Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.
Gyermekkori malignómák Gyermekekben az első számú halálokot a balesetek (44%) képezik, melyet a rák (10%), a veleszületett rendellenességek (8%) és a szívbetegségek (4%) követnek. A gyermekkori daganatok incidenciája: - a leggyakoribbak a leukémiák (~30%, többségük ALL), ezt követik - a KIR daganatok (~20%) - lymphomák (~15%, Hodgkin-kór > NHL > Burkitt lymphoma) - neuroblastoma (~8%), - Wilms tumor (~6%), - Sarcomák: osteosarcoma (~3%), rhabdomyosarcoma (~3%), nonrhabdomyosarcomák, lágyrész sarcomák (~3%), Ewing sarcoma (~2%), - retinoblastoma (~2%), stb. A gyermekkori KIR daganatok között a gliomák a leggyakoribbak (low grade astrocytomák ~35 50%, agytörzsi gliomák ~15%, malignus astrocytomák ~10%, látópálya gliomák ~5%), ezen kívül előfordulnak még medulloblastomák (~20%), ependymomák (~10%), craniopharyngeomák (~5 10%), és csírasejt tumorok (<5%). A gyermekkori malignitások kezelési nehézségei: késői felfedezés, érzékeny (különösen sugárérzékeny) normál szövetek, a compliance hiány a kezeés alatt, pszichológiai kérdések. A gyermekkori rosszindulatú daganatok komplex terápiája az onkológiai interdiszciplináris kezelési megközelítés általános szabályait követi, a sebészet, a kemoterápia és a sugárterápia három nagy pillérére alapozva. A döntés rizikócsoportok szerint meghatározott szigorú protokollokon alapszik. Ha a gyermek 3 évesnél fiatalabb, a sugárkezelést idősebb életkorra kell halasztani, amennyiben ez lehetséges, a potenciális súlyos következmények miatt, mint a fibrosis, a szervkárosodás, a funkciókárosodás, a csontnövekedésben való visszamaradás és a súlyos deformitások funkcionális és kozmetikai problémák, illetve a második primer tumor indukció veszélye miatt. (A gyermekkori agydaganatokat lásd az Agydaganatok" fejezetben.) A hematológiai malignus betegségeket rendszeresen korszerűsített protokollok alapján kezelik. Leukémiák A leukémia a fehérvérsejtek malignus betegsége, ami a vért, a csontvelőt és a nyirokrendszert érinti. Klinikailag és patológiailag több nagy csoportra osztható. Az akut leukémiát az éretlen vérsejtek számának gyors növekedése jellemzi és azonnali kezelése szükséges, míg a krónikus leukéma esetén a viszonylag érett, de mégis abnormális fehérvérsejtek mértéktelen felhalmozódása a jellegzetes. A betegség tüneteit a következők okozzák: csontvelő infiltráció: anémia (sápadtság, letargia, dyspnoe, zörej), a vérlemezkék számának csökkenése (vérzés, petechia, purpura), neutropenia (lázas epizódok és ehúzódó fertőzések), csontfájdalom (sántítás, csökkent járás, irritabilitás). extramedullaris terjedés: lymphadenopathia, hepatosplenomegalia, orthopnoe, köhögés, mediastinais térfoglalás, trachea compressio, nervus facialis bénulás, here megnagyobbodás, bőr léziók, gingiva hypertrophia.
