag Antigén A válasz kialakulása Megjelenés Átvihető Példák IgE Exogén 15-30 min. A hyperszenzitivitási rekciók összehasonlítása I. típusú (anaphylaktikus) Csalángöb, akut gyull. Ellenanyaggal Allergiás asthma, szénanátha II. típusú (cytotoxikus) IgG, IgM Sejt felszíni Perc-órák Lysis és nekrózis Ellenanyaggal Erythroblastosis fetalis, Goodpasture nephritis III. Típusú (immunkomplex) IgG, IgM Solubilis 3-8 hr Erythema és ödéma, nekrózis Ellenanyaggal SLE, farmer tüdő IV. típusú (késői típusú) Nincs Szövetek, szervek 48-72 hr Erythema és beszűrődés T-sejttel Tuberculin teszt, mérges szömörce, granuloma 38
Autoimmunitás Normális körülmények között az immunrendszer a saját antigénekkel szemben válaszképtelen: 1. a saját-antigének sequestrációja agy, elülső szemcsarnok, testis 2. T és B sejt - tolerancia/anergia 3. regulációs mechanizmusok (a potenciális immun reakció gátlása) Autoimmunitás Immunválasz a saját antigének ellen I. Humorális immunválasz ellenanyag termelődik a saját antigének ellen 1. Gátló, inaktiváló autoellenanyag Myasthenia gravis, inzulin resistens diabetes mellitus, atrophiás gastritis (anemia perniciosa, achlorhydria), gonadális deficiencia, Addison betegség, pemphigus vulgaris 39
2. Stimuláló autoellenanyag Basedow-Graves betegség, Wegener granulomatosis 3. Komplement rendszer aktivációja Goodpasture szindróma 4. Immun-komplex képződés Szisztémás lupus erythematosus 5. Opszonizáció Autoimmun thrombocytopenás purura, autoimmun hemolytikus anemia 6. Ellenanyag-függő celluláris cytotoxicitás Hashimoto thyreoiditis 40
II. Celluláris immunválasz autoreaktív T sejtek okozta szövetkárosodás 1. Cytokin termelés Rheumatiod arthritis, sclerosis multiplex, I. típusú diabetes mellitus 2. Celluláris cytotoxicitás I. típusú diabetes mellitus 41
Az autoimmunitás kialakulásának mechanizmusa Exogén tényezők Molekuláris mimikri rheumás láz, I. típusú diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex Superantigén stimuláció Staphylococcus protein A vagy enterotoxin stimulálja a T és B sejteket Microbiális adjuváns hatás a fertőző agens stimulálja az immun rendszert a Toll-like receptorokon keresztül Endogén tényezők Az antigén prezentáció megváltozása Az immun rendszertől elzárt terület sérülése, epitope spreading, a saját-antigén megváltozása, az antigén-prezentáló sejt fokozott funkciója Fokozott T helper sejt funkció Fokozott B sejt funkció Megváltozott immun reguláció Egyéb: apoptosis zavara, cytokin egyensúly eltolódása 42
Az autoimmun betegségek pathogenezise Genetikai prediszpozíció, HLA-2 és egyéb gének Környezeti tényezők* CD8 + T sejt Autoreaktív CD4 + T sejt Autoreaktív B sejt Aktivált makrofágok IgG autoantitestek Sejt mediált károsodás Antitest mediált károsodás HLA DRB1(rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, pemphigus vulgaris HLA DR3 (cöliakia) HLA DR3 & DR4 (1-es típusú diabetes mellitus) *vírus, gyógyszer, UV hatás 43
44
Szerv (szövet) specifikus autoimmun betegségek Nem szerv (szövet) specifikus autoimmun betegségek 45
Myasthenia gravis Az ellenanyag gátolja a harántcsíkolt izom acetylcholin receptorait Súlyos, gyengeséggel kísért epizódok Az ellenanyag átjut a placentán, újszülöttekben is jelentkezik Anemia perniciosa Oka: autoellenanyag az intrinsic faktor ellen 46
Reumás láz 47
Basedow-Graves betegség (Hyperthyreosis) Autoellenanyag képződik a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) receptor ellen stimulálja a pajzsmirigyet excessiv thyreoidea hormon termelés (T4, T3) nem követi a normális TSH/T4 negativ feedback-et. Tünetek: nyugtalanság, meleg, nedves bőr, finom tremor, palpitatio, PITVARFIBRILLÁCIÓ gyors pulzus, exophthalmus, hő intolerancia, izom atrophia & gyengeség, osteoporosis, fogyás, fokozott étvágy, emocionális labilitás/ hyperkinesis, diarrhoea, menstruációs abnormalitások Merseburgi triász: golyva, exophtalmus és tachycardia Az autoellenanyag felelős az infiltrativ változásokért (pretibialis myxödéma, PTM) és exophthalmus - T sejt-mediált fibroblast stimuláció PTM előfordulhat Hashimoto thyreoiditis, primér hypothyreosis, és akár euthyreosisban is. 48
49
Graves ophthalmopátia jellegzetes tünetei Stellwag ritka pillacsapás von Graefe sclera felső része látható Möbius kovergáló képesség romlik 50
51
52
53
Hashimoto betegség (Hypothyreosis) Autoellenanyag a thyreoidea antigének ellen (pl. thyreoglobulin) 54
Hypothyreosis 55
Az I. típusú diabetes mellitus kialakulása Genetikai öröklöttség Többszörös ellenanyag pozitivtás Genetikai prediszpozíció Diabetesre hajlamosító és védő gének? Precipitáló esemény Inzulitis Béta sejt károsodás Normális az inzulin felszabadulás Ellenanyagok a szigetállománnyal szemben Az azonnali inzulin válasz hiánya Glükóz normális PRE - DIABETES Progressziv Inzulin felszadulás csökkenés DIABETES Idő Frissen diagnosztizált 1. típusú DM 56
