Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2012. évre 2012,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés 2 /Introduction/ Prof. Fekete György Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések 3 /Vertical and perinatal infections caused by new viruses/ Dr. Berencsi György, Dr. Csire Márta, Dr. Farkas Ágnes, Dr. Szomor Katalin, Dr. Takács Mária A perinatális infekciók neonatológiai vonatkozásai 9 /Neonatological aspects of perinatal infections/ Dr. Görbe Éva Perinatális infekciók hepatológiai vonatkozásai, diagnosztika és terápia 18 /Hepatological aspects of perinatal infections, diagnostics and therapy/ Dr. Szõnyi László Perinatális infekciók szemészeti vonatkozásai, diagnosztika és terápia 24 /Ophtalmological aspects of perinatal infections, diagnostics and therapy/ Prof. Salacz György Perinatális infekciók bõrgyógyászati vonatkozásai 30 /Dermatological aspects of perinatal infections/ Dr. Wikonkál Norbert Cytomegalovírus okozta perinatális infekciók, diagnosztika és terápia 35 /Perinatal infections caused by CMV, diagnostics and therapy/ Dr. László Dániel, Dr. Radnai Katalin, Dr. Siklós Pál 1 2011-4.p65 1

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Kolléganõk! Tisztelt Kolléga Urak! A Focus Medicinae szerkesztõsége legújabb számában a tudományos folyóirat sokéves hagyományainak megfelelõen több szakterület orvosait érdeklõ, aktuális témát választott: a perinatális fertõzések megjelenési formáit, diagnosztikáját és kezelését. A hat tanulmány kiváló, nemzetközileg is nagyra becsült szerzõinek munkái olyan korszerû összefoglaló képet adnak az emberi élet legmagasabb mortalitásával járó idõszakának fertõzéses megbetegedéseirõl, amely ilyen részletességgel egyetlen tankönyvben sem található meg. Reményünk szerint tehát a mostani szám is hasznos forrás lehet az orvosképzés és szakorvosi továbbképzés számára. A perinatális infekciók neonatológiai, szemészeti, hepatológiai és bõrgyógyászati vonatkozásai mellett részletes ismertetést kapunk a nem hagyományos, ún. új vírusok által okozott infekciókról és a cytomegalovírus okozta perinatális infekciókról. Kiemelt fontosságúak az anyai és újszülöttkori immunológiai védekezõ mechanizmusokra vonatkozó új adatok. A jelen számban közölt tanulmányok különös érdekessége az, ahogyan az azonos kórokozók által kiváltott fertõzéseket a különbözõ szakterületek képviselõi bemutatják. Elsõ megközelítésben a betegség leírások olykor ismétléseknek tûnhetnek, azonban a figyelmes olvasó ritka élményként értékelheti a szemléletmód sokszínûségét, az orvosi megközelítés egyéni kiemeléseit, specialitásait. A téma tudatos multidiszciplináris ismertetése arra is szeretné felhívni a figyelmet, hogy a korai, perinatális infekciók pontos diagnosztikája, kezelése és a gyermekek habilitációja, rehabilitációja ma már csakis az érintett szakorvosok tudatos együttmûködésével lehet eredményes. Prof. Fekete György egyetemi tanár ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt magyar nyelvû absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvû absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2 2011-4.p65 2

Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések Dr. Berencsi György, Dr. Csire Márta, Dr. Farkas Ágnes, Dr. Szomor Katalin, Dr. Takács Mária Országos Epidemiológiai Központ, Budapest Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések Összefoglalás: Az emberek vírusfertõzései legnagyobb részt együtt fejlõdtek a gazdáikkal az evolúció során, azonban ezeket csak a közelmúltban fedezték fel. Új vírusok csak nagyon ritkán alakulnak ki a természetben. A gazdaváltás teszi lehetõvé, hogy az állatvilágból idõnként kiszabadulnak a vírusok és átkerülnek az emberekre. Az édesanyáról a magzatra különbözõ utakon kerülhetnek át a vírusok. Ezeknek az utaknak nem