Az akut lymphoblastos leukémia (ALL) kisgyermekekben a leggyakoribb leukémiatípus. A túlélési arányok életkor szerint különbözőek: 85% gyermekekben és 50% felnőttekben. Az altípusok között szerepel a precursor B-sejtes akut lymphoblastos leukémia, a precursor T- sejtes akut lymphoblastos leukémia, a Burkitt leukémia és az akut biphenotypusos leukémia. A kezelés a kemoterápián alapul, de a sugárkezelés speciális típusai is a standard kezelési protokollok közé tartoznak, a meningeális terek profilaktikus besugárzása és a here- illetve a meningealis érintettség esetén. Az akut myeloid leukémia (AML) gyakrabban fordul elő felnőttekben, mint gyermekekben. Az ötéves túlélés 40%. Az AML altípusai közé tartozik az akut promyelocytás leukémia, az akut myeloblastos leukémia és az akut megakaryoblastos leukémia. Az AML-t kemoterápiával kezelik. A krónikus lymphocytás (CLL) és myeloid leukémia (CML) elsősorban felnőttekben fordul elő. Nagyon kis számban gyermekekben is kialakul CML. Az egyik altípus a krónikus monocytás leukémia. A kezelés imatinibbel és más gyógyszerekkel történik. Az ötéves túlélés 90%. GYERMEKKORI HODGKIN LYMPHOMA A Hodgkin lymphoma a gyermekkori rákok ~6%-áért felelős. Biológiai és természetes lefolyásbeli szempontból sokban hasonlít a felnőttkori típushoz. A RT mortalitása miatt alacsonyabb dózisú RT-t használnak a kemoterápia mellett a gyermekek kezelésére. A Hodgkin lymphoma 10 év feletti gyermekekben a leggyakoribb és ritka 4 év alatti gyermekekben. A betegek körülbelül 80 85%-a I III. stádiumú betegséggel jelentkezik és 15 20%-uk betegsége IV. stádiumú a diagnóziskor. KIVIZSGÁLÁS Anamnézis (B tünetek, pruritus, légzési tünetek) és fizikális vizsgálat. A laborvizsgálatok között szerepeljenek a következők: teljes vérkép, májfunkciós értékek, karbamid/kreatinin és süllyedés. A képalkotó vizsgálatok között mellkasi, hasi és kismedencei CT és PET/CT szerepelnek. A patológiai diagnózist excíziós biopsziával nyerik (hogy a szerkezeti változásokat is vizsgálhassák). A csontvelő-biopsziát a B tünetek jelenléte vagy III-IV. stádiumú betegség esetén vesznek. A lép- és/vagy májérintettség megállapításához szövettani vizsgálat szükséges. STAGING Az Ann Arbor Stádiumbeosztást használjuk. KEZELÉS Alacsony rizikó: IA-IIA stádium, kedvező prognosztikai jelek (nem bulky betegség, nincs extranodalis betegség) Kemoth. 2 4c ± érintett mezős (Involved Field; IF) RT 15 25 Gy Közepes rizikó: I vagy II stádium (nem alacsony rizikójú); IIIA Kemoth. 2 4c ± érintett mezős (Involved Field; IF) RT 15 25 Gy Magas rizikó: IIIB, IVA/B, és szelektált IIB stádiumok kedvezőtlen társuló jegyekkel (pl. bulky betegség) Kemoth. 2 4c ± érintett mezős (Involved Field; IF) RT 15 25 Gy Kemoterápia: Hibrid kemoterápiás protokollokat használnak, amelyekben az alkilálószerek, a doxorubicin és a bleomycin kumulatív dózisai alacsonyabbak [pl. COPP/ABV, OEPA (fiúk), OPPA (lányok), stb.] A használt kemoterápiás szerek a következők: cyclophosphamid (C),
