NEM NEUTROPENIÁS FELNÕTT BETEGEK INVAZÍV CANDIDA-INFEKCIÓJA Infektológiai Szakmai Kollégium Az invazív (akut hematogén) candidiasis bizonyos kockázati csoportba sorolható betegek körében elõforduló súlyos infekciós kórkép, mely meghosszabbítja a szükséges hospitalizáció idõtartamát, költségesebbé teszi a terápiát, rontja az életminõséget, és számottevõen növeli a halálozást. A kórfolyamat során az invázió rendszerint a szervezet kolonizációját követõen jön létre. Ilyenkor fõleg a gastrointestinalis traktusban korábban megtelepedett sarjadzó gombák jutnak be a véráramba (candidaemia), majd ennek közvetítésével a parenchymás szervekbe, ahol kiterjedt károsodást és mûködészavart okoznak. A folyamatot a szepszis különféle súlyossági fokozatai kísérhetik, a halálozás eléri vagy meghaladja a 30 60%-ot. Kockázati tényezõk Azok a kritikus állapotú betegek, akiket alapbetegségük miatt különbözõ sebészeti vagy intenzív osztályokon kezelnek, számos olyan rizikótényezõvel terheltek, melyek invazív Candida-infekcióra, candidaemiára hajlamosítanak. A rizikófaktorok elemzése során egyes tanulmányok más és más tényezõk fontosságát hangsúlyozzák. Leggyakrabban azonban a kiterjedt szövetkárosodással járó sérülések és mûtétek, a gastrointestinalis rendszeren végzett, ismételt, nagy sebészeti beavatkozások, a pancreatitis, a máj- és veseelégtelenség, a vesepótló kezelések alkalmazása, a parenteralis táplálás, az intravascularis mûanyag eszközök viselése, súlyos általános állapot (APACHE II), a gépi lélegeztetés, a kortikoszteroidok, immunszuppresszív szerek, illetve többfajta antibiotikum használata és az életkor szélsõ értékei (koraszülött, idõs) szerepét emelik ki. Incidencia A candidaemia gyakorisága országonként, centrumonként és betegcsoportonként széles határok között mozog. Egyes felmérésekben aránya a véráram-infekciókon belül meghaladhatja a 10%-ot. A probléma megfelelõ kezelése érdekében szükséges, hogy minden osztály ismerje az általa ellátott betegek körében a kórkép elõfordulási gyakoriságát. Klinikai kép A candidaemiának nincsenek specifikus tünetei. A betegek többségénél antibakteriális szerre nem reagáló láz, szisztémás gyulladásos válaszreakció, szervi mûködészavarok (máj, vese) lépnek fel. A szemfenék vizsgálata endophthalmitist igazolhat, a szisztémás szóródás részeként a bõrben maculopapulosus multiplex elváltozás jelenhet meg. A véráraminfekció mellett a szóródás következtében a vesében vagy más szervekben tályogok alakulhatnak ki. A tüdõ bronchogén fertõzõdése és a candidapneumonitis ritka. Késõbbi szövõdményként meningitis, endocarditis, illetve osteomyelitis fordul elõ. Diagnosztika Az invazív Candida-infekciók felismerésében a kockázati tényezõk, az infekcióra utaló tünetek és jelek, valamint a képalkotó eljárásokkal nyert információk értékelése mellett a steril minták tenyésztéses vizsgálata, különösen a hemokultúra tölti be a legfontosabb szerepet. A negatív hemokultúralelet ugyanakkor nem zárja ki biztonsággal az invazív Candidainfekció fennállását (szenzitivitás 50 80%). 1