Szisztémás lupus erythematosus Krónikus, szisztémás autoimmun betegség Előfordulás Nők (fekete, latino), 20-40 év Nukleinsav komponens elleni ellenanyag Anti-DNA, Anti RNA, Anti-Sm, Anti Ro/La Egyéb ellenanyagok: nucleosoma C1q stb ellen Nagyfokú autoellenanyag termelés Cytotoxikus károsodás Immunkomplexek precipitálódnak a szövetekben és kiterjedt destrukciót okoznak Az immunkomplex metabolizmus károsodik Komplement deficiencia Érintett szervek Vese, erek, szív 57
Az LE sejt jelenség szisztémás lupus erythematosusban (LE érett neutrofil bekebelezett maganyaggal) LE-sejt 58
Tünetek Pillangó alakú bőrelváltozás az arcon napfény hatására kifejezettebb Orális/nasopharyngeális fekélyek Láz Arthritis Serositis (pleutitis, pericarditis) Vese károsodás, elégtelenség Központi idegrendszeri érintettség (görcsök/psychosis) Perifériás vasculitis/gangrena Hemolytikus anemia 59
60
Rheumatoid arthritis Krónikus szisztémás autoimmun betegség Az immunrendszer az ízületi felszínt (synovium) támadja meg. A betegséget TH 1 CD4 + sejtek okozzák az ízületi antigénekkel való (collagen vagy heat shock protein MHC II molekulákkal) kapcsolat eredményeként Anti-auto ellenanyag amely más ellenanyagok konstans régiójával reagál (rheumatoid faktor) A synovium gyulladása általában symmetrikus és fájdalmat, duzzadást, ízületi merevséget okoz. Leggyakoribb előfordulás: 25-55 év között, nőkben 3x gyakoribb, mint férfiakban 61
62
Autoimmun betegségek és hyperszenzitivitási reakciók II. Típusú hyperszenzitivitási reakció Autoellenanyag a sejt felszíni antigének ellen Autoimmun hemolytikus anemia, thrombocytopeniás purpura Autoellenanyag a mátrix antigének ellen Goodpasture szindróma, pemphigus vulgaris Autoellenanyag a receptorok ellen Graves betegség, myasthenia gravis III. Típusú hyperszenzitivitási reakció Keringő immunkomplex okozta ártalom Szisztémás lupus erythematosus, kevert esszenciális cryoglobulinemia IV. Típusú hyperszenzitivitási reakció T-sejt mediált betegség I. típusú diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex 63
Immundeficienciával járó betegségek Leggyakrabban 15 év alatt fordul elő (80% fiú) Kb. 50%-a B sejt betegség; 10%-a T sejt betegség; 20%-a kombinált B-sejt és T-sejt deficiencia és a maradék: a fagocita és komplement rendszer zavarai Hajlamosító tényezők Újszülött kor Autoimmun betegségek Lymphoproliferativ betegségek Fertőzések Nephrosis szindróma Immunosuppressiv kezelés Immundeficienciával járó állapotok malignus lymphoma kialakulására hajlamosítanak 64
Immunhiányos állapotok Primér immunhiányos állapot a természet kísérlete Az immunrendszer kb 100 féle; de általában egy-egy gén zavara miatt kialakuló betegsége Szekunder vagy szerzett immunhiányos állapot (!!) Kialakulásának leggyakoribb okai Hiányos táplálkozás: Fehérje, vitaminok (A, C) és nyomelemek (cink, szelén) hiánya Fertőzés (idült bakteriális (Tbc, lepra), vírus (HIV), gomba (candida), parazita (malaria)) Protein vesztő állapotok: nephrosis szindróma, enteropátia, intesztinális lymphangiectasia Hypercatabolikus állapotok: muscularis dystrophia 65
Lyphoreticularis rendszer malignus tumorai Koraszülött, újszülött, pubertás és idős kor Iatrogen okok: kemoterápia, sugárhatás, antilymphocyta ellenanyag, szteroid Trauma: a hosszantartó hypoperfusio miatt Stress (műtét) Terhesség Anyagcsere betegség (diabetes mellitus), uremia (toxin?) Lép hiánya/rendellenes működése 66
A szekunder vagy szerzett immunhiányos állapot formái Immunglobulin hiány Csökkent képződés: alultápláltság, lymphoproliferatív betegségek, infekciók, lépírtás, gyógyszerek Fokozott katabolizmus vagy vesztés: fehérje vesztő enteropátia, felszívódási zavarok, nephrosis szindróma, égés T sejt hiány Gyógyszerek: kortikoszteroidok,cyclosporin Lymphoproliferatív betegségek: Hodgkin kór Fertőzések: rubeola, mononucleosis infectiosa, TB, HIV Protein malnutricio Alkoholizmus 67
Primér immunhiányos állapotok (lymphocyta eredetű) 68
Primér immunhiányos állapotok B és T sejt deficienciák Súlyos kombinált immundeficiencia Autoszóm recessziv öröklődésű X-hez kötött 69
B és T sejt deficienciák Súlyos kombinált immundeficiencia Heterogén csoport; B és T sejtek kialakulásáért felelős törzssejtek hiánya vagy zavara B és T sejt funkció zavara jellemzi Formái: Nemhez kötött (férfi 3:1) vagy autoszóm recessziv öröklésmenet 1. X-hez kötött súlyos kombinált immundeficiencia az interleukin gamma lánc kialakulásának zavara (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11, IL- 15) IL-2 nélkül nincs T-sejt proliferáció! A zavar a T és B sejt fejlődésben egyaránt jelentkezik T-sejtek száma nagyon alacsony; a B-sejtek száma normális, de T- sejt stimuláció nélkül károsodik a B sejt funkció is 70
