Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Villamosmérnöki és Informatikai Kar Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszék DIPLOMATERV

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Villamosmérnöki és Informatikai Kar Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszék DIPLOMATERV ROHAMPREDIKCIÓ LEHETŐSÉGÉNEK VIZSGÁLATA EPILEPSZIÁS BETEGEKNÉL Készítette: Weiss Bela Konzulensek: Dr. Horváth Gábor Dr. Halász Péter Budapest, 2005

HALLGATÓI NYILATKOZAT Alulírott, Weiss Bela, a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem hallgatója kijelentem, hogy ezt a diplomatervet meg nem engedett segítség nélkül, saját magam készítettem, és a diplomatervben csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, melyet szó szerint, vagy azonos értelemben de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem. Kelt: Budapest, 2005.05.18.... Weiss Bela

Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék... - 5 - Tartalmi összefoglaló... - 7 - Summary... - 8 - Bevezetés... - 9-1 Szükséges előismeretek... - 11-1.1 Általánosan az agyról... - 11-1.2 Az EEG... - 13-1.3 Az epilepszia... - 15-1.3.1 A betegség patomechanizmusa... - 17-1.3.2 Az epilepsziák osztályozása... - 17-1.3.3 Temporális lebeny epilepszia - TLE... - 18-1.3.4 Vizsgálati módszerek... - 19-2 Problémák, célok tárgyalása... - 21-2.1 Problémák megfogalmazása... - 21-2.2 Célok... - 22-2.3 A feladat részletes specifikációja... - 24-3 Mérések, feldolgozott regisztrátumok... - 25-3.1 Mérési paraméterek... - 25-3.2 Kiválasztott páciensek... - 26-3.3 Előfeldolgozás... - 27-4 Módszerek... - 29-4.1 Energia vizsgálat... - 29-4.2 Nemlineáris dinamikus rendszerek kaotikus viselkedése... - 33-4.2.1 Elméleti bevetés... - 33-4.2.2 Az agy kaotikus viselkedése... - 38-4.2.3 Lyapunov exponens becslése nemstacionárius jelek esetében... - 42-4.2.3.1 Az alkalmazott algoritmus ismertetése... - 42-4.2.3.2 Paraméterek megválasztása... - 47-5 Az implementáció ismertetése... - 49-5.1 readin.m... - 49-5.2 start.m... - 49 - - 5 -

5.3 trcheaderreadertype2.m... - 49-5.4 selectingfochannels.m... - 50-5.5 avenergytest.m... - 50-5.6 lyapunovtest.m... - 50-5.7 acenergytest.m... - 52-5.8 lyapunovconcat.m... - 52-5.9 compare.m... - 52-5.10 saving.m... - 53-6 Eredmények... - 54-6.1 Energia vizsgálat... - 54-6.1.1 Átlagolt energia különböző állapotokra... - 54-6.1.2 Akkumulált energia, csatornák egyben... - 57-6.1.3 Akkumulált energia FO csatornánként... - 58-6.2 Lyapunov exponensek... - 60-6.2.1 Lyapunov exponens, 5. roham... - 60-6.2.2 Lyapunov exponens, 4. roham... - 61-6.2.3 Lyapunov exponens alapvonalakra... - 62-6.2.4 Csatornák szinkronizálódása... - 64-7 Összefoglalás... - 65-7.1 Az elvégzett vizsgálatok értékelése... - 65-7.2 Tervek... - 66 - Köszönetnyílvánítás... - 67 - Irodalomjegyzék... - 68 - Szómagyarázat... - 71 - - 6 -

Tartalmi összefoglaló Az epilepszia a második leggyakoribb agyi rendellenesség, rögtön a sztrók után következik. Mintegy 60 millió ember érintett világszerte. Az eseteknek csak két harmadában rohammentesíthető a beteg gyógyszeres terápiával, további 7%-8% kezelhető műtéti beavatkozással. Az orvostudomány mai állása szerint a fennmaradó 25% (~15 millió ember) számára nincs megoldás. Az epilepsziás betegek műtét előtti vizsgálatának, kezelésének legfőbb kérdése a rohamok előrejelezhetősége. Sokáig az orvosi szemrevételezés alapján megállapított tény volt meghatározó, ami szerint a rohamok hirtelen következnek be, az EEG-ben nem figyelhetőek meg prekurzoraik. Az utóbbi években, interdiszciplináris kutatások ennek az ellenkezőjét bizonyították. Ma már lehetőség van a rohamok rövid távú előrejelzésére. Jelen dolgozat célja a rohamok hosszú távú előrejelezhetőségének vizsgálata volt foramen ovale elektródákkal kiegészített EEG felvételeken, temporális lebeny epilepszia esetén. A roham előtti szakaszok akkumulált energia elemzése, valamint az agy kaotikus viselkedésének vizsgálata foramen ovale jeleken pozitív előzetes eredményeket mutatott. A módszerek valós idejű megvalósítása és a levont következtetések jogosultságának ellenőrzése további vizsgálatokat igényel. - 7 -