CANDIDA-INFEKCIÓ Mûtét kapcsán vagy steril punkcióval nyert hasûri váladékból tenyészõ Candida gombaellenes kezelést indokol. Ha drénbõl ürülõ váladékból mutatják ki, akkor csak abban az esetben tesz szükségessé kezelést, ha egyidejûleg más testtájak kolonizációja és az alább felsorolt rizikófaktorok közül több is fennáll. A kitenyésztett Candidát a mikrobiológiai labor species szinten identifikálja (C. albicans, C. glabrata stb.). In vitro rezisztenciavizsgálatok elvégzése és interpretálása speciális felkészültséget igényelhet. Indokolt lehet: terápia hatástalansága esetén, tervezett gyógyszerváltás vagy szekvenciális terápia megkezdése elõtt. Species megoszlás A szóban forgó betegcsoportokban leggyakrabban a C. albicans okoz invazív fertõzést, különféle befolyásoló tényezõk (gombaellenes profilaxis, immunszuppresszió) nyomán ugyanakkor növekszik az egyéb (nem albicans) Candidák incidenciája. A species megoszlás ismerete az adott osztályon támpontot nyújt a terápiás döntésekhez. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében 30 napon belül alkalmazott antifungalis terápia (profilaxis) szerepel, a species arány megváltozására kell számítani. Elsõsorban flukonazol szedését követõen igazolták csökkent érzékenységû Candidák, így C. glabrata és C. krusei okozta kolonizáció gyakoribb elõfordulását. A C. albicans, C. parapsilosis, rendszerint flukonazolérzékeny. A C. glabrata, illetve esetenként a C. tropicalis növekedése csak nagyobb dózisú flukonazollal gátolható (dózisfüggõ érzékenység), de lehetnek rezisztensek is. A C. krusei természetes rezisztenciával rendelkezik flukonazollal szemben. A C. parapsilosis, C. guillermondii érzékenysége csökkent lehet echinocandinokkal szemben. A C. lusitaniae amfotericin B-rezisztens lehet. C. parapsilosis halmozott elõfordulása esetén nosocomialis forrást kell feltételezni. Surveillance, infekciókontroll A rizikócsoportokba tartozó, súlyos állapotú betegek elõzetes Candida-kolonizációjának rendszeres követése (surveillance-minták tenyésztése) költséges, munkaigényes módszer. Az ebbõl származó információk ugyanakkor eredményesen használhatóak fel az invazív Candida-infekciók korai preemptív terápiájában. Erre a célra dolgozták ki a kolonizációs index vizsgálatának módszerét. Ennek során a normálisan nem steril testtájékokról vett minták (torokváladék, légúti váladék, széklet, gyomormosó folyadék, sebek, drének stb.) tenyésztésével kutatnak kolonizánsként jelen lévõ Candidák után. A vizeletminták megítélése ebbõl a szempontból ellentmondásos: a candiduria gyakran (katéter) kolonizációra utal, ugyanakkor katétercsere utáni perzisztálása húgyúti vagy szisztémás infekció jele is lehet. A kolonizációs index az azonos Candida speciesszel kolonizált testtájak és a vizsgált testtájak hányadosa, mely 0,5 értéknél kórjelzõ. A módszer értéke tovább növelhetõ, ha a tenyésztés kvantitatív módon történik (korrigált kolonizációs index). Mivel a költséghatékonyságot az infekció incidenciája, valamint a diagnosztikus eszközök (mikológiai laboratórium) hozzáférhetõsége és terhelhetõsége határozza meg, e módszerek alkalmazása egyedi elbírálást igényel. Egyes Candida speciesek valódi kórházi patogénként viselkednek, a kórházi környezet, eszközök, beavatkozások, illetve a személyzet kezének közvetítésével tovaterjedhetnek. Antifungalis szerek Invazív Candida-infekciókban csak a felsorolt gombaellenes szerek alkalmazhatóak, a terápia kezdetén parenteralis formában. Tanulmányozni és követni kell az alkalmazási elõiratokat. Használatuk során különös figyelmet kell fordítani az azol vegyületek mellett várható interakciókra és esetleges hepatotoxicitásra, valamint az amfotericin B- készítmények akut (láz, hidegrázás, hipotenzió) és krónikus (veseelégtelenség, elektroliteltérések) mellékhatásaira. INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ 2 2009. NOVEMBER