2. Autoszóm recessziv öröklődésű súlyos kombinált immundeficiencia Adenosin deaminase hiány adenin felhalmozódás toxikus (datp) a B és T lymphocytákra Funkcióvesztéses mutációk zavar a lymphocyta differenciálódásban Az ellenanyag-mediált és sejt-mediált immun válasz egyaránt károsodott az érett B sejt és/vagy T sejt hiánya miatt Thymus fejlődés visszamarad ~ 6-8 gestatios hétnek megfelelő Csökkent vagy teljesen hiányzó ellenanyag termelés Ismétlődő, gyakran súlyos infekciók miatt korai halál Hasmenés, hányás és pneumonia (Pneumocystis carinii) Transzfúzió előtt a vért be kell sugározni, hogy megelőzzük a graft versus host reakciót és a disseminált cytomegalovírus fertőzést 71
Ez volt az első genetikai betegség ahol a gén terápiát eredményesen használták Az adenosin deaminase ép gén sequenciáját az adenovirus DNS-ébe helyezték. Amikor a vírus megfertőzi a beteget a funkcióképes kód inzertálódik a gazdaszervezet hiányzó enzimének DNS-ébe. 72
David Vetter 1972-1984, bubble boy 13 évesen csontvelő transzplantátumot kapott, de Graft Versus Host betegségben meghalt 73
Wiskott-Aldrich szindróma (WAS) Fiúkat érintő (X-hez kötött) recessziv öröklődésű, súlyos betegség Jellemző triász Thrombocytopenia, ekcéma, ismétlődő sino-pulmonaris infekciók Kóros WAS protein miatt az IC aktin-függő folymatok károsodnak A T sejt és az antigén prezentáló sejt között nem lesz kapcsolat Nincs ellenanyag képződés polysaccharida antigénekre A celluláris immunitás zavara később alakul ki Labor eredmények: Alacsony IgM; Fokozott IgG, IgA, és IgE A malignus lymphoma kialakulás rizikója magas serdülőkorban Eredményes csontvelő transzplantáció után gyógyulhat 74
75
B-sejt eredetű immundeficiencia Bruton-féle agammaglobulinemia vagy X-hez kötött hypogammaglobulinemia Nemhez kötött recessziv betegség A pre-b sejtek nem alakulnak át érett B sejtekké (tyrosin kináz gén (BTK) zavar) nincs keringő B sejt Az anyától származó IgG csak pár hónapig védi a magzatot, majd sinopulmonaris infekciók alakulnak ki (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, és Staphylococcus aureus) az opszonizációjukhoz szükséges IgG nem termelődik Az újszülöttek ismételt gamma globulin infúziót igényelnek A celluláris immunitás (T sejtes válasz) nem károsodik 76
B-sejt eredetű immundeficiencia Bruton agammaglobulinemia vagy X-hez kötött hypogammaglobulinemia 77
Közönséges változó immunhiányos állapot (CVID) Heterogén betegség csoport - öröklöttség nem ismerhető fel A B sejtek plazma sejtté való érésének intrinsic zavara melynek hátterében T sejt signalizációs/regulációs zavar lehet (cytokin vagy sejt-sejt kommunkációs zavar miatt) Autoimmun betegségek gyakoriak (anemia perniciosa) Lymphoid neoplasia B-sejt tumor (B-sejt növekedést a T-sejtek szabályozzák) Herpes vagy egyéb virus infekció 15 és 35 év között ismétlődő sino-pulmonaris infekciók vagy a gastrointesztinális tractus betegségeként jelentkezik a csökkent immunoglobulin termelés miatt Krónikus hasmenés (giardiasis miatt), malabsorptio (celiakia, sprue, laktóz intolerancia) 78
IgA deficiencia Leggyakrabban előforduló primér immunhiány Öröklött vagy szerzett betegség Öröklött: Az IgA szintézis zavara: a B sejtek intrinsic zavara vagy a T sejtek zavara (a zavar a B sejt nehéz-lánc gén váltásában van) Szerzett: ismételt fertőzések miatt krónikus IgA vesztés Legtöbb esetben nincs tünet (az IgM monomer átveszi az IgA szerepét). Tünetek esetén: ismétlődő sino-pulmonaris és GI infekciók Hasmenés (Giardia), autoimmun betegségek és allergia (az IgA gátolja a allergének feldogozását) A szérum és a szekréciós IgA szint ; gyakran IgG2 és IgG4 hiány is van 79
Az ilyen beteg sohase kapjon gammaglobulint vagy plasmát IgA t idegen antigénként ismeri fel az immun rendszer! anaphylaxiás reakció Transzfúzió esetén csak mosott VVT! 80
IgA deficiencia 81
T sejt eredetű immundeficienciák Hyper IgM szindróma (CD40L gén defektusa) Az isotípusváltás zavara a hátterében T-sejt zavar áll Helper T sejtek nem tudnak kapcsolatba lépni a B sejtekkel (a felületi CD40-es ligand defektusa miatt). Eredménye: a B sejt nem képes nehézlánc osztályt váltani Súlyos, ismétlődő pyogen bacteriális infekciók Az IgM szint magas; a T és B sejtek száma normális; de az IgG, IgA, és IgE alacsony ezért az opszonizáció zavart IgD normális mert nincs isotípus váltás Pnemocystis carinii (T sejt makrofág interakció zavara) fertőzés gyakori Főként HIV és más immundeficienciák esetén IgM termelő plazma sejtek proliferációja (T-sejt kontroll hiánya) a GI tractusban 82
T sejt eredetű immundeficienciák DiGeorge szindróma Hyper IgM szindróma 83
DiGeorge szindróma - a T-sejt keletkezés és funkció súlyos zavara Veleszületett: A 3. és 4. garatív fejlődési rendellenessége következményes parathyreoidea és thymus és egyéb fejlődési zavarral Truncus arteriosus (cyanosis), az arc (rövid philtrum) és a fül fejlődési zavara Tetánia parathyreoidea hiány miatt hypokalcémia alakul ki Szerzett: sporadikusan fordul elő - 22q11 deléciója Jellemzi Hiányos celluláris immunitás septicemia, krónikus candidiasis, és Pneumocystis carinii pneumonia Vér transzfúzió (immunkompetens donor sejtek) graft versus host reakciót vált ki 84