mindegyike specifikus, mert az édesanya által belégzett nanorészecskék egy része eljuthat a magzati szövetekbe. A transzplacentáris fertõzésnek vannak azonban vírusreceptor-függõ valamint neonatális FcRn receptorfüggõ útjai is. A fertõzés szülés-körüli (perinatális) útjait az teszi lehetõvé, hogy az édesanyában lappangó vírusok kiszabadulnak az immunrendszer módosulásai miatt. Ezek a szülés alatt kerülnek át az újszülöttre. Ha az édesanya közvetlenül a szülés elõtt fertõzõdik, akkor nincs ideje ellenanyagokat termelni, sem azokat a magzatnak átadni. Ezek a vírusok is megbetegíthetik az újszülöttet. Az anyatejben is lehetnek vírusok, amelyek fertõzést okozhatnak. Az újonnan felfedezett vírusok közül leggyakrabban azok okoznak magzati fertõzéseket, amelyek az emberhez adaptálódtak. Az ízeltlábúak által terjesztett vírusok számára az ember csak zsákutca. A természetes körforgásban állatok vesznek részt. Ezért ezek és a zoonózisok ritkábban okoznak magzati fertõzést, mert az állati gazda és az ember placentájának a szerkezete eltérõ. A légúti fertõzések rendszerint szintén nem okoznak magzati fertõzéseket, mert a magzati légutak még fejletlenek. Kulcsszavak: vírus, evolúció, nanorészecskék, magzati fertõzés, zoonózis Bevezetés Az új vírusok kifejezés értelmezése Summary: Viral infections of humans were mostly developing with hosts during evolution, but they were discovered just recently. New viruses are very rarely develop in the nature. Due to the host/carrier switching, sometimes viruses getting out from the animal world and they are transferred to humans. Viruses can go over from the mother to the fetus in different ways. Not all of these ways are specific, because some nanoparticles inhaled by the mother can reach the tissues of fetus. However transplacental infections have virus receptordependent and neonatal FcRn receptor-dependent variants as well. It makes possible the perinatal ways of the infections, that due to the immune system modifications the latent viruses in mother get out. These are transferred to the newborn during the birth. If the mother was infected directly before the birth, she does neither have time to produce antibodies nor give them over to the fetus as well. These viruses can make the newborn sick. Viruses can be found in the breast milk, what can cause infections. Mostly the newly discovered viruses will cause fetal infections which are adapted to humans. Humans are just a dead end for the arthropod-borne viruses. Animals take part in the natural cycle. Therefore these zoonosis cause less fetal infection, because the structure of placenta of an animal carrier and of a human being are different. Respiratory infections usually do not cause fetal infection, because fetal respiratories are still underdeveloped. Keywords: virus, evolution, nanoparticles, fetal infection, zoonosis Új vírusok nagyon ritkán alakulnak ki a természetben. Az emberi vírusok közül a kanyaróvírusról japán kutatók bizonyították be, hogy a 11/12. században kerülhetett át az emberre, a szarvasmarha paramyxovírus (rinderpest) vírus genetikai változásai következtében (25). Ezért okozhatott tömeges pusztulást az indiánok között, amikor Columbus felfedezte Amerikát. Az újonnan felfedezett vírusok rendszerint az állatvilágból kerülnek át az emberekre. A denevérekrõl a veszettség, a súlyos heveny légúti tünetcsoport (SARS) vírusa, az EBOLA és a Marburg vírusok, a repülõ kutyákról a halálos paramyxovírus fertõzések (Ázsiában a NIPAH vírus, Ausztráliában a HENDRA vírus), amelyek valószínûleg Afrikában is elõfordulnak (22). A globális felmelegedés következtében korábban kisebb földrajzi területeken elõforduló vírusok átkerülhetnek más földrészekre. Ez történt a sárgaláz vírusával Afrikából Amerikába a rabszolga-kereskedelem kapcsán, dengue