Summary Epilepsy is the most common neurological disorder after stroke, and affects almost 60 million people worldwide. Medications control seizures in only 2/3 of those affected, and another 7%-8% are potentially curable by surgery. This leaves fully 25%, or ~15 million people whose seizures cannot be controlled by any available therapy. The most important question in the therapy and presurgical monitoring of these patients is the next: is there any way to predict epileptic seizures? For many years it was thought that there are not any precursors in EEG signals, but in last years new methods were proposed for a short time prediction. The aim of this research was to find features in foramen ovale electrodes for a long term prediction of seizures in case of temporal lobe epilepsy. Analysing the accumulated energy of foramen ovale signals in preictal states, and examination of chaotic behaviour of brain gave positive results. There is a need for further investigations for a real-time application of these methods. - 8 -

Bevezetés Az embert már évezredek óta foglalkoztatja önmaga megismerése, a szellem, a tudat, a tudatalatti megfejtése. A központi idegrendszer patológiás viselkedése folyamatosan nagy érdeklődésnek örvendhetett a történelem során. Az agyi rendellenességek közül az egyik legelterjedtebb morbus sacer, azaz szent betegség néven volt közismert a középkorban. A betegség misztifikálására az epileptiform rohamok tünetegyüttesei (generalizált rohamok esetén megnyilvánuló rángatózás, eszméletvesztés, szájhabzás, stb.) adnak magyarázatot. Az agyi működés ismeretének hiányában az akarattól független cselekvéseket produkáló betegről azt gondolták természetfeletti erők, gonosz vagy jó szellemek irányítják a roham alatt. Ezért gyakran a betegség elnevezésével ellentmondóan ördögűzésre, az érintettek kiközösítésére került sor. Korántsem mondhatjuk azt, hogy mára már ez a probléma megoldódott. A betegek többsége még ma is többet szenved az előítéletektől, mint a rohamoktól. A technika, az informatika robbanásszerű fejlődése azonban jelentősen hozzájárult az agy működésének, és egyben a kóros tünetek természetének feltérképezéséhez. Új módszerek állnak az orvosok rendelkezésére a minél pontosabb diagnózis megállapításához, a legmegfelelőbb gyógyszeres kezelés, és az esetleges műtéti beavatkozás megválasztásához. Így biztosított a betegek mielőbbi rehabilitációja, beilletve visszailleszkedése a társadalomba. Az új módszerek alatt főleg az új képalkotási technikákra (PET, MRI, fmri, CT, SPECT) továbbá az EEG, MEG, valamint a nagy tárolási kapacitás és processzálási sebesség által kínált kép- és jelfeldolgozási eljárásokra kell gondolnunk. Jelen munkát 2004-ben Mélyagyi és agyfelszíni villamos jelek összefüggéseinek vizsgálata címen futó kutatás előzte meg az MTA KFKI RMKI Biofizika Osztályának és az Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet (OPNI) Epilepszia Centrumának közreműködésével. Az eredmények a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Villamosmérnöki és Informatikai Karának Tudományos Diákköri Konferenciáján lettek közölve [1]. A diplomamunkában szereplő orvosi bevezető rész az említett dolgozatból lett átvéve némi módosítással. - 9 -

Interdiszciplináris kutatásról lévén szó nélkülözhetetlen a problémák, és a lehetőségek megértéséhez a határterületeknek az adott témakörhöz kapcsolódó fejezeteinek elsajátítása. Az agyi tevékenységek regisztrálása, feldolgozása, elemzése megköveteli az agy strukturális, morfológiai valamint funkcionális tulajdonságainak ismertetését. A cél nem egy neurológia könyv szerkesztése, a dolgozat terjedelmi korlátai miatt természetesen nem bocsátkozhatunk a részletekbe, csak a legfontosabb tények lesznek ismertetve. A kedves Olvasó a feltüntetett irodalomban tájékozódhat bővebben. Röviden bemutatásra kerül az egyik leggyakrabban alkalmazott regisztrálási módszer, az EEG fizikai alapjai valamint a legelterjedtebb 10-20-as szabvány. Terítékre kerül röviden a vizsgált betegség szindrómáinak valamint patomechanizmusának tárgyalása is. A fentiek ismeretében már rátérhetünk az epilepsziás betegek kezelése, vizsgálata alatt felmerülő problémák, a kitűzött célok megfogalmazására, a feladat specifikációjának pontosítására. A következő fejezetben szerepelnek a kiválasztott páciensekre vonatkozó adatok, a mérés körülményei és a regisztrátumok előfeldolgozásának megfontolásai, paraméterei. A Módszerek fejezet az átlagolt és akkumulált energia vizsgálat jogosultságának elemzése után tartalmaz egy rövid elméleti bevezetőt a nemlineáris dinamikus rendszerek kaotikus viselkedéséről, mivel ez a témakör az egyetemi tanulmányok alatt nem szerepelt tananyagként. Az elméleti rész után bemutatásra kerül az implementált algoritmus is. A vizsgálatok MATLAB környezetben lettek elvégezve. Az.m állományok röviden külön fejezetben vannak ismertetve. A kapott eredményeket egy páciens segítségével mutatom be, akinek rohamai általánosnak mondható jellemzőkkel bírnak, valamint felvételei teljesítették a regisztrátumokkal szemben támasztott szigorú követelményeket. Az orvosi nomenklatúra mellőzése szinte lehetetlen, mivel az évek során már az orvosbiológiai szakterület is átvette. A dolgozat írása során törekedtem a latin kifejezések mellőzésére. A tisztelt Olvasó segítségére a dolgozat végén szómagyarázat áll rendelkezésre. CD mellékleten megtalálható a Matlab 6.5 verzióra írt.m állományok kódja részletes magyarázattal, valamint a dolgozat.pdf,.htm és.mht formátumban. - 10 -

