Gyógyszerek hatásoss sossága és biztonságoss gosságaga Prof. Dr. János J Borvendég CHMP member Hungary
A ma gyógyszerkutat gyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei: gei: malignus betegségek gek cardiovascularis megbetegedések krónikus degeneratív betegségek gek - központi idegrendszer - mozgásszervek krónikus gyulladás s okozta betegségek gek anyagcsere betegségek gek (glukóz/ z/lipid) fertőző betegségek gek
Forradalmi változások a gyógyszer gyszer- kutatásban: A molekuláris biológia/farmakol gia/farmakológia, gia, genetika kutatási eredményei rövid r idő alatt termelő erővé váltak. Biotechnológia fejlődése új j lendületet letet kapott. Megvalósult: - a gén g expressziós technika és - a monoklonális lis ellenanyag termelés üzemesítésese A gyógyszer gyszer fogalmának változv ltozása; a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterg nterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése. De: új j kihívást jelent az új j típust pusú,, hatásmechanizmus smechanizmusú gyógyszerek gyszerek értékelése is.
Az új j gyógyszerek gyszerek molekuláris targetjei: celluláris receptor 45 % enzimek 28 % hormonok/faktorok 11 % ion csatornák 5 % DNS 2 % nukleáris receptor 2 % ismeretlen 7 %
Gyógyszerek hatása és s biztonsága? Ki ítéli meg? a kutató biológus, farmakológus, toxikológus a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője az I./II./III. fázisf zisú vizsgálatokban résztvevr sztvevő klinikus a törzskt rzskönyvező hatóság a gyakorló orvos és s betege (!)
Csakhogy Biológus / biokémikus / farmakológus Protokoll (észlelt hatások) Klinikus Értékelő (irányelvek előírásai, végpontjai v szerint ítél) SPC (alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás) a törzskt rzskönyvezés s utáni vizsg., a gyakorló orvos és s betege tapasztalatai
RAAS (Renin( Angiotensin Aldosterone System) ) gátlg tlók ACEi ARG Renin gátlók PRA PRC Plasma prorenin Plasma ACE Szöveti ACE Szubsztrát cc Ang I Bradychinin Receptorok AT 1 AT 2
Klinikai javallatok: Antihypertensiv hatás Cardioprotectív hatás Nephroprotectív hatás
Biological DMARD in RA TNFα gátlók: etanercept infliximab adalimumab cetrolizumab pegol golimumab IL-1 1 gátlg tlók: anakinra IL-6 6 gátlg tlók: tocilizumab T sejt co-stimul stimulációt gátló: abatacept B sejt depleciot okoz: rituximab (CD 20 antigenhez köt.) epratuzumab anti osteoclast aktivátor (CD 22 antigenhez köt.) tor: danosumab
Hatásoss sosság g megítélése RA-ban ACR 20/50/70 DAS 28 (Eular( Eular) Simplified disease activity index Clinical activity index Sharp score Quality of Life
Csakhogy Miképpen válasszuk v ki a legmegfelelőbb DMARD-t? Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő,, azonos és s különbk nböző DMARD-l szemben? Van-e e olyan klinikai v. laboratóriumi riumi jel, amely alapján n a terápia sikerét t megjósolhatn solhatnánk? nk? Hogyan definiáljuk a non responder jelzőt? Extrapolálhatjuk lhatjuk-e (legalábbis tervezési szinten) eredményeinket más m s krónikus gyulladással járó betegségek gek várhatv rhatóan an eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség) g)
Biomarkerek: Alkalmazási terület let: diagnosztika (molekuláris diagnosis) a kezelés s optimalizálása a hatás s monitorozása mint surrogate végpont (!) De: : a biomarkert validálni lni kell! Legyen: érzékeny specifikus quantitatíve is jelezze a betegség g lefolyásának változásait prognosztikus értékű
Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja: c A responder és s nem responder betegek identifikálása, A target jelenlétének nek kimutatása A target várható,, vagy megállap llapított polymorfizmusának kimutatása A várhatv rható rizikó,, toxikus reakciók prognosztizálása sa Az alkalmazandó dózis kiválaszt lasztásasa
Már r forgalomban lévől gyógyszerek gyszerek validált lt genom biomarkerei (FDA) ckit expression Imitanib GIST EGFR expression Erlotinib tüdő cc. Cetuxinib colorectal cc nyak-fej tu. cc Her 2 overexpression trastuzumab emlő cc Philadelphia chromosoma busulfan disatinib Ph + ALL CYP 2 C 19 variáns CYP 2 C9 variáns CYP 2 D6 variáns Omeprasole Pantoprazole Variconazole Celecoxib Atomoxetine Varfarine
Új kihívások : BMWP CPWP PgWP GTWP (Working Party on Similar Biological (Biosimilar) medical Products) (Working Party on Cell-Based Products) (Pharmacogenomics Working Party) (Gene Therapy Working Party) - * - PCWP (Human Scientific Committees Working Party with Patients and Consumer Organisation)
A gyógyszerbiztons gyszerbiztonság g megítélésének problémái, ellentmondásai: a. A preklinikai toxikológiai vizsgálatok - in vitro vizsgálatok és s az - állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhat lhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) b. A klinikai I./II./III. fázisf zisú vizsgálatok gyógyszerbiztons gyszerbiztonságra gra vonatkozó eredményeinek ellentmondásai - steril vizsgálatok latok (a co-morbidit morbiditás kizáró ok) - a kezelt betegek száma relatíve alacsony - interakciós s vizsgálatok száma kevés
Risk Management Plan (RMP) RMP = Risk management system részletes leírása Risk management system = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmaz gyszeralkalmazás s kockázatainak proaktív felismerését RMP benyújt jtás s kötelezk telező: új j gyógyszer gyszer törzskt rzskönyvezésekor új j alkalmazás, indikáci ció engedélyez lyezési kérelménél Hatósági igény esetén
Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor? preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de klinikailag még m g meg nem erősített mellékhat khatásokat (m.h( m.h.).) klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t gyógyszercsoportra gyszercsoportra jellemző m.h.-t (Class effect) eddig nem tapasztalt, de meghatározott betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t (=hiányz nyzó adat)
A hatóság kruciális feladata: előny kockázat i = arány megállap llapítása i = indikáci ció
A jövőj gyógyszerkutat gyszerkutatásának megoldható feladatai: Racionális gyógyszer gyszer tervezés: - célzott gyógyszertervez gyszertervezés - computer-aided drug design - structur based ligand design Betegségek gek pathogenezisének nek, pathophysiológi giájának részetes feltárása: - új j gyógyszer gyszer targetek megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció)
A jövőj gyógyszerkutat gyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.) In vitro screening módszerek fejlesztése se Új j patológiai állatkísérletes modellek kialakítása Vizsgálatok transgenetikus állatokon Biotechnológia további fejlesztése, se, gén g terápia, sejtterápia fejlesztése se
A jövőj gyógyszerkutat gyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.) Klinikai-farmakol farmakológiai, klinikai-ter terápiás vizsgálatok módszereinek, m értékelési rendszereinek további fejlesztése se PK/PD vizsgálatok kiterjesztése se Biomarkerek kutatása, validálása A molekuláris biológiai és s a klinikai kutatás közelítése
Biológus, Farmagológus gus,, Gyógyszer gyszerész, sz, Klinikus, Gyógyszerk gyszerkémikus, Regulátor Fiaim csak szeressétek egymást st Szt. János J.. után n B. JánosJ