láz vírusaival a 80-as években és a West- Nile vírussal (Nyugat-Nílusi láz) 1999-ben (36). Helyi átmeneti éghajlatváltozások is kiszabadíthatnak vírusokat a rágcsálókból, ahogyan ez Amerikában a tüdõ hantavírus esetében bekövetkezett, holott már az indián ábrázolások is bizonyították, hogy a kórokozó jelen van évszázadok óta az országban (39). A HIV/AIDS vírus és a betegség is azonban új az ember számára (43). A várandós édesanya immunológiai változásainak hatása a vírusszaporodásra A várandós asszonyok vírusfertõzéseinek egy része (human cytomegalovírus, rózsahimlõ, bárányhimlõ) károsíthatja a magzatot, hasonlóan egyes bakteriális és protozoon fertõzésekhez (listeriosis, toxoplasmosis). Ezen kívül számos más virális kórokozó átkerülhet a 3 2011-4.p65 3

várandós asszonyról a magzatra, szerencsére azonban legnagyobb részük semmilyen kárt nem okoz az újszülöttnek. Ezeket a perinatális fertõzéseket, amikor a kórokozó az édesanya-magzat határt lépi át, vertikális fertõzéseknek nevezzük. A vertikális vírusfertõzések bekövetkezhetnek úgy, hogy a vírusok átjutnak a méhlepényen (transcytosis valamelyik mechanizmusa segítségével) vagy immunkomplex formájában együtt az anyai ellenanyagokkal az FcRn azaz a magzati Fc-receptor segítségével mûködõ sejten belüli vezikuláris transzport közvetítésével. Van azonban egy olyan lehetõség is, hogy az édesanyáról a magzatra átkerülõ sejtek (anya-magzati transcytosis) viszik át azokat a vírusokat, amelyek az anyai sejtekben lappanganak (58). Az édesanya immunválasz-képessége a terhesség során megváltozik, nehogy károsítsa az édesapa génjeit hordozó magzat fejlõdését. Ennek az immunmodulációnak az elõnyét élvezik az édesanyában lappangó vírusok, mert büntetlenül és tünetmentesen elszaporodhatnak és ráragadhatnak az újszülöttre, miközben áthalad a szülõcsatornán. A magzati fertõzésnek ezt a formáját nevezzük perinatális fertõzésnek (59). A rózsahimlõ, bárányhimlõ és Hepatitis-B átvitelét a védõoltások jelentõsen korlátozták (41). Az elmúlt 40 évben felfedezett új emberi vírusok között azonban sikerült olyanokat találni, amelyek többnyire klinikai következmények nélkül képesek átjutni a magzatra (46,49). Az új vírusok lehetséges hatását a terhességre és a magzatra foglalja össze ez a közlemény. Nanorészecskék, immunkomplexek, pinocytosis és phagocytosis Kitérõt kell tenni, mielõtt a vírusokra kerül a sor, mert a vezikuláris transzport nemcsak fertõzõ nanorészecskéket képes átjuttatni az édesanyáról a magzatba. A levegõszennyezéseket okozó nanopartikulák, és az iparban alkalmazott nanorészecskék nem szaporodóképes egységek, de a nagyságrendjük egy része azonos a vírusok méretével. Kiderült, hogy a kipufogó gázokból és az iparból származó nano-részecskék átjuthatnak a magzatba (45). A vírusok a nanorészecskék nagyságrendjébe tartoznak. A sejtek a részecskéket sejtitatás (pinocytosis ~ 100 nm) és sejtfalás (phagocytosis > 250 nm) formájában kebelezik be méretük szerint. A vírusok nagyságrendje olyan, hogy csak különálló vírusrészecskéket tudnak a sejtek felvenni (28). A receptor-közvetítette vírusfelvétel is szigorú nagyságrendi ellenõrzés alatt áll (37,38,57). A coxsackie-vírus-adenovírus receptor (CAR) nem jelenik meg a syncytiotrophoblast és cytotrophoblast sejtek felszínen sem a terhesség elsõ, sem a harmadik trimeszterében, ezért a transzplacentáris fertõzés nagyon ritka a terhesség alatt (29). Ha azonban a terhes enterovírus fertõzése a szülés elõtt két-három héttel következik be, akkor a magzatnak nem lesznek specifikus ellenanyagai, ezért az édesanya székletével ürülõ vírus Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések perinatálisan megfertõzheti az újszülöttet, ami néha számos csecsemõ súlyos megbetegedését okozhatja. Ilyen okból 1989-ben Magyarországon 11 csecsemõ hunyt el echovírus 