1 Szükséges előismeretek 1.1 Általánosan az agyról Az agy az emlősök szervezetének legfontosabb információ tároló, és feldolgozó szerve. Ebből kifolyólag az élettani folyamatok központi szabályozó egységének tekinthető. A kifejlett emberi agy körülbelül 1300-1800 gramm tömegű. Érzelmeink, gondolataink, személyiségünk, cselekedeteink, vágyaink forrása. Sérülései katasztrofális kimenetelűek lehetnek. A nagyagyban helyezkednek el a "magasabb" funkciókat ellátó idegsejtek, melyek többek között a gondolkodásért vagy a beszédért felelősek. Az egyes összetettebb mechanizmusok pontos kialakulása, a résztvevő régiók bonyolult kapcsolatai, az agy nagy redundanciája, plaszticitása miatt még ma sem teljesen ismert. A nyúltagyvelőt, a hidat, a kisagyat a nagyaggyal "kapcsolóállomásként" a középagy köti össze. A hídban a rágás és nyálelválasztás szabályozása, valamint a hangok és az egyensúllyal kapcsolatos információk alapszintű feldolgozása történik. A biológiai fejlődést tekintve az agy "legkorábbi" részében, a nyúltagyvelőben található idegsejtek többek között a légzés és a vérnyomás szabályozásáért felelősek. A nyúltvelő a központi idegrendszer két nagy összetevőjének, a gerincvelőnek és az agyvelőnek az összeköttetéséért felelős. A kisagyban a test különböző részeiről érkező, testhelyzetváltozásra és a környezettel való kapcsolatra vonatkozó információk kerülnek feldolgozásra. A fenti leírásból látható, hogy makroszkópikus szinten vizsgálva az agyat az egyes régiókhoz kitüntetett szerep rendelhető, azonban e szerv integratív működése csak az egyes részek nagyszámú, bonyolult kapcsolatai révén valósulhat meg [2], [3]. Mikroszkopikus szinten az idegszövettel találkozunk, mely specifikus idegi és nem specifikus általános szöveti elemekből épül fel. A specifikus ingerlékenységi és ingerületvezetési működésben kizárólag csak az idegsejtek vesznek részt. Az idegsejtek működésükből kifolyólag anyagcseréjükkel szemben speciális igényeket támasztanak. Ezek nem csak az anyagcsere különleges mechanizmusait jelentik, hanem azt is biztosítják, hogy e folyamatok védve legyenek a szervezet többi részét érő zavaroktól. Feltehetőleg ennek érdekében differenciálódtak a specifikus ingerületi elemek mellett a gliasejtek, melyek a nyúlványaikkal a neuronoknak szinte minden részét körülveszik. Az elhalt sejteket is a gliasejtek emésztik meg. Nem specifikus szöveti elemként az - 11 -