procarbazin (P), vincristin (O) és/vagy vinblastin (V), prednisolon (P) vagy dexamethason, doxorubicin (A) vagy epirubicin, bleomycin (B), dacarbazin (D), etoposide (E), methotrexat (M), és cytosin-arabinosid. IRRADIÁCIÓ Immobilizálásra a jobb reprodukálhatóság érdekében termoplasztikus maszk alkalmazása javasolt. Az érintett mezők protokoll-specifikusak, de általában magukba foglalják a kezdetben érintett nyirokcsomó régió(ka)t. Meg kell kísérelni, hogy sugárkezelés a lehető legkisebb térfogatban érintse a tüdőt, a humerusfejet és az emlőszövetet. Öt évnél fiatalabb gyermekekben vannak, akik mérlegelik a bilateralis sugárkezelést a növekedési aszimmetria elkerülésére. Azonban alacsony dózisoknál az unilateralis mezők általában megfelelőek. Dóziselőírás: Általában 15-25 Gy a dózis (protokollspecifikus). Időnként boost-ot is adnak 5 Gy dózisban. A dózist meghatározhatja a kezdeti kemoterápiára adott válasz. SZÖVŐDMÉNYEK: A kemoterápia szövődményei a következők lehetnek: bleomycin (tüdőfibrosis/ pneumonitis); doxorubicin (cardiomyopathia); alkiláló szerek és etoposide (AML és myelodysplasia); procarbazin (férfi infertilitás); prednisolon (avascularis necrosis). A sugárkezelés szövődményei: musculoskeletalis hypoplasia, sterilitás, hypothyreosis, radiogén pneumonitis, a myocardialis atheroscleroticus szívbetegség megnövekedett rizikója és a második malignus tumor kialakulásának megnövekedett rizikója. A második malignus tumor kialakulásának aránya 20 évnél 8-15%. Az emlőrák a leggyakoribb második szolid tumor sugárkezelés után. WILMS-TUMOR Az esetek 75%-ában az 5. életév előtt jelentkezik. A medián életkor diagnóziskor 3-4 év, vagy bilateralis tumorok esetén 2,5 év (az eseteknek csak 4-8%). Tünetek Hasi terime, fájdalom, haematuria, hypertensio, láz és/vagy rossz közérzet. A meszesedések ritkák (10%) a neuroblastomával ellentétben (90%). Szövettan Az esetek 90%-ában kedvező a szövettan (favourable histology; FH) = nincs anaplasticus vagy sarcomatosus komponens, míg 10%-uknál kedvezőtlen a szövettan (anaplasticus [focalis vs. diffúz], világossejtes sarcoma vagy rhabdoid tumor). A focalis és a diffúz anaplasia közötti különbség erősen szignifikáns a II IV. stádiumra. A 4 éves teljes túlélés 90 100% vs. 4 55%. Genetika A Wilms-tumorhoz társuló congenitalis anomáliák (~10%) a következők: WAGR syndroma (Wilms-tumor, aniridia, urogenitalis malformatiók, retardáció a 11p13 és a WT1 gének deléciója miatt), Denys Drash syndroma (pseudohermaphroditismus, renalis mesangialis sclerosis, veseelégtelenség a WT1 gén mutációja miatt), és Beckwith Wiedemann syndroma (hemihypertrophia, macroglossia, urogenitalis rendellenességek, gigantismus a WT2 gén melletti 11p15 rendellenesség miatt). Azoknak a kedvező szövettanú (FH) betegeknek, akiknél 1p és/vagy 16q LOH áll fenn, rosszabb a recidívamentes túlélése és a teljes túlélése a NWTS-5 (National Wilms Tumor Study-5) szerint. KIVIZSGÁLÁS Anamnézis és fizikális vizsgálat, hasi UH, CT vagy MRI, mellkas röntgen és/vagy CT, teljes vérkép, vizeletvizsgálat, karbamid/kreatinin, májfunkció. A világossejtes variáns esetén még csontizotóp, agyi MRI és csontvelő aspiráció és biopszia is szükséges (hajlamos csont, csontvelő és agyi áttétek képzésére). A rhabdoid variáns esetén agyi MRI is végezhető (a betegek 10-15%-ában a kisagy vagy a pinealis területek PNET-je is jelen van). Biopszia végzése csak irresecabilis vagy bilateralis esetben javasolt. STAGING COG stádium-beosztás szerint