Kezelés Születés után thymus graft és csontvelő transzplantátum Öt éves túlélés esetén spontán gyógyulás várható, mert a thymus szerepét a perifériás nyirokcsomók veszik át 85
Ataxia telangiectasia (AT) Autoszóm recessziv (kromoszóma törés) AT-ban szenvedők érzékenyek az ionizáló sugárzással szemben a DNS javító mechanizmus nem működik; a p53 károsodik. Egyetlen gén (ATM - Ataxia telangiectasia mutated gene ún stress kinázt kódol) zavara miatt alakul ki A gént meghatározó allélek szekvenciális deléciója figyelhető meg, Cerebelláris ataxia kialakulása 2 és 5 éves korban Purkinje sejtek zavara a cerebellumban Telangiectasia figyelhető meg a szem körül és a bőrön Súlyos sinopulmonaris betegség előfordulhat Hajlamosít lymphoid malignitás kialakulására is 86
Kromoszóma instabilitási szindrómák (Bloom betegség, Fanconi szindróma, Ataxia telangiectasia, Werner szindróma, xeroderma pigmentosum) Közös jellemzőjük DNS javító mechanizmusok nem működnek gyakoriak a kromoszóma mutációk Lymphoma és leukemia gyakori Thymus hypoplasia gyakori a celluláris immunitás károsodott (75%) IgA és IgE immunglobulin szintje csökkent és IgG2 hiány is gyakori A szérum alpha-fetoprotein szint emelkedett - jó markernek tartják az állapot diagnosztizálására A légúti infekció a leggyakoribb halál ok 87
1 Antigén prezentáció (MHC II hiány: kopasz lymphocyta szindróma) 2,3 T-sejt szignalizáció IL-2 kötődés (súlyos kombinált immunhiányos állapot) 4 T & B sejt kooperáció, ellenanyag termelés (hyper IgM, közönséges változó immunhiányos állapot ) 88
T-sejtek B-sejtek Fagociták Komplement Primér immunhiány talaján kialakuló jellegzetes infekciók Primér pathogen Intracelluláris, baktérium vírus, protozoon, gomba, Pneumococcus, Streptococcus, Haemophilus Bélbaktérium és vírus Staphylococcus, Klebsiella Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus, Pneumoés, Streptococcus Primér hely nem-specifikus tüdő, bőr, CNS GI, orr, szem Tüdő, bőr, regionális nyirokcsomók CNS, tüdő, bőr SCID, DiGeorge IgG, IgM hiány IgA hiány Példa Krónikus granulomás betegség (CGD) C3, I és H Faktor, késői komplement alkotók 89
90
91
HIV envelope proteins gp41 and gp120 bind to CD4 and CCR5 receptors on the helper T cell. 92
HIV vs. AIDS HIV fertőzés [humán immundeficiencia virus (retrovirus)] okozza az AIDS-et (Szerzett immunhiányos szindróma) A HIV virus megfertőzi a makrofágokat és T4 helper sejteket a T sejt aktiváció egyben segíti/aktiválja a vírus replikációját is (károsodik az ellenanyag-mediált immun válasz) Normális CD4 sejt szám: 500 1500 CD4 T sejt/ul AIDS-ben a CD4 sejt szám < 200 CD4 T sejt/ul Opportunista infekció normális immun rendszer esetén ártalmatlan microbák vagy virusok amelyek fertőzést okoznak, ha az immun rendszer károsodott 55,000 HIV RNS kópia/ml vér 93
94
Pneumocystis carinii Kaposi s sarcoma Chronic mucocutaneous candidiasis Necrotizing periodontal disease 95
Egy 15-éves HIV fertőzött fiú életkilátásai Afrikában 100 AIDS miatti halál kockázata (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Cambodia Burkina Faso Côte d Ivoire Kenya Cambodia Burkina Faso South Africa Zambia Kenya Côte d Ivoire Zimbabwe Zimbabwe South Africa Zambia Botswana Botswana Rizikó tényezők 50%-os mérséklődése az elköv. 15 évben Rizikó tényezők nem változnak 5 10 15 20 25 30 35 40 A felnőtt lakosság HIV fertőzöttsége (%) UNAIDS. Report on the global HIV/AIDS epidemic. June 2000; Source: Zaba B, 2000 (unpublished data) 96
Onkogenezis A carcinogének mutációt okoznak Proto-onkogének Tumor szuppresszor gének Onkogének diszfunkcionális tumor suppressor gének Fokozott növekedési faktor Fokozott növekedési faktor receptor expr. Fokozott válasz növekedési faktorokra A DNS javítási képesség és/vagy az apoptózis elvesztése Velszületett zavarok (öröklött tumorok) 97
Funkciónyerés Növekedési faktorok Növekedési faktor receptorok (erba, -B, fims, neu) Szignál transzdukciós fehérjék (src, abl, ras) Transzkripciós faktorok (jun, fos,myc) Funkcióvesztés A proliferációt gátló receptorok A sejtciklus regulátorai (ciklin és ciklin-dep kinázok Checkpoint ellenőrző fehérjék DNS javító fehérjék (p53) Apoptosisban szerepet játszó fehérjék (bcl-2) 98
Fizikai tényezők Kémiai rákkeltők Fokozott reagálás a növekedési faktorokra Korlátlan osztódás Érzéketlenség a növekedést gátló tényezőkkel szemben Az apoptózis kikerülése Angiogenesis Szöveti invázió és metastasis DNS Tumor szupresszor gének inaktivációja Fertőző ágensek Veleszületett tényezők További mutációk 99