idegszövetekben bőséges érhálózat fordul elő. A kapillárisok szinte sohasem érintkeznek közvetlenül a neuronokkal, hanem a fent említett gliasejteken keresztül szolgáltatják a szükséges anyagcsere termékeket. Az idegsejtek és nyúlványaik, valamint a gliasejtek és nyúlványaik majdnem tökéletesen kitöltik az idegszövet terét. Kivételt képeznek a szomszédos elemek közt fennmaradó 15-20 nm vastagságú résrendszerek. Az idegingerület membránelmélete elsősorban Na + -ionokat tételez fel ebben a térben. Legújabb kutatások szerint úgy tűnik, hogy a sejt közti tér elégséges a membránelméletnek megfelelő ionvándorlásoknak [4], [5]. A neuron az idegrendszer elemi funkcionális egysége. A megfelelő ingerlékenységi, ingerületvezetési paraméterek eléréséhez specifikus morfológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Az idegsejt a sejttestből (szóma) valamint nyúlványokból (neuritek melyek lehetnek axonok vagy dendritek) épül fel. A neuron aktív állapotát az axonján megjelenő, sejtre jellemző alakú úgynevezett akciós potenciál létrejötte jelzi. Ez a potenciál bonyolult sejtmembrán mechanizmusok segítségével jön létre, különböző ionok ki- és beáramlásával. Akciós potenciál csak akkor keletkezik a kimeneten, ha a sejt bemeneteit jelképező dendriteken az adott sejttel kapcsolatban álló neuronok összhatása elér egy küszöbértéket. Az adott határérték elérése után a bemeneti hatások intenzitása a kimeneten megjelenő jelalak frekvenciájával lesz arányos. A neuronok szinapszisokon keresztül állnak egymással kapcsolatban. A szinapszisban a preszinaptikus neuron axonja és a posztszinaptikus idegsejt dendritje közötti kapcsolat lehet közvetlen vagy közvetett. Az első esetben a két neuron között direkt elektromos kapcsolat áll fent, az ingerek mindkét irányban haladhatnak. Közvetett esetben viszont a szinaptikus résben neurotranszmitterek biztosítják az információ továbbítását. Ezt nevezzük kémiai transzmissziónak. Ebben az esetben csak egyirányú terjedés van. A preszinaptikus neuronoknak serkentő (EPSP) és gátló (IPSP) hatása is lehet. Az ember idegrendszere hozzávetőleges becslés alapján 10 13 neuront tartalmaz. Magasabb központokban egyetlen idegsejt akár 100.000 hozzávezető kapcsolattal rendelkezhet, és nyúlványaival is sok ezer másik neuront érhet el. Óvatos becslések alapján is az emberi idegrendszerben lévő kapcsolatok száma a 10 14-10 15 nagyságrendbe helyezhető. Ily módon lehetőség adódik bonyolult hálózatok kialakulására. E hálózatok segítségével az idegszövet a külső világ, valamint a test belső környezetéből érkező temérdeknyi mennyiségű információt képes feldolgozni, elemezni, eltárolni, és szükség esetén raktáraiból előhívni [4]. Mindezekből jól érzékelhető, hogy milyen nagy komplexitású, bonyolult rendszerrel állunk szemben. - 12 -

1.2 Az EEG A kezdetekben a központi idegrendszeren belüli működés lokalizációját specifikus tünetek, és halál utáni boncolási vizsgálatok alapján határozták meg. Ma már rendelkezésünkre áll a képalkotási technikák széles tárháza, lehetőség van az agyi aktivitások által kísért elektromos és mágneses jelenségek követésére. A CT, SPECT, MRI, fmri, PET, technikák időbeli (fmri esetén például 4-8 másodperc), térbeli (mm körüli) felbontása azonban még ma sem minden esetben kielégítő. Az említett eljárások széleskörű használatát továbbá magas költségük, méretük valamint a pácienssel való kapcsolatteremtés módja korlátozza. Ezért ezeket a módszereket általában a ma már hagyományosnak mondható EEG (elektroencefalográfia), és MEG (magnetoencefalográfia) módszerekkel kombinálva, azok kiegészítőjeként használják. A továbbiakban az EEG-t ismertetjük részletesen. Már 1875-ben R. Caton angol fiziológus megfigyelte, hogy az agyvelőbe helyezett elektródról áramingadozás vezethető el. 1929-ben Hans Berger pszichiáternek sikerült először fejbőrről elvezetett elektromos változásokat regisztrálnia, és ő adta az eljárásnak az elektroencefalográfia elnevezést is. Ezeket az agy felszínén mérhető jeleket a sejtszintű biokémiai változások következtében kialakuló ionáramok hozzák létre. Ezek két formája a szinaptikus tevékenység és az akciós potenciál. A koponya alatt, az agykérgi részen elhelyezkedő corticalis neuronok nyúlványaikkal a kéreg felszínére merőlegesen rendeződnek. Dendritjeik a kéreg felszíne felé, axonjaik viszont az agy mélyébe irányulnak. A posztszinaptikus membránon beáramló pozitív töltések negatív potenciált hoznak létre az extracelluláris térben, miközben a sejttest pozitív marad. Ennek következtében a dendritek és a sejttest között elektromos dipólus alakul ki. Az áram a pozitív forrás felöl a negatív süllyesztő felé folyik extracellulárisan. Ez az áram aránylag kis ellenállású folyadékon keresztül folyik, ezért a forrás és a süllyesztő között aránylag kicsiny, µv nagyságrendű feszültségkülönbség keletkezik, ami térpotenciálok formájában terjed a környező szövetekre. Ezt a kis feszültségkülönbséget detektálja a fejbőrön keresztül az elektroencefalográf. Az EEG-ben csak azon dipólusok hatása jelenik meg melyek a koponya görbületére merőlegesek. Erre az irányra merőleges hatásokat viszont az MEG tudja regisztrálni. Az agyi tevékenységek EEG-beli manifesztációja (különböző normál agyi aktivitásokra mutat példát az 1.1 ábra) szempontjából az EEG hullámokat frekvenciájuk és amplitúdójuk szerint szokták osztályozni. - 13 -