11 fertõzés következtében (23). Herpesvírus receptorok sincsenek az édesanya és a magzat közötti határfelületet képezõ syncytiotrophoblast sejteken, azonban a magzati Fc-receptorok (FcRn) lehetõvé teszik IgG-vírus komplexek és idiotípus-antiidiotípus IgG dimérek transzportját az anyai vérbõl a magzati keringésbe (9,10,35,59). Az anti-idiotípus IgG átjutása a placentán átjuttatja a méhlepényen a magzatba mindazoknak az antigéneknek (epitopoknak) a másolatait, amelyekkel az édesanya a terhessége elõtt és alatt találkozott. Ezt transzgenerációs öröklésnek nevezte el Hilar Lemke kieli biokémia professzor (9,10,31,32). Togavírusok A szúnyogok által terjesztett Chikungunya vírus a globális felmelegedéssel összefüggésben 2007-ben telepedett meg Olaszország felsõ harmadában. Korábban trópusi országokban megfigyelték a vertikális átvitelt, ami az elsõ trimeszterben magzati halált okozott, de a terhesség késõbbi szakaszaiban károsodások nélkül zajlott le (53). A szülést megelõzõ fertõzés miatt azonban idegrendszeri elváltozások voltak kimutathatók néhány nappal a születést követõen (26). Flavivírusok A Nyugat-Nílusi Láz Vírusa (WNV) a 20. század végén a globális felmelegedés következtében telepedett meg Romániában, Oroszországban, Észak-Amerikában és Magyarországon. Az elsõ transzplacentáris átvitelt 2002-ben írták le. Az újszülött kétoldali chorioretinitisben szenvedett, és az agyi MRI súlyos cerebralis elváltozásokat mutatott, a fehérállomány károsodásával mind a temporalis mind az occipitalis területen. A köldökzsinór vérben magzati IgM és neutralizáló ellenanyagok voltak kimutathatóak (13). A Hepatitis-C vírust (HCV) amelyet a Hepacivírus genusba sorolnak, 1979-ben fedezték fel. Régen ismert, hogy a HCV-hordozó édesanya nyugodtan szoptathatja az újszülöttjét, mert az anyatej végtelenül ritkán fertõzi meg az újszülöttet. Hangsúlyozni kell, hogy a keringésben vírus-rns-t nem hordozó édesanyák is 1-3%-ban megfertõzhetik a magzatjaikat. A természetes úton lezajlott szülés és a császármetszés között nincs különbség a perinatális HCV fertõzések bekövetkezése szempontjából. A korai burokrepedést követõen mintegy 6 óra múlva viszont jelentõsen megnõ a magzati fertõzõdés kockázata (2). Ennek a cikknek a szerzõji azt feltételezik, hogy az anyatejjel történõ fertõzõdés azért nem következik be, mert az anyatejben nagy vírus-ellenanyag aggregátumok vannak, de az újszülött bélnyálkahártyáján keresztül csak egyedi vírus-ellenanyag komplexek képesek átjutni (a). Az anyatejben levõ ellenanyagok nem tud- 4 2011-4.p65 4

ják neutralizálni az aggregátumokban lévõ vírusokat, de a vírus-ellenanyag kötõdés érzékennyé teszi azokat az újszülött gyomornedvei iránt, ami az összes vírus inaktiválódásához, illetve széteséséhez vezethet (b). A természetes szülés és a császármetszés között pedig valószínûleg azért nincs különbség, mert a magzatok 1-3%-ában a fertõzés transzplacentárisan a microchimerizmus, azaz az édesanyáról a magzatba átkerülõ élõ sejtek közvetítésével jön létre. Az anya-magzat határfelület vírusellenes védelmet biztosít. Kimutatták, hogy a természetes ölõsejtek (NK) és az MHC-bemutatást nem igénylõ γδ-t és NKT sejtek nagyobb gyakorisággal vannak jelen a méhlepényben, mint a köldökvérben. Az NK és NKT sejtek citotoxikus képessége nagyobb volt a placentában, és a HCV fertõzés következtében az NKT sejtek ölõ-képessége tovább fokozódott. A HCV expozíciónak többféle hatása volt a veleszületett immunitást közvetítõ sejtekre: csökkentek az aktivációs markerek (CD69, TRAIL és NKp44) az NK sejteken, és csökkent a plazmasejtszerû dendritikus sejtek száma mind a placentában, mind a köldökvérben a fertõzés hatására. Valószínûleg ennek köszönhetjük, hogy a HCV átvitele a terhesség alatt csak 5-6% még akkor is, ha az édesanyának viraemiája van (56). A