A colon carcinoma kifejlődése Mutáns gén* Tumor szuppresszor Onkogén Tumor szuppresszor Tumor szuppresszor APC K-ras DCC p53 APC gén elvesztése K-ras és DCC mutáció p53 mutáció Egyéb mutációk Normális epithelium Hyperproliferativ epithelium Korai benignus polyp Intermedier benignus polyp Késői benignus polyp Carcinoma Metastasis Kromoszóma 5q 12p 18q 17p * Az APC (adenomatosis polyposis coli) gén öröklött mutációja Szűrés Célja: a colorectalis daganat minél hamarabb felismerése, és így minél eredményesebb kezelése Módszerek: az occult vérzés detektálása, recto-sigmoideoscopia,colonoscopia segítségével. A kettős kontrasztos irrigopscopia biztonsága nem éri el az endoscopiájét. 100
Tumor antigének Megváltozott saját antigén Proto-onkogén mutáció (K-ras a tumorok 10%-ban előfordul a mutációja), c-myc túlzott expresszió lymphomában, leukemiában Tumor szuppresszor gén mutáció (p53 a tumorok 50%-ban) A testisben és a placentában normálisan is jelen levő, de nem expresszált gének (MAGE, BAGE, GAGE) fehérje termékei szaporodnak meg pl. melanomában Differenciálódási antigén (prosztata specifikus antigén) Onkogén virusok antigéjei EBNA (Epstein-Barr nukleáris antigén) EBV-asszociált lymphomában Humán papilloma vírus cervix carcinoma Onkofötális antigének Carcinoembryonális antigen (CEA), alpha-fötoprotein (AFP) 101
A tumor elleni védekezés lehetséges immun mechanizmusai Ellenanyagok: IgM, IgG, IgA, IgE Ellenanyag és komplement mediált tumorsejt pusztítás (opszonizáció) Ellenanyag függő celluláris cytotoxicitás (ADCC) Killer sejtek Citolitikus T lymphocyták (CTL) NK sejtek Az ADCC kialakulásában szerepet játszó sejtek (NK, T sejtek, granulocyták) 102
Hogyan győzi le tumor a gazdaszervezet immunvédekezését? A gazdaszervezetben immunhiányos állapot alakul ki Az immunregulációs mechanizmusok aktiválódása: tolerancia, szuppresszió. MHC I / tumor peptid costimuláció hiányában T sejt tolerancia/anergia Az immunregulációban szerepet játszó anyagok termelődése (hormonok, cytokinek: TGFß túltermelés immunszppresszív hatású és a T sejt választ gátolja) Az ellenanyag fokozott degradációja A killer mechanizmusok gátlása (Fas mediált CTL apotosis) Antigén moduláció: antigén vedlés, epitóp lefedés. A tumor az immun rendszertől elzárt területen nő 103
1) A tumoros sejtek FAS ligandot expresszálnak 2) Kötődnek a CTL lymphocyták FAS receptorához és apoptosist eredményeznek 104
A tumor aktiválhatja az immun rendszert (idegen antigén + MHC-I expresszió) A tumor gátolhatja az immun rendszert (regulatoros T sejtek aktivációja következtében IL- 10 és TGFβ termelődik) A két tényező egyensúlya eldöntheti, hogy jelentős lesze a tumor növekedése 105
A krónikus gyulladás elősegíti a daganatok kialakulását A károsodott stromalis sejtek aktivált gyulladásos sejteket toboroznak A gyulladásos sejtek mediátorai sejtproliferációt indukálnak Aktivált monocyták/makrofágok A krónikus stimulus fenntartja a gyulladást, angiogenesist, ECM remodelációt vált ki Mutáció Proliferáció Malignus átalakulás Epithelialis sejtek Epithelialis transzformáció Benignus tumor Carcinoma 106
Gyulladásos szindrómák daganatok Gyulladásos bélbetegség Gastro- intestinalis metaplasia Barrett esophagus Krónikus hepatitis Krónikus pancreatitis Oralis leukoplasia Atipusos adenomatosus hyperplasia In situ ductalis carcinoma Intraepithelialis prosztata neoplasia Húgyhólyag dysplasia Cervix dysplasia Keratosis solaris Colorectalis carcinoma Gyomor carcinoma Esophagus carcinoma Hepatocelluláris carcinoma Pankreász carcinoma Fej/nyak carcinoma Tüdőcarcinoma Emlőcarcinoma Prosztatacarcinoma Húgyhólyagcarcinoma Cervix carcinoma Bőrcarcinoma 107
A daganatok kialakulásához vezető gyulladásos mechanizmusok 108
Endokrinológia Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
2
3
4
Sejtmembrán receptorokhoz kötődő vízoldékony hormonok Acitivin, anti-müller hormon (Sertoli sej), csont morphogen protein 5
G-fehérjéhez kapcsolt receptorok 6
Tirozin kináz receptor 7
Sejtmag receptorok Lipid oldékony hormonok 8
Hypothalamo- hypophysealis rendszer 9
10
11
12
13
14
A hypophysis hyperfunkció és okai Primér hypothalamikus zavarok (ritka) Primér hypophysis hyperplasia (ritka) Hormon termelő carcinomák (nagyon ritka) Hormon termelő adenomák 1. Prolactinoma ld. később 2. Somatotroph adenoma ld. később 3. Corticotroph adenoma ACTH-termelő adenoma Cushing betegség 4. Gonadotroph adenoma Főként FSH-t, vagy FSH & LH-t, ritkán csak LH-t termel Középkorúakban gyakori és helyi kompressziós tüneteket, amenorrheát vagy galactorrheát, és csökkent libidót ( ) okozhatnak 15
5. Thyreotroph (TSH) adenoma TSH hyperthyreosis 6. Többféle hormont termelő adenoma (GH+Prl) 16
Hormon termelő adenomák 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% PRL GH PRL+GH ACTH FSH/LH Null TSH Egyéb 17
Prolactin (PRL) A PRL a növekedési hormonhoz (GH) hasonó szerkezetű és a GH receptorhoz hasonló cytokin receptorhoz kötődik Az embrionális életben a lactotroph sejtek a GH termelő sejtekből alakulnak ki; bizonyos sejtek megtartják azt a képességüket, hogy GH-t és prolactint is termeljenek A lactotroph sejtek a hypophysis elülső lebeny 40-50%-t teszik ki PRL szekréciót a dopamin gátolja (tónusos gátlás nincs feedback reguláció) A PRL az emlőre hat Segíti az emlő növekedését a terhesség alatt Elindítja és fenntartja a laktációt (a tejürülést a szopási rflx biztosítja, ami OXT mediált!) 18