Felosztás frekvencia alapján: Delta-hullámok: 0.5-4Hz-ig Théta-hullámok: 4-8Hz Alfa-hullámok: 8-13Hz Béta-hullámok: 13-30Hz Gamma-hullámok: 30-70Hz, de átlagosan 40Hz 1.1 Ábra Jellegzetes fiziológiás agyi tevékenységek [8] - 14 -

Az ép agy viselkedésének EEG regisztrátumbeli reprezentációját ismerve a kóros aktivitások könnyen felismerhetők még annak ellenére is, hogy minden agy egy kicsit más módon működik. Az idők folyamán az elektródák elhelyezésére a fejbőr felszínén legjobbnak tűnt a szabványos 10-20-as elrendezés. Eszerint az elektródokat az orrnyereg és a nyakszirt között, valamint keresztirányban is 10-20-20-20-20-10 %-os távolságokon helyezik el. Jasper javasolta elsőként 1958-ban, hogy a koponya formájától és nagyságától való függetlenség biztosítása szempontjából az elektródok helyét százalékosan határozzák meg [6]. A jelek regisztrálására Ag-AgCl elektródák használatosak melyeknek az az előnyös tulajdonságuk, hogy nem polarizálódnak, vagyis az áram átfolyása nem befolyásolja az elektród átmeneti feszültéségét. A jobb vezetés eléréséhez a fejbőrre, az elektródák alá vezető gélt kennek. Speciális alkalmazások esetén rozsdamentes acél elektródok is használatosak, melyeket általában az agyhártya alá vagy akár mélyen az agyban helyeznek el. A regisztrátum felvétele során unipoláris vagy bipoláris elvezetéseket használnak. Az első esetben referenciaként egy különálló (leggyakrabban a fülcimpán elhelyezett) elektróda szolgál. Bipoláris elvezetéskor a koponyára helyezett elektródák egymáshoz vannak viszonyítva. Ezt a módszert választva, az elektródák jó kombinálásával kimutatható a jelek terjedése az agy felszínén. Fontos kihangsúlyozni még egyszer, hogy az EEG-vel nem az akciós potenciálokat mérjük közvetlenül. Erre a célra a sejtbe beültetett mikroelektródok szolgálnak. A patch-clamp technika lehetőséget nyújt az ion-csatornák működésének egyenkénti vizsgálatára is [5], [7], [8]. 1.3 Az epilepszia Ezen a néven mindazokat a tünetegyütteseket foglaljuk össze, melyekre specifikus epileptiform EEG jelenségek, és visszatérő, viszonylag hirtelen kezdődő és múló rohamok jellemzők. Az epilepsziák egy része genetikusan öröklődő, másik részük külső ártalom által kiváltott. Az ártalom elszenvedése és az epilepsziás működészavar között néha jelentős idő is eltelhet. Az emberi agynak törzsfejlődésből eredő tulajdonsága, hogy bizonyos behatásokra epilepsziás rohammal reagál. Mindannyian rendelkezünk epilepsziás görcskészséggel és ehhez tartozó görcsküszöbbel. Amennyiben a görcsküszöb csökken, görcskészség fokozódik spontán epilepsziás roham alakulhatnak ki. Mindazok a tényezők melyek az - 15 -

ingerület gátlást megváltoztatva teret adnak sejtpopulációk nagymértékű szinkronizált kisülésének, epileptogén hatásúak. Az etilológiai tényezők a következők lehetnek: - Génrendellenességek - Infectiosus ártalmak - Craniocerebralis traumák - Cerebrovascularis megbetegedések - Agytumorok - Metabolikus és toxikus ártalmak A genetikai tényezőknek kiemelt szerepük van. Egyrészt önmaguk lehetnek kórnemző tényezők, másrészt pedig meghatározzák az agyra ható epileptogén hatásokra való görcskészséget [9], [10]. Az epilepsziás szindrómáknak rengeteg befolyásoló tényezőjük van. Ezek közül a legmeghatározóbbak: A rohamok klinikai tünetei és jelentkezésük körülményei Interictális és ictális EEG-tünetek Életkor és rohamok indulásakor Neurológiai deficittünetek Intellektus Pszihopatológiai tünetek Gyógyszeres befolyásolhatóság A rohamok függvényében a következő állapotokat szokás megkülönböztetni: - interictális (rohamok között, legalább egy órával az első roham után és legalább egy órával a következő roham előtt) - preictális (közvetlen roham előtt) - ictális (roham közben) - postictális (közvetlen roham után) Az EEG-beli jellemzőket az interictalis tüskehullám mintázatok, szubklinikai minirohamok és a rohamokra jellemző oszcillációk jelentik. Ezek részletesebben a Módszerek című fejezetben kerülnek bemutatásra. Az EEG vizsgálatok lehetővé teszik az elektromos rohamok detektálását is. Az elektromos rohamok EEG-beli - 16 -