Hepatitis-G vírus is a Flavivírusok családjába tartozik, és ugyanolyan gyakorinak találták az édesanyáról a magzatra történõ átvitelét, mint a Torque Teno (TTV) Anellovírusét (40,54, illetve Dencs Ágnes, Csire Márta, Takács Mária nem közölt eredmények, 2008). Orthomyxovírusok A szövettani vizsgálatok és az elektronmikroszkópia kimutatta, hogy a Mexikóban kezdõdött influenza A/H1N1 variáns világjárvány során képes volt szaporodni a második trimeszterben a placentabolyhok sejtjeiben (34). A magas lázon kívül ez is megmagyarázza a többszörösére nõtt magzati károsodások számát, amiket az influenza világjárványok során megfigyeltek a járványokat követõen született gyermekekben (1,18). Paramyxovírusok Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések Transzplacentáris átvitelt leírtak a Mumps vírusfertõzéssel kapcsolatban is (15) a PubMed szerint. Az eredeti szöveg azonban nem elérhetõ. A Metapneumo vírus is egy újonnan felfedezett vírus, azonban a vertikális átvitelre vonatkozó adat nem áll rendelkezésre. Analógia alapján ez valószínûleg nem fog megváltozni, mert a régen ismert paramyxovírusok, a légúti óriássejtes vírus sem kerül át a terhesség alatt a magzatra vagy az újszülöttre történõ vertikális átvitel eredményeképpen. A legújabban felfedezett paramyxovírusok a HENDRA (denevér, ló, ember) valamint a NIPAH vírus (denevér, sertés, ember). Ezeket közös genusba sorolták (Nipah vírusok). Azonban az édesanyáról magzatra vagy újszülöttre történõ átvitelrõl nincsenek adatok. A vertikális átvitel bizonyítva van denevérekben, sertésekben, tengerimalacban és macskában (20). Ez azonban nem jelent az ember szempontjából semmit, mert ezeknek az állatoknak eltérõ placenta szerkezetük van. Humán parvovírusok Az adenovírus függõ AAV-2 (Dependovírusok) képesek beépülni az emberi spermiumok kromoszómáiba, és így hibákat okozni az újszülöttek fejlõdésében. Amennyiben a terhesség alatt AAV-2 specifikus IgM kimutatható, annak magzati halálozás, preeclampsia és a méhlepény elfajulása lehet a következménye (6,7). Újonnan felfedezett parvovírus a Bocavírus is, amely légúti fertõzéseket okoz, de szerencsére a DNS-ét nem sikerült a magzatvízben kimutatni (24). Anellovírusok Torque teno vírusnak (TTV = vékony nyaklánc) nevezik, amelyet az elmúlt évtizedben fedeztek fel. A sertésekben is jelen van (50). Három molekuláris formája ismeretes (19). Jelen van az anyatejben, és a magzatvízben is (54). Szerencsére mind a mai napig semmilyen betegséggel sem hozták összefüggésbe. Ez azért fontos, mert a magzatvíz mintáknak több mint felében kimutatható az egyszálú, cirkuláris DNS genomja (Csire és Dencs, nem közölt adatok). Polyomavírusok Négy új emberi polyomavírust fedeztek fel a közelmúltban: a Ki, Wu, Merkel és trychodysplasia spinulosa polyomavírust (44,55). Ezekrõl azonban nem sikerült kimutatni az anya-magzat átvitelt. A papillomavírusok átvitele a magzatra már régen ismert, de már nem számítanak új vírusoknak. Herpesvírusok A 8 emberi herpesvírus közül a Humán Herpesvírus 6-ról (HHV-6) a közelmúltban mutatták ki, hogy egyes családokban beépültek a kromoszómákba, és ezután a Mendel szabályok szerint öröklõdnek. Így lehet egy három évtizeddel korábban felfedezett vírusról teljesen új szempontokat meglátni (4, 5). A HHV-6 vírus, szaporodóképes formában is átkerülhet a magzatra (58, 59). A kutatás folyamatban van, mert a magzati fertõzésnek a klinikai következményei még nincsenek tisztázva. Az egyik daganatkeltõ gamma herpesvírust, az Epstein-Barr vírust (EBV) és a Kaposi sarcoma daganatot már régóta ismeri az orvostudomány. A másik gamma herpesvírust, a Kaposi sarcoma Herpesvírust (KSHV) azonban csak 1994-ben fedezték fel. Azt pedig, hogy mindkettõ átkerülhet a magzatba, arra csak a közelmúltban derült fény. Felmerült az a lehetõség is, hogy Burkitt limfómát azok az afrikai gyermekek kapnak, akikbe az Epstein-Barr vírus a magzati korban került át, és ezért az immuntolerancia miatt nem tud 5 2011-4.p65 5