KEZELÉS: 90-95 % rezekábilis a diagnóziskor. Nyirokcsomó mintavétel szükséges és a májat illetve az ellenoldali vesét is vizsgálni kell. Radikális nephrectomia szükséges. A residualis tumorba klippeket kell helyezni. Ha irrezekábilis, biopszia végzendő és neoadjuváns kezelést kell adni rezekció, ha lehetséges. A kemoterápiás szerek a következők: vincristin (V), actinomycin (A), doxorubicin (D), cyclophosphamid (C), etoposide (E), carboplatin (P) és irinotecan (I). Az actinomycint a sugárkezelés alatt tilos adni! 10,8 Gy a lágyékra, teljes hasi RT indikált, ha diffúz tumor szóródás van jelen: preop. vagy intraperitonealis tumor ruptúra, peritonealis tumor szóródás és + citológiájú ascites. A makroszkópos reziduális tumorra műtét után 10 Gy boost-ot kell adni. III. stádium, diffúz anaplasia, I III. stádium rhabdoid típus: 19,8 Gy (csecsemőknél 10,8 Gy) a lágyékra. Teljes hasi RT indikált diffúz tumorszóródás, preop. vagy intraperitonealis tumor ruptúra, peritonealis tumorszóródás, és + citológiájú ascites esetén. A makroszkópos reziduális tumorra műtét után 10 Gy boost-ot kell adni. SZÖVŐDMÉNYEK Scoliosis, kyphosis, lágyrész hypoplasia, vékonybél obstrukció, csípőlapát hypoplasia, máj/vese hypoplasia, veseelégtelenség, pneumonitis, pangásos szívelégtelenség (doxorubicinhoz társuló), és második malignitás. NEUROBLASTOMA A neuroblastoma a leggyakoribb extracranialis szolid tumor gyermekekben és a leggyakoribb malignus betegség 1 évnél fiatalabb csecsemőkben. A medián életkor diagnóziskor 17 hónap. A spinális ganglion, a dorsalis spinális ideggyökök és/vagy a mellékvesevelő primitív ganglionléc sejtjeiből ered. A Shimada klasszifikáció a neuroblastomákat kedvező szövettanú (favorable histology; FH) és kedvezőtlen szövettanú (unfavorable histology; UH) csoportokba osztja az életkortól, a Schwann-sejt stroma mennyiségétől, a nodularis vs. diffúz mintázattól, a differenciáltság fokától és a mitotikus indextől függően. A következő citogenetikai rendellenességek rosszabb prognózissal járnak: LOH 1p, N-myc protoonkogén amplifikáció, diploid tumorok (DNS index 1) és a megnövekedett telomeráz activitás. A magas spontán regressziós ráta a klinikailag jelentéktelen betegség túlzott diagnosztizálásához vezethet. A neuroblastoma leggyakrabban a mellékveséből ered, ezt követi a hasüreg és a mellkas. Az 1 évesnél fiatalabb betegek 60%-ánál lokalizált a betegség, míg az 1 évesnél idősebb betegek 70%-ának áttétje van. A klasszikus tünetek az áfonyás muffin jel (fájdalmatlan, kék nodulusok a bőrben), a mosómedve szemek (orbitalis áttétek exophthalmusszal és véraláfutással) és az opsoclonusmyoclonus truncalis ataxia (paraneopláziás szindróma myoclonusos rángatózással és random szemmozgásokkal, ami korai stádiumban jelentkezhet és a gyógyulás után is megmaradhat). KIVIZSGÁLÁS Anamnézis és fizikális vizsgálat, laborvizsgálatok: vizelet catecholaminok vanillilmandulasav és homovanillinsav), teljes vérkép, karbamid/kreatinin és májfunkciók. Képalkotás: CT/MRI a primer tumorról, MIBG scan és CT a mellkasról. A primer manifesztáció röntgenen többnyire (az esetek 80-90%-ában) elmeszesedett (vs. 5-10% Wilmstumornál). A primer tumor és az érintett nyirokcsomók biopsziája. Minden betegnél bilaterális csontvelő biopsziát és aspirációt kell végezni. KEZELÉS Alacsony rizikó: Műtét és obszerváció, ha makroszkóposan teljes a rezekció. Ha subtotalis a rezekció, irrezekábilis a tumor, vagy makroszkóposan teljes rezekció után recidivál: 6-12 hétig kemoterápia. A kemoterápiás protokollok carboplatint tartalmaznak. Az irrezekábilis tumorok preop. kemoterápiát igényelhetnek, hogy rezekábilissá alakuljanak. Ha a kemoterápiára parciális remisszió (PR) a válasz second look műtét. Ha viabilis residuum van jelen: RT a primer tumorra + 2 cm biztonsági zóna (24 Gy 1,5 Gy-es napi frakciókban). A besugárzás szerepe a közepes rizikójú csoportban vitatott.