A prolactin szint napszaki változása SW I+II WAKE REM Plazma prolactin (pmol/l) 600 400 200 08 14 20 02 08 24 órás ciklus Alvás 19
A prolactin szekréció szabályozása + Hypothalamus Dopamin (Egyéb PIF faktorok?) PRF (TRH, VIP) - - Lactotroph sejtek Prolactin + - Ösztrogén Tejelválasztás Pajzsmirígy hormon 20
Hyperprolactinemia Hyperprolactinemia a leggyakoribb hormon szekretáló hypophysis tumor A hyperprolactinemia okai 1. Hypothalamikus dopamin hiány Tumorok, arterio-venous malformációk, gyulladásos folyamatok (sarcoidosis) csökkenthetik a dopamin szintézisét vagy felszabadulását Alpha-methyldopa és reserpin depletálja a tárolt dopamint 2. A hormon transzport mechanizmusa károsodott A hypophysis nyél átmetszése, a hypophysis vagy a hypophysis nyél tumora 21
3. Lactotroph érzéketlen a dopaminra Dopamin-receptor-blokkoló szerek: phenothiazinok (chlorpromazin), butyrophenonok (haloperidol), és benzamidok (metoclopramid, sulpirid, és domperidon). Gátolják az endogén dopamint a lactotroph sejtekre nem hat a tónusos hypothalamikus gátlás hyperprolactinemia 4. A lactotroph sejtek serkentése Fokozott TRH termelés (hypothyreosis) hyperprolactinemia Ösztrogének közvetlenül hypophysisre hatnak fokozzák a prolactin szekréciót, serkentik a lactotroph sejtek mitotikus aktivitását. Mellkasi sérülés a szopási reflex kóros serkentése 22
A hyperprolactinemia hatásai Gátolja a GnRH pulzatilis szekrécióját hypogonadizmus Nő: luteális fázis lerövidül anovuláció, galactorrhea, amenorrhea (amenorrhea-galactorrhea szindróma), infertilitás, libido Férfi: tesztoszteron szintézis, spermatogenesis, libido, impotencia & ritkán galactorrhea & gynecomastia 23
A prolactin hatása a GnRH szekrécióra és a hyperprolactinemia therápiás lehetősége Hypothalamus GnRH Dopamin Hypophysis Gonadotroph Hyperprolactinemia Pergolide LH Gonádok Cabergoline Ergot-alkaloida eredetű dopamin agonisták 24
A hyperprolactinemia kezelése Dopamin agonisták egyaránt használhatók a GH vagy prolactin hyperszekréció kezelésére Leghatásosabbak, amikor a GH és prolactin szekréció is emelkedett A GH szekrécióra kifejtett paradox gátló hatás oka: a somatroph adenomák a lactotroph sejtekhez hasonló receptorokat expresszálnak Előnyük, hogy per os adhatók Mellékhatásuk: nausea, hányás, szédülés, posturalis hypotenzió Transphenoidális mikrosebészeti eltávolítás Microadenomák - 85% hosszú ideig tartó remisszió Macroadenomák számos komplikáció 25
26
Teljes bitemporális hemianop(s)ia A kezelés megkezdése előtt majdnem teljes bitemporális hemianopia volt megfigyelhető, amely bromocriptin hatására majdnem teljesen normalizálódott, a terápia abbahagyásakor a tumor újra növekedett; az ismételt bromocriptin kezelésre normalizálódott a látótér 27
Hypopituitarizmus Egy vagy több hypophysis hormon bazális szintje vagy stimulálásra bekövetkező szekréciója alacsony Ha a csökkenés > 50% mérhető a hiány, > 80% a bazális hormon szekréció súlyos zavara A hypophysis elégtelenségben a hormonelválasztás általában a következő sorrendben károsodik: GH, LH/FSH, TSH, és ACTH Prolactin szint gyakran nő a hypophysis nyél kompresszió és a dopamin gátlás megszűnése miatt A hypophysis hormonok hiánya általában enyhébb tüneteket okoz, mint amikor a célszerv károsodik A célszerv a nyugalmi szintnek megfelelő hormon mennyiséget tud termelni! Szükséges a hormon stimulációs tesztek elvégzése és több hypophysis hormon szimultán vizsgálata! 28
A hypopituitarizmust hypothalamikus vagy hypophysis károsodások idézhetik elő Hypothalamikus károsodások mindkét lebeny hiánytünetei Craniopharyngioma, glioma & teratoma; metasztatikus carcinoma, fertőzések, infiltrativ betegségek: sarcoidosis, tuberculosis, mycosis, hemochromatosis, Hypophysis károsodások elülső lebeny hiánytünetei Adenomák (az agytumorok 10-15%-a ): a legtöbb adenoma benignus és kicsi; a sella turcica-n belül marad (microadenoma) Hormont nem szekretáló adenomák Prolactin-szekretáló leggyakoribb (ld. korábban) 29
Sheehan szindróma, besugárzás vagy sebészi ablatio (a mirigy állomány 75%) Ritkán: metasztatikus carcinoma, gyulladás, fertőzések, genetikai defekus (Pit-1 {pituitary-specific transcription factor} gén) Jellemzi Panhypopituitarizmus vagy Simmonds kór (több hormon érintett) Következményei gyermekkorban törpeség & infantilizmus (fizikai fejlődés és szexuális érés elmaradása) Felnőttekben hypogonadizmus, hypothyreosis & hypadrenalizmus A Simmonds kór klasszikus oka: Hypophysis destrukció tumor vagy infarctus miatt Izolált hormon hiány (pl. GH vagy LH) 30