Lipidformulációk adása abban ez esetben indokolt, ha amfotericin B-dezoxikolát mellett jelentõs toxicitás lép fel, vagy ha a beteg vesemûködése eleve beszûkült, illetve ha egyéb, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszert kap, és más antifungalis terápiára nem lehet áttérni. Ahol az amfotericin B-dezoxikolát alternatívájaként echinocandin alkalmazása is szerepel, a fenti ellenjavallatok fennállása esetén caspofungin, micafungin vagy anidulafungin kezdõ terápia választása elõnyös lehet. Terápia A korai, adekvát kezelés bizonyíthatóan csökkenti a halálozást. A diagnosztika teljesítõképessége ugyanakkor nem teszi lehetõvé, hogy minden beteg idõben célzott gombaellenes kezelésben részesüljön. Ennek következtében a gyakorlat számára az alábbi lehetõségeket fogalmazhatjuk meg: 1. A tenyésztés (hemokultúra) Candida jelenlétét igazolta, species identifikálás még folyamatban van. 2. Az identifikálás megtörtént, a species ismert. 3. A kockázati csoportba tartozó, súlyos állapotú beteg láza, szepszise antibakteriális szerre nem reagál, megfelelõ analízis után empirikus/korai preemptív gombaellenes terápia indokolt. 4. Magas incidencia, általánosan igazolható nagy kockázat esetén antifungális profilaxis lehetõsége merül fel. Az eredményes kezdõ terápia után, ha a kórokozó rezisztenciája ezt nem korlátozza, szekvenciálisan szûkebb spektrumú szerre (azol) lehet áttérni. Alapszabály: ha vérbõl, más steril mintából (kivéve vizelet) Candida spp. tenyészik, a beteg antifungalis kezelése kötelezõ. Ennek elmulasztása nemcsak akut állapotromlást okozhat, de késõi szövõdmények kialakulásával is fenyeget. A döntésmechanizmust befolyásoló változók Részletesen lásd bevezetõ szakasz. INVAZÍV CANDIDA-INFEKCIÓK EMPIRIKUS/KORAI PREEMPTÍV KEZELÉSE Hemokultúrából Candida spp. mutatható ki Species még nem ismert Species már ismert Eljárás, mint az empirikus/korai preemptív terápiámál C. albicans vagy más flukonazol-érzékeny species C. glabrata C. krusei Egyéb species Hemodinamikailag stabil Hemodinamikailag instabil Állapot és rezisztencialelet függvényében szekvenciális flukonazol terápia mérlegelhetõ Flukonazol Elsõ nap 800 mg majd 400 mg/nap iv. Echinocandin Caspofungin Anidulafungin Micafungin vagy Amfotericin B Elsõ nap 70 mg, majd 50 mg/nap iv. Elsõ nap 200 mg, majd 100 mg/nap iv. 100 mg/nap iv. 1 mg/kg/nap iv. Korlátozó tényezõket (C. parapsilosis, C. lusitaniae vonatkozásában stb.) lásd az általános részben 3
CANDIDA-INFEKCIÓ TERÁPIÁS ALGORITMUS Láz, hypothermia, szepszis, antibakteriális szerre refrakter? Epidemiológia, rizikótényezõk, kolonizáció alapján candidaemia valószínû? További vizsgálatok, újraértékelés A beteg hemodinamikailag stabil? Amfotericin B-deoxikolát (d-amb) ellenjavallt-e? Epidemiológia, surveillance, kolonizáció alapján csökkent flukomazolérzékenységû species lehet-e? Amfotericin B-deoxikolát (d-amb) 0,7 1 mg/kg/nap iv. Echinocandin Caspofungin elsõ nap 70 mg, majd 50 mg/nap iv. Anidulafungin elsõ nap 200 mg, majd 100 mg/nap iv. Micafungin100 mg/nap iv. vagy Amfotericin B lipidformuláció