manifesztációja megegyezik a normál klinikai rohamokéval. A különbség az, hogy a klinikai rohamokkal szemben ebben az esetben nincsenek klinikai tünetek, így ezek a páciens viselkedése alapján videó megfigyeléssel nem detektálhatóak. Az EEG további nagy előnye, hogy elkülöníthetők a pszichogén rohamok az epilepsziás jellegűektől. Ezekben az esetekben éppen fordított a helyzet: az epilepsziás rohamokhoz hasonló klinikai tünetek jelentkeznek, de EEG-beli elváltozások nincsenek [9]. 1.3.1 A betegség patomechanizmusa Az epilepszia kialakulása éppen az agy legfontosabb tulajdonságát, a tanulóképességét, neuronális plaszticitását használja ki. Ebből kifolyólag érthető, hogy leggyakrabban azokban a szerkezetekben (kéreg, hippocampus) alakul ki, melyek fő szerepe az adaptáció. Az epilepsziás neuronok ugyanúgy működnek, mint a normális idegsejtek, csak megnő az ingerlékenységük, mivel a normál működést szabályozó mechanizmusok károsulnak. Tehát, a rohamok kialakulását a preszinaptikus neuronok neurotranszmitter kibocsátásának szabályozásában, valamint a posztszinaptikus idegsejteken a neurotranszmittereket fogadó receptorok működésének megváltozásában kell keresnünk. A feszültségfüggő Na + ioncsatornák gyors repetatív kisülésre való hajlamossága (rövid refrakteridőnek tudható be) különösen kritikus az epilepsziás szinkronizált működészavarok kialakulásának szempontjából. A kezdeti kóros működést pozitív visszacsatolások erősítik fel. A fokozott kisülések olyan irreverzíbilis változásokat idéznek elő a sejtműködésben, melyek elősegítik az izgalmi állapotok fennmaradását, továbbá egyes esetekben maradandó funkcionális elváltozásokat válthatnak ki. A nagy sejtkárosító hatást valószínűleg a sejtbe beáramló Ca + ionok nagy koncentrációja váltja ki. A rohamok általában nem koncentrálódnak az őket kiváltó gócpontok köré, a szinkronizált kisülések átterjednek a szomszédos szövetekre és folyamatos igénybevétel után ezek a régiók is az ictális állapot kiindulópontjává válhatnak [9]. 1.3.2 Az epilepsziák osztályozása Az epilepsziákat több szempont szerint szokás csoportosítani. Ezek közül a legfontosabb paraméterek a kiváltott élettani hatások, a kóros régiók kiterjedése, az életkor, stb. Itt csak a leggyakoribb, kéttengelyű besorolást ismertetjük. Az egyik - 17 -

tengelyen a lokalizáció, a másikon pedig az etiológiai szempontok alapján vannak felosztva a leggyakoribb szindrómák (1.1 táblázat) [9]. A szimptómás epilepsziák szerzett epilepsziák, még az idiopátiásak genetikai eredetűek. Parciális szindrómákról akkor beszélünk mikor a működészavar az agy jól körülírható területéhez köthető. Amennyiben ez a feltétel nem teljesül általánosított, generalizált epilepsziáról van szó. 1.1 Táblázat Szindrómák kéttengelyű csoportosítása [9] Szimptómás Idiopátiás Generalizált West szindróma Lennox-Gastaut szindróma Absence epilepszia Juvenilis myoclonusos epilepszia Egyéb idiopátiás generalizált epilepszia Parciális Temporalislebenyepilepszia Frontálislebeny-epilepszia Parieto-occipitalis epilepszia Benignus centrotemporalis gyermekkori epilepszia Benignus occipitalis gyermekkori epilepszia 1.3.3 Temporális lebeny epilepszia - TLE A vizsgált betegeink mind temporális lebeny epilepsziában szenvedtek, ezért a következőkben csak ezt az epilepszia csoportot ismertetem röviden. A temporális lebeny epilepszia rendkívül gyakori forma. A felnőttkori epilepsziák 60-70 %-át teszi ki. Nagyrészt a fiatal felnőttkor, illetve a meglett felnőttkor periódusában jelentkezik. Amennyiben gyermekkorban indul, többéves tünetmentes periódus után serdülőkorban újra manifesztálódik. A fenti táblázatból látszik, hogy a szimptómás szindrómák közé tartozik, azonban teljes mértékben a genetikai tényezőket sem zárhatjuk ki. Parciális mivoltából kifolyólag általában csak a kóros régióhoz tartozó funkciók hiányaként jelentkezik, bizonyos esetekben viszont a parciális rohamok generalizáltakba torkollhatnak. Gyakori tünetek: szenzomotoros tünetek, elsápadás-elpirulás, szívritmus változás, izzadás, pupillatágulat, illúziók, hallucinációk, álomállapot, félelem, harag, tudatzavar, amnézia, automatizmus (akaratlan-motoros tevékenység melyet általában amnézia fed), kifejezéstelen arc, az éppen folyó tevékenység abbahagyása, stb. [9], [10]. - 18 -