Gonadotropin hiány Hyperprolactinemia és hyper-kortizolemia esetén a GnRH gén expressziója csökken (PRL és kortizol gátol) Akut és krónikus betegség, és alultápláltság GnRH hiány LH/FSH hiány Pre-pubertális hiány Másodlagos nemi jelleg Primér amenorrhea Eunuchoid habitus az epiphysis késői záródása miatt (kartávolság: 5 cm > testmagasság) 31
Felnőtt nő: amenorrhea és infertilitás Hot flashes és csökkent libido Felnőtt férfi: hypogonadizmus és/vagy infertilitás Hot flashes, testiculáris atrophia. Hormon szintek FSH, LH (normális vagy alacsony); alacsony estradiol (nők), alacsony tesztoszteron (férfiak) 32
A GnRH-secretáló neuronok (színes pontok) vándorlása a hypothalamusba normális körülmények között. Ez a migráció nem következik be Kallmann szindrómában. Kallmann szindróma Izolált hypogonadotrop hypogonadizmus anosmiával (autoszóm dominans, recessziv és X-kromoszómához kötött recessziv módon öröklődhet) Ezideig egy gént (KAL gén) izoláltak, ami az X kromoszómán található. A gén mutációja miatt egy anosmin nevű fehérje nem termelődik (az axonok vándorlása károsodik). A GnRH neuronok nem tudnak az embrionális helyükről a hypothalamusba vándorolni 33
Prolactin hiány Nincs tejeleválasztás A veleszületett PRL hiány nagyon ritka. Együtt fordul elő GH és TSH hiánnyal (Pit-1 hiánya) TSH hiány: ld. másodlagos hypothyreosis Hypothyreosis: a tünetek kevésbé súlyosak, mint primér hypothyreosisban Diagnózis: alacsony a szabad thyroxin szint és normális vagy alacsony atsh szint 34
ACTH hiány (fehér Addison-kór) ACTH hiány kortizol és adrenális androgen hiányt eredményez, de az aldoszteron szekréció normális, mert azt a reninangiotenzin rendszer szabályozza. Hyponatremia és hypoglikémia előfordulhat, de nem alakul ki súlyos dehydráció és hyperkalemia Általános tünetek: fáradtság, izomgyengeség, anorexia és fogyás szőrzetnövekedési zavarok, csökkent bőrpigment. Az ACTH hiány diagnózisa Szérum kortizol szint Alacsony a random szérum kortizol szint a random mért kortizol nem használható. A szérum kortizol > 18 ug/dl kizárja az ACTH hiányt ACTH stimulációs test (Cortrosyn test) Subnormális válasz < 18 ug/dl 35
Sheehan szindróma A hypophysis elülső lebeny ischemiás nekrózisa, amely postpartum hemorrhágia és/vagy shock miatt alakulhat ki A mirigyállomány pusztulása 75% A sérülés függvényében a hormon szekréció kimaradása a következő sorrendben fordul elő: FSH & LH GH TSH ACTH PRL Predisponáló tényezők A hypophysis elülső lebeny mérete megkettőződik a terhesség alatt, az alacsony nyomású hypophyseális portális rendszer nem tudja a vérellátást biztosítani Gyorsan kialakuló hypotenzió hypoperfúzió hypophysis elülső lebeny pusztulása 36
Korai tünetek: emlő atrophia és laktációs elégtelenség (a szülést követő 1 héten belül); később amenorrhea Alacsony TSH szint esetén: fáradékonyság, elkent beszéd, lassú mozgás, hideg intolerancia, száraz bőr, constipatio. Alacsony ACTH szint esetén: fáradékonyság, hypotenzió, stress tolerancia csökken, infekcióra való hajlam fokozódik, hypoglikémia, szőrnövekedési zavarok, csökkent bőrpigmentáció Hypophysis hátsó lebeny: általában nem érintett 37
38
39
Keringő IGF-1 regulálja a pulzatilis GH szekréciót (IGF-1 a GH negativ feed-back regulatora) A keringő IGF-1 IGF kötő proteinhez kötődik. IGFBP t GH szabályozza Postnatális növekedés Somatomedin hypothesis: a növekedést a hypophysis által termelt GH és a máj által termelt keringő IGF-I mediálja Kettős effektor mechanizmus A máj termeli a keringő IGF-1, de a keringő IGF-1 a postnatális testnövekedést nem, csak a negativ feedback-et (GH) szabályozza A kettős effektor mechanizmus szerint Az autokrin/parakrin IGF-1 és nem májeredetű IGF-1 (endokrin IGF-1) felel a postnatális növekedésért. A máj-eredtű IGF-1 hiánya viszont disproportionális szervnövekedést eredményez. Prolactin, placentalis lactogen, és inzulin a növekedés-segítő aktivitásukat részben a hepatikus IGF-1 termelésen keresztül érik el. IGF I. típusú receptor - tirozin kináz aktivitás és autofoszforiláció (ld. inzulin receptor) 40
1950 1980 2000 A postnatális növekedés és a somatomedin hypotézis változása Somatomedin hypothesis: a növekedést a hypophysis által termelt GH és a máj által termelt keringő IGF-I mediálja Kettős GH effektor mechanizmus Az autokrin/parakrin IGF-1 és nem máj-eredetű IGF-1 (endokrin IGF-1) felel a postnatális növekedésért. A máj-eredetű IGF-1 hiánya disproportionális szervnövekedést eredményezhet. 41
42
Növekedési zavarok gyermekkorban A növekedési hormon hiánya, a növekedési hormon inszenzitivitása és egyéb körülmények miatt kialakuló növekedési zavarok Jellemzi A GH hiányos gyerekek részarányos törpék és általában fiatalabbnak tűnnek valódi koruknál Fokozódik az inzulin szenzitivitás Hypoglikémia (újszülött és kisgyermekkorban) Csökkent izomtömeg, fokozott zsírtömeg 43