születése után sem megfelelõ immunválaszt produkálni (59). Ugyanez a lehetõség szerepelhet a Kaposi sarcoma betegség patogenezisében is (21). Kiderült, hogy myeloma multiplexben és lymphomákban szenvedõ betegekben a KSHV teljesen eltérõen viselkedik a többi limfotrop herpesvírustól (EBV, CMV, HHV-6). Az utóbbiak minden betegben szerológiai választ indukálnak, és a szeropozitív betegek egy részében ki lehet mutatni a vírus DNS jelenlétét is. Ezzel szemben a KSHV DNS pozitív betegek nagyobbik részében egyáltalán nem lehet ellenanyagválaszt kimutatni, ami közvetetten arra utal, hogy a fertõzést magzati korban kaphatták meg (16). Hepatitis-E vírus A non-a non-b májgyulladás vírusok közül a Hepatitis-E vírus májkárosító hatását 1983-ban fedezték fel önkísérlet segítségével (8). Egyes földrajzi régiókban a vírus fontos oka a májgyulladásoknak. A várandós asszonyok halálozási aránya 20-30% is lehet. A nagyon magas víruskoncentráció, és a progeszteron szabályozás zavara felelõs a magas halálozásért várandósokban (3). Károsodik ugyanis a progeszteron által indukált blokkoló faktor (PIBF) termelõdése, ami egy 34-kDa molekulatömegû protein, aminek jelentõs abortusz-gátló hatása van in vivo (12). A fehérjét a decidua CD56 + sejtjei termelik. A Hepatitis-E diagnózisa ritkán fordul elõ ipari országokban. A kisszámú szeropozitivitást valószínûleg állatoktól származó tünetmentes fertõzések okozzák (42). Az anyai és magzati halálozás, abortus, koraszülés vagy az élve született csecsemõ halála a HEV fertõzés gyakori szövõdménye. Az embereket megfertõzni képes törzseket állati eredetû és nem állati eredetû genotípusokra osztják fel. A non-zoonotikus típusok az 1-es és 2-es, a zoonotikus genotípusok a 3-as és 4-es. A Hepatitis-E vírus jelenléte egyre gyakoribb mind Nyugatmind Kelet-Európában és Japánban (48). A legtöbb ilyen betegséget a 3-as állati eredetû genotípus okozza. A fertõzési utat azonban még nem tisztázták. Kimutatták, hogy a vaddisznók 60%-a is szeropozitív Kelet-Európában (43). A HEV nehézkesen szaporodik emberi szövettenyészeten. A Kernow-C1 (3-as genotípus) vírustörzs, amit egy krónikusan fertõzött egyénbõl izoláltak, lehetõvé tette azonban az emberi, sertés és õz sejtvonalaknak az azonosítását, amelyeken jobban nõnek a HEV vírusok. Kimutatták, hogy egy emberi hepatoma sejtvonalhoz történõ adaptációt követõen szelektálódott egy olyan rekombináns, amelybe beépült az emberi riboszóma génbõl egy 178 nukleotid (58 aminosav) hosszúságú szakasz (47), aminek a biológiai jelentõsége még nem tisztázott. Humán Retrovírusok Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések A Humán T-sejtes Leukemia-limfóma Vírust (HTLV) a HIV/AIDS vírussal csaknem egy idõben fedezték fel. A vírus elterjedtsége és járványtana szokatlan volt. Kiderült, hogy az újszülöttek mintegy negyedrésze megfertõzõdik, amennyiben az édesanyjuk vírus pozitív. Amennyiben a szûrõvizsgálatok során pozitívnak talált asszonyok újszülöttjeit mesterségesen táplálják, akkor csak minden 50. újszülött kapja meg a fertõzést (27). Ez arra mutat, hogy az anyai-magzati vertikális átvitel maximum 2,3% lehet. A Humán Immundeficiencia Vírust (HIV) szintén 30 évvel ezelõtt fedezték fel. Kezdetben a vertikális átvitel gyakorisága 25% körül volt. Jelenleg a nagy hatékonyságú vírusellenes kezelés segítségével (HAART) a vertikális fertõzést 2-5%-ra sikerül csökkenteni. A vertikális fertõzésnek egyaránt elõfordul a transzplacentáris és perinatális formája is. Az anyatejjel történõ fertõzés is gyakori. Az anyai microchimerizmusnak, az anyai sejtek magzatba kerülésének a szerepét nem sikerült bizonyítani (30). Következtetések Számos új vírus