A temporális lebeny epilepszia kiváltói a temporális lebeny alatt elhelyezkedő limbicus rendszer struktúrái. A leggyakoribb rohamkiváltó egység a hippocampus. Erre a hippocampus funkciója ad magyarázatot. Ez a struktúra a deklaratív memóriáért, az emléknyomok rövid és hosszú távú memóriák közötti átviteléért, az emóciók kialakulásáért felelős. Ehhez nélkülözhetetlen, hogy a terület nagy adaptivitással rendelkezzen. A betegség patomechanizmusának tárgyalásánál leírtak függvényében így már érthető, hogy ez az epilepszia típus miért is olyan gyakori. A hippocampus strukturális, funkcionális felépítésének valamint ennek a hátterében rejlő öngerjesztő, szinkronizált oszcillációk kialakulási mechanizmusának leírását a kedves Olvasó a [1], [2], [3], [5], [11], [12], [13] irodalmakban találja meg. Reprodukálható rohamkiváltó tünetekről ezekben az esetekben nem beszélhetünk, habár újra meg újra felmerül az a gyanú, hogy az emocionális igénybevétel rohamkeltő lehet. A gyógyszeres kezelés az esetek 70-80%-ban rohammentesít. Amennyiben viszont a modern farmakokinetikai elvek alkalmazása sem vezet pozitív eredményre, felmerül a műtéti beavatkozás szükségessége [9]. 1.3.4 Vizsgálati módszerek A diagnózis felállításában, a betegség időbeli alakulásának nyomon követésében, de legfőbbképpen a műtét előtti vizsgálatokban különös szerepe van az EEG vizsgálatoknak. A gyógyszerrezisztens páciensek számára az egyedüli megoldás a műtéti beavatkozás. A kóros területek eltávolítása funkciókieséssel járhat (mint például mindkét oldali hippocampus eltávolítása), ezért ebből a szempontból az eltávolítandó régiók minimalizálására kell törekedni. Azonban a hátrahagyott, már károsult struktúrák bizonyos lappangási idő elteltével kiújíthatják a rohamokat, valamint új régiókat vonhatnak be a kóros aktivitásba, és így a műtét megismétlésére lehet szükség. A rohamokat kiváltó gócpontok pontos lokalizálására EEG-t, valamint képalkotó technikákat alkalmaznak. Az agy morfológia, strukturális elváltozásai MRI-vel, még a funkcionális deviációk PET-es képalkotással követhetők nyomon. Amennyiben az előzetes EEG vizsgálatok és a képalkotó eljárások által nyert eredmények nem konzisztensek vagy nem elegendőek a gócpontok beazonosításához foramen ovale (FO) elektródák alkalmazására van szükség. Evvel a módszerrel az EEG azon hátrányát tudjuk kiküszöbölni, hogy a mélyben lévő régiók tevékenysége csak minimálisan vagy egyáltalán nem detektálható a fejbőrről elvezetett jelekben az orvosi diagnosztikában - 19 -

alkalmazott szemrevételezéssel a köztes régiók szűrő hatása valamint a külső zavarok miatt. FO elvezetéseket 1985-ben alkalmaztak először [14]. A tűszerű, rozsdamentes acél elektródákat az arcüregeken, továbbá az ékcsontban található névadó foramen ovale nyílásokon keresztül helyezik fel bilaterálisan a gyrus hippocampalis közvetlen közelében a cisterna ambiensben. A temporális lebeny, a hippocampus és a mélyagyi elektródák elrendezését szemlélteti az alábbi ábra oldalnézetből. FO elektróda Temporális lebeny Hippocampus 1.2 Ábra FO elektróda és a hippocampus A pontos diagnózis felállításának érdekében a monitorozás során interictális és ictális vizsgálatokat is kell végezni. A vizsgálati idő érdekében a páciensektől megvonják a gyógyszeres kezelést, hogy minél rövidebb időn belül minél több rohamot produkáljanak. Ennek ellenére bizonyos esetekben a procedúra több mint egy hétig is eltarthat. A folyamatos monitorozás szempontjából egyértelműen az EEG bizonyul előnyösebbnek az FO elvezetések kiegészítőjeként, hiszen el sem képzelhető, hogy a páciens folyamatos sugárzásnak legyen kitéve, valamint, hogy a készülékhez legyen kötve több mint egy héten keresztül. Az EEG felvételek Holter típusú készülékkel is készíthetőek kisebb időszakaszokra több szabadságot biztosítva a páciens számára. - 20 -