Magas rizikó: Nagydózisú kemoterápia (ugyanazok a szerek, gyakran ifoszfamiddal és cisplatinnal kombinálva) a maximális biztonságos rezekció megkísérlése. Műtét után: nagydózisú kemoterápia és autológ csontvelő transzplantáció (Autologous Bone Marrow Transplant; ABMT) RT (1,8/21,6 Gy) a kemoterápia utáni, műtét előtti tumorkiterjedésre +2 cm biztonsági zóna +cis-retinolsav 6 hónapig. Ha elérhető, intraoperatív sugárkezelés (IORT) adható a műtétkor, bár ez nem standard kezelés. RHABDOMYOSARCOMA A rhabdomyosarcoma a gyermekkori rákok ~3%-áért felelős. A leggyakoribb lokalizációk a következők: fej-nyak [40% = parameningealis (25%), orbitalis (9%), nem parameningealis lokalizációk (6%)], urogenitalis tractus (30%), végtag (15%), és törzs (15%). A legtöbb eset sporadikus, de a prediszponáló állapotok között szerepel a Li-Fraumeni syndroma (csíravonali p53 mutáció), az 1. típusú neurofibromatosis és a Beckwith Wiedemann syndroma (gyakrabban társul Wilms-tumorral). A klasszikus szövettani típusok: embryonalis (60 70%), alveolaris (20 40%), botyroid (10%), differenciálatlan (5%), és orsósejtes (<5%). Az embryonalis tumorok jellemzően az orbitába, a fej-nyaki régióba vagy az urogenitalis tractusba terjednek. A botyroid tumorok a hüvelyben, a hólyagban, a nasopharynxban és az epeutakban keletkeznek. Az orsósejtes tumorokat leggyakrabban a paratesticularis régióban figyelhetjük meg. Az alveolaris tumorok leggyakrabban a serdülőkorúak végtagjain, törzsén vagy retroperitoneumában keletkeznek. A jó prognózisú szövettani típusok a botyroid (95% OS) és az orsósejtes (88% OS). Az embryonalis közepes prognózisú altípus (OS 66%). A rossz prognózisú szövettani típusok az alveolaris (OS 54%) és a differenciálatlan (OS 40%). KIVIZSGÁLÁS Anamnézis és fizikális vizsgálat. GU lokalizáció esetén cytoscopia végzése szükséges. A laborvizsgálatok között szerepeljenek a következők: teljes vérkép, májfunkciós értékek, karbamid/kreatinin és LDH. A képalkotó vizsgálatok: CT/MRI a primer tumorról, mellkasi és hasi CT, csontizotóp. Csontvelő biopszia. Kezelés Minden betegnél multimodális terápiára van szükség, ami műtétből (ha lehetséges) és az azt követő kemoterápiából ± RT-ból áll. A kezelés függ a stádiumtól, a csoporttól és a primer lokalizációtól. A kemoterápiás szerek vincristin (VCR), actinomycin-d (AMD), cytoxan (CY), topotecan és irinotecan. VA = VCR/AMD. VAC = VCR/AMD/CY. VTC = VCR/topotecan/CY. VCPT = VCR/ irinotecan. Sugárkezelés alacsony kockázatnál a harmadik héten 36 Gy N0 esetén vagy 41,4 Gy N1 esetén, magasabb kockázatnál 50,4 Gy, kivéve az orbita esetén, ahol 45 Gy. EWING SARCOMA Évente körülbelül 200 eset az U.S.A.-ban, a Ewing-sarcoma a második leggyakoribb csontrák gyermekkorban (a #1 az osteosarcoma). Fiúkat gyakrabban érint, mint lányokat (1,5-2:1) A medián életkor diagnóziskor 14 év (általában 8-25 év). A Ewing sarcoma ritka az afroamerikaiakban és az ázsiaiakban. A Ewing sarcoma általában az alsó végtagon (femur 15 20%, tibia vagy fibula 5 10%), a medencén (20 30%), a felső végtagon (humerus 5 10%), a bordákon (9 13%) és a gerincen (6 8%) jelentkezik. A betegek 75-80 százaléka jelentkezik lokalizált betegséggel; 20 25%-uknak tüdő, csont vagy csontvelő áttétje van. Majdnem minden betegnek micrometastasisai vannak a diagnóziskor, ezért mindannyiuknak szüksége van kemoterápiára. A daganatok Ewing családjába tartozik a Ewing sarcoma (csont 87%), az extraossealis Ewing sarcoma (8%), a perifériás PNET (5%), és az Askin tumor (a mellkasfal PNET-je).