I. A növekedési hormon hiány etiológiája Genetikai Transzkripciós faktor abnormalitások Több hypophysis hormon hiányt eredményező transzkripciós faktor mutációk (Pit-1, PROP-1 [prophet of Pit1]) GH, PRL GHRH receptor abnormalitások GH gén defektusai a növekedési hormon structurális mutációi Bioinactive GH szindróma normális vagy magas GH szint, alacsony IGF-I Kongenitális/fejlődési abnormalitások Az agyfejlődés structurális zavarai (septo-opticus dysplasia, corpus callosum agenesise) Ajak és szájpad hasadék 44
Tumor Craniopharyngioma (Rathke tasak tumor) nyomási tünetek Fokozott intracraniális nyomás Látótér kiesés Koponya besugárzás után (leukemia) 50%-os hiány 5 év múlva, 100 % 10 év múlva Psycho-szociális eredetű törpeség (stress törpeség) A növekedési zavar, kb. 3 éves kor körül vagy után alakul ki Lehetséges mechanizmusok A hypophysis érzéketlen GHRH-ra A sejtek érzéketlenek GH-ra és/vagy somatomedinre (csökkent GH) Túl sok somatostatin képződik vagy a hypophysis túlzottan érzékeny somatostatinra 45
Szimpatikus rendszer túlzott aktiválódása: gátolja a GH szekréciót Glükokortikoid : gátolja GH szekréció; csökkenti a GH iránti szenzitivitást; csökkenti a fehérje szintézist Hormon szint 2-3 megzavarja a normális növekedést, a jelentős stressorok hatására a hormon szint 10 normálisnál II. A növekedési hormon inszenzitivitás etiológiája Laron szindróma: Normális/magas se GH szint de csökkent keringő IGF-I szint a GH receptor defectusa miatt (> 30 mutáció) Ritka elváltozás Ecuadorban a hibás gén nagyobb gyakorisággal fordul elő 46
47
48
Laron szindróma Hypoglycaemiás epizódok Súlyos növekedési elégtelenség Tipikus arc és koponya elváltozások Intellectuális retardatio 49
Alalcsony növés (törpeség) A testmagasság az átlagtól 2 standard deviációval elmarad (a 3. percentilis körüli érték). A gyerekek 3-5%-a esik ebbe a tartományba Human recombináns GH (GH hiány) Human recombináns IGF-I (GH inszenzitivitás szindróma) 50
III. Egyéb ok miatt kialakuló gyermekkori növekedési zavar 1.Familiáris eredetű alacsony növés nem igazi növekedési elégtelenség A szülők is alacsony növésűek. A gyerekek növekedési üteme és a pubertás megjelenése is normális. 2.Alkati növekedési és érési zavar késői pubertás Lassú növekedés tapasztalható az első életévben és a pubertás körül, de normális lesz a felnőtt testmagasság Általános a halmozott családi előfordulás 3.Malnutritio a növekedési zavar leggyakoribb oka világszerte 51
4.Krónikus betegségek Idegrendszer: microcephalia Keringési rendszer: cyanózissal járó szívbajok Gastrointestinális rendszer: Glutén szenzitiv enteropatia, colitis ulcerosa, vagy enteritis regionalis (Crohn betegség) Krónikus máj vagy veseelégtelenség: renális tubuláris acidosis Tüdő: cystás fibrosis Kötőszövet: dermatomyositis 52
5.Kromoszóma abnormalitások Turner szindróma (45,X) és Down szindróma (21 trisomia) 6.Egyéb (nem kromoszóma zavar eredetű) szindrómák Noonan szindróma: alacsony növés + semilunaris billentyű fejlődési defectusa (pulm stenosis) Ras-MAP kináz szignalizációs út upregulációját okozó gének miatt alakulhat ki Prader-Willi szindróma: obesitás, hypotonia, mentális retardatio, alacsony növés, hypogonadotrop hypogonadizmus, strabismus, 53
7.A célszövet defectusa Intrauterin növekedési retardáció Fötális alkohol szindróma és placentalis elégtelenség szindróma Csont és porc zavarok fibroblast növekedési faktor receptor 3 mutációi miatt alakul ki Achondroplasia autoszóm domináns öröklődés Csökkent endochondrális csontosodás, a chondrocyta proliferatio gátolt a növekedési porclemezben, és csökkent a porc matrix termelése is Növekedési retardatio, részaránytalan törpe, rövid karok és lábak, lumbaris lordosis. A fej nagy, főként az arc. Hypochondroplasia a részaránytalanság kevéssé kifejezett 54
55
8.Endokrin okok Pajzsmirígy hormon hiánya (hypothyreosis) Pajzsmirígy hormon szükséges a normális növekedéshez (Pajzsmirígy hormon szint mérés szükséges minden esetben, ha a növekedés lassú) GH hiány ld. korábban GH inszenzitivitás (IGF-1 hiány) ld. korábban Glükokortikoid túlsúly (Cushing szindróma, Cushing betegség) Androgen többlet Exogén androgen adás, korai pubertás, vagy kongenitális adrenális hyperplasia miatt alakulhat ki A növekedés sebessége rövid ideig nő, de az epiphyseális fugák záródása korán történik meg, ezért a felnőtt testmagasság a normálisnál alacsonyabb lesz. 56
Felnőttkori GH hiány Felnőttkori hypophysis/hypothalamus betegség, craniopharyngioma, sebészeti beavatkozás, besugárzás, vagy trauma miatt alakulhat ki Felnőttkori GH hiány jellemzői Fokozott zsírtömeg (alma típusú obesitás) és csökkent zsírmentes tömeg Csökkent inzulin szenzitivitás, csökkent glükóz tolerancia Felgyorsul az atherosclerois ( LDL, HDL koleszterin) Károsodik a szívműködés Csökken a csont denzitása Hangulati élet zavarai alakulhatnak ki Hypotituitarismusban gyakori a korai halálozás (főként nőkben) Hormonpótlás hatására fokozott energia leadás mutatható ki csökken a zsírtömeg, fokozódik a zsírmentes testtömeg, és nátrium retenció figyelhető meg 57