2 Problémák, célok tárgyalása 2.1 Problémák megfogalmazása Röviden áttekintve az epilepsziás betegek vizsgálati és kezelési módszereit belebocsátkozhatunk a felmerülő problémák megfogalmazásába. A kezeléssel kapcsolatos legnagyobb gond azon gyógyszerrezisztens páciensek rehabilitációja, akiknél a műtéti beavatkozás sem végezhető el. Szintén problémát jelent azon betegek kezelése is melyek esetében a gyógyszerrel vagy gyógyszerek kombinációjával történő terápia sikeres az epilepsziás rohamokat illetőleg, de jelentős mellékhatásokkal jár (legtöbb esetben ez a máj funkcióinak károsodását jelenti). Ezen problémák megoldását jelentené egy új alternatív gyógymód kifejlesztése. A műtét előtti monitorozás alatt az ictális állapotok vizsgálata kulcsfontosságú a pontos diagnózis megállapításánál, mivel a rohamok között bekövetkező epileptiform jelenségek alapján nem minden esetben dönthető el, hogy melyek a rohamokat kiváltó gócpontok. Például hogy, TLE esetében a rohamokat a jobb vagy baloldali hippocampus generálja. Egyes irodalmak szerint az interictális tüskehullám mintázatok gyakorisága direkt összefüggésben van a rohamok genézisével, még mások épen az ellenkezőjéről számolnak be [15]. Előfordulhat, hogy az egyik oldal interictális aktivitása sokkal intenzívebb, de a rohamok az EEG alapján mégis a másik oldalról indulnak. Ezért amennyiben a monitorozást éppen roham idejére megszakítjuk bizonyos okból, veszélyeztetjük az egész vizsgálatot, hiszen lehet, hogy a következő ictális állapotra további pár napot kell várni, de ez már a fertőzési veszélyek (a páciens mondhatni nyílt sebbel rendelkezik) miatt nem engedhető meg. A huzamos, 24 órás felvételek esetén nem minden esetben tartózkodik a beteg mellett az asszisztens. Amennyiben pont ilyen esetben következik be roham nincs mód elvégezni a szükséges teszteket, melyek alapján megállapítható lenne, hogy az adott páciensnél a rohamok milyen funkciók változásával jár. A funkciók hiányából vagy éppen jelenlétéből következtetni lehet, hogy mely régiók érintettek az adott roham alatt. Ezért nagy szükség lenne egy előrejelző rendszerre, mely jelezne, ha az elkövetkező percekben nagy valószínűséggel roham következik be, így az orvos vagy orvos távollétében az asszisztens jelen lehetne a roham bekövetkeztekor. - 21 -

További jelentősége lenne a predikciónak, hogy nagy mértékben javítaná a képalkotó technikák roham közbeni alkalmazását. A rohamok bekövetkezési idejének ismeretében megfelelő időben tudnánk a páciensnek beadni a megfelelő jelzőanyagot, és így nyomon követni pl. PET-el, hogy ictális állapot közben mely régiókban milyen anyagcserezavarok lépnek fel. Amennyiben a szükséges jelzőanyagot túl korán adjuk be fenn áll a veszélye annak, hogy a felezési idejének megfelelően eltávozik a szervezetből a roham bekövetkeztéig. Ha viszont későn juttatjuk be a szervezetbe, nem tudjuk detektálni a roham kialakulását. A rohampredikció segítségével új távlatok nyílnának meg a kezelés terén is. Mindmáig a gyógyszeres kezelés oly módon történik, hogy az orvos visszamenőleg több évre elemzi a beteg rohamainak gyakoriságát az alkalmazott terápia függvényében. A páciensnek gyakran be kell vennie gyógyszerét, ha arra valójában nem is lenne szüksége, ez nagy mértékben hozzájárul a káros mellékhatások és az adott gyógyszer szembeni rezisztencia kialakulásában. Amennyiben modellezni tudnánk az agy dinamikai viselkedését, az EEG elvezetésekben olyan jellemzőket találnánk melyek alapján jól definiálható lenne, hogy az agy éppen milyen állapotban tartózkodik időszerű real-time terápiát valósíthatnánk meg. Ebben az esetben beavatkozás csak akkor történne meg, ha arra valójában szükség van. A pácienseknek csak kis hányada érez bizonyos előjeleket, melyeket auráknak nevezünk. A betegek számára nagy gondot jelent, hogy a rohamok hirtelen következnek be. Ez szinte lehetetlenné teszi a normális hétköznapi tevékenységek végzését. Ezek az emberek nem vezethetnek, nem sportolhatnak, csak bizonyos munkakörben alkalmazhatók, gyerekek esetében gyakoriak a huzamos kimaradások az oktatásból. Ezen túlmenően talán a legnagyobb gond a társadalom tartózkodó viselkedése, a betegek kiközösítése a betegség meg nem értése miatt. Amennyiben a roham kialakulását nem is tudjuk megakadályozni, nagy segítség lenne már az is, ha figyelmeztetni tudnánk a beteget, hogy rohama következik. Ennek következtében félbe tudná szakítani az éppen végzett tevékenységet megőrizvén így a saját és mások biztonságát is. 2.2 Célok A felmerülő problémák alapján három főbb cél tűzhető ki, melyek megvalósítása nagy mértékben javítana az epilepsziában szenvedő betegek életkörülményein: - 22 -