ABLC 5 mg/kg/nap iv. ABCD 3 4 mg/kg/nap iv. Liposzomális AmphoB 3 mg/kg/nap iv. Flukonazol elsõ nap 800 mg, majd 400 mg/nap iv. Stabilizálódott-e az állapot, a mikrobiológiai lelet, ill. a rezisztenciavizsgálat eredménye rendelkezésre áll-e? Stabil állapot, flukonazolérzékeny Candida species Stabil állapot, csökkent flukonazol-érzékenységû, de vorikonazol-érzékeny Candida species Szekvenciális Flukonazol 400 mg naponta iv./po. Szekvenciális Vorikonazol elsõ nap 2x6mg/kg iv., majd 2x3 mg/kg po. mérlegelhetõ Krábbi folytatása, kontroll hemokultúrák, rezisztencia ellenõrzése INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ 4 2009. NOVEMBER
Epidemiológia (incidencia és megoszlás) Antifungalis terápia az anamnézisben: a beteg 30 napon belül részesült-e antifungalis kezelésben vagy profilaxisban (flukonazol)? Kolonizáció megléte és mértéke Rizikótényezõk: antibiotikum-terápia vagy bakteriális szepszis; centrális vénás kanül; veseelégtelenség vagy hemodialízis; APACHE II score; parenteralis táplálás; gépi lélegeztetés; mûtét az elõzményben; pancreatitis; kortikoszteroid vagy immunszuppresszív szer alkalmazása; életkor. Klinikai állapot: a beteg hemodinamikailag stabil-e, illetve van-e szervi elégtelenségre utaló tünete? Centrális vénás kanül: mindig el kell távolítani, az új kanült új pozícióba kell behelyezni. Terápia idõtartama: utolsó pozitív hemokultúra, ill. infekciós jelek megszûnése után +14 nap. Candida-infekciók profilaxisa Általános megjegyzések Invazív candidiasisban a beteget szorosan meg kell figyelni, különösen a terápia ellenére perzisztáló candidaemia esetén. Keresni kell a véráram-infekciót fenntartó implantátumokat, mûanyag eszközöket, tályogokat, metasztatikus infekciókat, endocarditist. Képalkotó eljárások alkalmazására, sebészi beavatkozásra szükség lehet. A súlyosan immunszupprimált, neutropeniás betegek kezelése további speciális szempontok alkalmazását indokolja. A kórokozó (sarjadzó) gombák identifikálása és rezisztenciavizsgálata megfelelõ felkészültségû laboratóriumot igényel. Klinikai problémák esetén a kérdésben járatos infektológus bevonása javasolt. IRODALOM Pittet D, Monod M, Suter PM et al. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg. 1994;6:751 8. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;38:161 89. (Átdolgozott, aktualizált változat várható megjelenése 2009 tavasza.) Ostrosky-Zeichner L, Sable C, Sobel J et al. Multicenter retrospective development and validation of a clinical prediction rule for nosocomial invasive candidiasis in the intensive care setting. Eur J Clin Microb Infect Dis. 2007;26:271 6. Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother. 2008;61(Suppl 1),i31 4. Általános profilaxis nem javasolt. Tanulmányokban nem javította a túlélést. albicans Candidák szelektálódásához vezet, szerzett rezisztencia kialakulásának veszélyét növelheti. Toxicitás, interakciók, költségek ellensúlyozhatják elõnyeit. Jelenleg jól meghatározott rizikócsoportokban, megfelelõ infekciókontroll mellett, klinikai tanulmányok keretei között lehet szerepe. dr. Ludwig Endre Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika, Infektológiai Tanszéki Csoport 1097 Budapest, Gyáli út 5 7. Telefon/fax: 06-1-455-8147; e-mail: eludwig@laszlokorhaz.hu Az ajánlást készítette: dr. Sinkó János és dr. Ludwig Endre 5