jelent meg az elmúlt 40 év alatt az emberiségben. Szerencsére a legtöbbjük, amelyek az állatvilágból kerülnek rá a várandós asszonyokra (Marburg vírus, Ebola vírus, Hantavírusok, Arenavírusok, humán Coronavírusok, stb.) nem tudnak az emberi méhlepényen átjutni. A magzati károsodások akkor következnek be, ha a fertõzés az édesanya egészségét károsítja olyan mértékben, hogy az összeegyeztethetetlen a terhességgel, vagy a magzati fejlõdéssel. Ezek közül az egyik legfontosabb tényezõ a magas láz. A kettõs fertõzés jelentõségét Angliában és Debrecenben kezdték el elõször vizsgálni (17,51,52). Azóta igazolást nyert, hogy az édesanya HIV-fertõzése megnöveli a HCV, és számos más vírus átjutását a magzatba. A receptor közvetítette anya-magzat IgG átvitelnek is lehetnek súlyos következményei a magzatra nézve. Ezek közül a legsúlyosabb, ha a dengue Flavivírus elleni ellenanyagok kerülnek át a magzatba az anyai IgG transzport segítségével a trópusi országokban. A születés után ezek az újszülöttek, amennyiben szúnyogcsípés közvetítésével megfertõzõdik a vírus egy másik szerotípusával, már az elsõ fertõzés után is vérzéses lázat kap. Ez a kockázat a 8. hónapos életkoráig fenyegeti az újszülöttet, ameddig az anyai ellenanyagok még elegendõ koncentrációban vannak jelen a szervezetében (33). Irodalomjegyzék 1. Acs N., Banhidy F., Puho E. et al.: Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities in offspring. Birth Defects Res. Part A. Clin. Mol. Teratol., 73, 989-996, 2005 2. Airoldi J., Berghella V.: Hepatitis C and pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv., 61, 666-672, 2006 3. Arankalle V.A., Jha J., Favorov M.O. et al.: Contribution of HEV and HCV in causing fulminant non-a, non- B hepatitis in western India. J Viral Hepat., 2, 189-193, 1995 4. Arbuckle J.H., Medveczky M.M., Luka J. et al.: The latent human herpesvirus-6. A genome specifically integ- 6 2011-4.p65 6

rates in telomeres of human chromosomes in vivo and in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107, 5563-5568, 2010 5. Arbuckle J.H., Medveczky P.G.: The molecular biology of human herpesvirus-6 latency and telomere integration. Microbes Infect., 13, 731-741, 2011 6. Armbruster-Moraes E., Ishimoto L.M., Leao E. et al.: Detection of human papillomavirus deoxyribonucleic acid sequences in amniotic fluid during different periods of pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 35-40, 1992 7. Armbruster-Moraes E., Ishimoto L.M., Leao E. et al.: Presence of human papillomavirus DNA in amniotic fluids of pregnant women with cervical lesions. Gynecol. Oncol., 54, 152-158, 1994 8. Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S. et al.: Evidence for a virus in non-a, non-b hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology, 20, 23-31, 1983 9. Berencsi Gy., Csire M., Kapusinszky B. et al.: A magzati immunrendszer módosítása anyai ellenanyagok, anti-idiotípusok, vírusok és vírus-ellenanyag komplexek által. Focus Med., 10, 3-10, 2008 10. Berencsi Gy., Csire M., Takács M.: Anyai ellenanyagok, vírus-ellenanyag komplexek és antiidiotípusú ellenanyagok átkerülése a magzati szövetekbe. Egészségtudomány, LIV. évf. 2. szám, 48-62, 2010 11. Berencsi Gy., Csire M.: Maternal-fetal infections with human viruses. in Maternal Fetal Transmission of Human Viruses and their Influence on Human Tumorgenesis (Ed. Berencsi Gy.) Springer Science, Dordrecht, NL, 2012 12. Bose P.D., Das B.C., Kumar A. et al.: High viral load and deregulation of the progesterone receptor signaling pathway: association with Hepatitis E-related poor pregnancy outcome. J. Hepatol., 54, 1107-1113, 2011 13. CDC-Centers for Disease Control and Prevention: Intrauterine West Nile virus infection - New York, Morb. Mortal Wkly. Rep., 51, 1135-1136, 2002 14. Chang Y., Cesarman E., Pessin M.S. et al.: Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi s sarcoma. Science, 266, 1865-1869, 1994 15. Chiba Y., Ogra P.L., Nakao T.: Letter: Transplacental mumps infection. Am. J. Obstet. Gynecol., 122, 904-905, 1975 16. Csire M., Mikala G., Peto M. et al.: Detection of four lymphotropic herpesviruses in Hungarian patients with multiple myeloma and lymphoma. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 49, 62-67, 2007 17. Csoma E., Bacsi A., Liu X. et al.: Human herpesvirus 6 variant infects human term syncytiotrophoblasts in vitro and induces replication of human immunodeficiency virus type 1 in dually infected cells. J. Med. Virol., 67, 67-87, 2002 18. Czeizel A.E., Puho E.H., Acs N. et al.: Delineation of a multiple congenital abnormality syndrome in the offspring of pregnant women affected with high Új vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések fever-related disorders: a population-based study. Congenit Anom (Kyoto) 48, 158-166, 2008 19. Dencs A., Hettmann A., Szomor K.N. et al.: Prevalence and genotyping of group 3 torque teno viruses detected in health care workers in Hungary. Virus Genes, 39, 39-45, 2009 20. Dimitrov D.S., Wang L.F.: In utero transmission of Nipah virus: role played by pregnancy and vertical transmission in Henipavirus epidemiology. J. Infect. Dis., 196, 807-809, 2007 21. Di Stefano M., Calabrò M.L., Di Gangi I.M. et al.: In Vitro and In Vivo Human Herpesvirus 8 Infection of Placenta. PLoS ONE, 3(12), e4073, 2008 22. Drexler J.F., Corman V.M., Gloza-Rausch F. et al.: Henipavirus RNA in African Bats. PLoS One, 4(7), e6367, 2009 23. El-Sageyer M.M., Szendrõi A., Hütter E. et al.: Characterization of an echovirus type 11 (prime) epidemic strain causing haemorrhagic syndrome in newborn babies in Hungary. Acta Virol., 42, 157-166, 1998 24. Enders M., Lindner J., Wenzel J.J. et al.: No detection of human bocavirus in amniotic fluid samples from fetuses with hydrops or isolated effusions. J. Clin. Virol., 45, 300-303, 2009 25. Furuse Y., Suzuki A., Oshitani H.: Origin of measles virus: divergence from rinderpest virus between the 11th and 12th centuries. Virol. J., 7, 52, 2010 26. Gérardin P., Barau G., Michault A. et al.: Multidisciplinary Prospective Study of Mother-to-Child Chikungunya Virus Infections on the Island of La Réunion. PLoS Med., 5, e60, 2008 27. Hino S.: Establishment of the milk-borne transmission as a key factor for the peculiar endemicity of human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1): the ATL Prevention Program Nagasaki. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci., 87, 152-166, 2011 28. Hu H.M., Zhang X., Zhong N.Q.: Study on galactosepoly(ethylene glycol)-poly(l-lysine) as novel gene vector for targeting hepatocytes in vitro. J. Biomater. Sci. Polym. Ed., Mar 4., 2011 29. Koi H., Zhang J., Makrigiannakis A. et al.: Differential expression of the coxsackievirus and adenovirus receptor regulates adenovirus infection of the placenta. Biol. Reprod., 64, 1001-1009, 2001 30. Lee T.H., Chafets D.M., Biggar R.J. et al.: The role of transplacental microtransfusions of maternal lymphocytes in in utero HIV transmission. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 55, 143-147, 2010 31. Lemke H., Coutinho A. and Lange H.: Lamarckian inheritance by somatically acquired maternal IgG phenotypes. Trends Immunol., 25, 180-186, 2004 32. Lemke H., Tanasa R.I., Trad A. et al.: Benefits and burden of the maternally-mediated immunological imprinting. Autoimmun Rev., 8, 394-399, 2009 33. Libraty D.H., Acosta L.P., Tallo V. et al.: A prospective nested case-control study of Dengue in infants: rethinking and refining the antibody-dependent enhancement dengue hemorrhagic fever model. PLoS Med., Oct;6(10), e1000171, 2009 7 2011-4.p65 7