A betegek több, mint 90%-ának t(11;22) [vagy t(21;22)] transzlokációja van, ami az EWS gént érinti a 22. kromoszómán. A c-myc protoonkogén gyakran expresszálódik Ewing-kórban (míg az n-myc neuroblastomában amplifikálódik gyakran). Diagnózis A primer tumor helyéről készült röntgenvizsgálatok gyakran mutatnak molyrágta léziót a diaphysisben. A lítikus léziók gyakoribbak, mint a blasztikusak és a subperiostealis léziók hagymahéjszerűek lehetnek. CT és/vagy MRI a primer tumorról, csontizotóp, mellkas CT ± PET/CT. A lézió biopsziája és csontvelő biopszia. KEZELÉS Indukciós kemoterápia (VDC(A) és IE váltakozva) 48 hét + helyi kezelés (műtét vagy RT) a 12. héten, egyidejűleg adott multiágens VDC kemoterápiával, amit gyakran adnak adjuváns kezelésként is. Az iniciális kemoterápiára adott válaszarány akár 90%. Kemoterápiás szerek = vincristin (V), doxorubicin (D), cyclophosphamid (C), actinomycin-d (A), ifoszfamid (I), és etoposide (E). A jelenlegi Euro-Ewing 99 vizsgálat: VIDE kemoterápia 3 hetente 6 ciklus + helyi kezelés a 18. héten +VAI vagy VAC kemoterápia 8 ciklus vagy busulfan melphalan. A végtagmegtartó műtét preferált az amputáció ellenében. Postoperativ sugárkezelés javasolt makroszkópos reziduális betegség (55,8 Gy) vagy pozitív mikroszkópos szél (45 Gy) esetén. RETINOBLASTOMA A retinoblastoma (RB) a leggyakoribb intraocularis tumor gyermekkorban. Az esetek 95 százaléka 5 évnál fiatalabb gyermekekben fordul elő. Az RB1 tumor szuppresszor gén a 13. kromoszómán csak akkor okoz RB-t, ha mindkét allél érintve van. A betegek 40%-ának RB1 csírasejt mutációja van; az esetek 60%-a sporadikus. Bár autoszomális recesszív, a RB autoszomális domináns mintázat szerint öröklődik a közel 100%-os penetrancia miatt. Az esetek 25 40%-a familiáris olyan szempontból, hogy az érintett gén örökölt, de csak 10 százalékuknak van pozitív családi anamnézise RB tekintetében. Minden RB-ás betegnek genetikai tanácsadás javasolt és a gyermekeiket ki kell vizsgálni. Az esetek 65-80% unilaterális (többségében sporadikus) és 20 35%-uk bilaterális (többnyire csírasejt mutáció következtében). A fejlődő országokban a betegek exophthalmusszal, orbitalis szövetszaporulattal vagy áttéttel jelentkeznek. Az USA-ban a legáltalánosabb tünetek a leukocoria, a strabismus, a fájdalmas glaucoma, az irritabilitás, az étvágytalanság és a hőemelkedés. Terjedés: folytonosan a choroideán/sclerán/orbitán keresztül; a nervus opticuson keresztül az agyba; a subarachnoidealis térbe/lágyagyhártyákra a liquoron keresztül; hematogén terjedés csontba, májba és lépbe; lymphaticus terjedés a conjunctiváról.i Diagnózis külső szemvizsgálat, réslámpás biomikroszkópia és binocularis indirekt ophthalmoscopia (gyakran altatásban a teljes retina áttekintése céljából )Képalkotás: Fluorescein angiográfia, bilaterális ultrahang (A&B mód) és MRI. Csontizotóp és/vagy lumbalpunctio tünetek vagy áttétes betegség gyanúja esetén. Kezelés Lézerterápia, kemoterápia, (kemoterápiás szerek: vincristine, carboplatin és etoposide). Fokális kezelési lehetőségek: RT (46-50 Gy) speciális retinoblastoma technikával. Enukleáció, ha a tumor nagy vagy ha nem valószínű, hogy hasznos vízus lesz a kezelés után.