Regiszterekből szerzett klinikai tapasztalatok JAK-gátlókkal Pálinkás Márton Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Haladás a reumatológia, immunológia és az osteológia területén 2016-2018 2019. április 11-12.
Serápiás lehetőségek Smolen J et al. Nature Reviews 2018
Farmakoterápia és rheumatoid arthritis Sulphasalazin 1 Európában gyakran használt DMARD D-penicillamin 1 Ritkán használt Magas toxicitású DMARD Biológiai TNF inhibitor 2 Forradalmi változást hozott Arany sók 1 Ritkán használt Lassú hatás Glucocorticoid 1 Gyors gyulladáscsökkentő hatás Hosszú távon mellékhatások Methotrexat 1 Aranystandard JAK inhibitorok 5 Kis méretű, kémiai molekula 1920 1940 1950 1960 1980 1990 2000 2010 Azathioprin, mycophenol sav 1 Kevésbé elterjedt Antimaláriás szerek 1 Alacsonyabb effektivitás Kevésbé toxikus Cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus 1 Effektív Toxicitás mérsékli a használatát Leflunomid 1 Methotrexáthoz hasonló effektivitás Biosimilar 4 Költség és versenyképesség Biologiai nem-tnf inhibitorok 1 T-sejt kostimulácio gátló IL-6 gátló IL-1 gátló CD20 inhibitor 1. Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473 88; 2. Scott DL, et al. Lancet 2010;376:1094 1108; 3. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:960 77. 4. Simoens S. Clinicoecon Outcomes Res 2011;3:29 36. 5. Mócsai A, et al. BMC Med 2014;12:43. DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug; RA, rheumatoid arthritis; JAK, Janus kináz; TNF, tumor nekrózis faktor RA terápiában nem regisztrált.
Serápiás ajánlás
Serápiás ajánlás
Serápiás ajánlás
Serápia a valóságban
Fontosabb különbségek az RCS és RVE között RCT RWE Vizsgálat típusa Kisérleti Obszervációs Elsődleges cél Efficacy, biztonság Effectivness, biztonság Populáció Szűrt, szabályozott Széles spektrum Monitoring Intenzív Nem szükséges Költség Magas Általában alacsonyabb Randomizáció/ vakság Igen Nem
Fontosabb különbségek az RCS és RVE között RCT RWE Vizsgálat típusa Kisérleti Obszervációs Elsődleges cél Efficacy, biztonság Effectivness, biztonság Populáció Szűrt, szabályozott Széles spektrum Monitoring Intenzív Nem szükséges Költség Magas Általában alacsonyabb Randomizáció/ vakság Igen Nem
Reumatológiai regiszterek Európában Egyesül Királyság 3 BSRBR nemzeti regiszter, eredetileg a biológikumok lymphomával kapcsolatos összefüggésinek vizsgálatára fokuszálva Németország 4 RABBIT hosszú távú hatásosságot vizsgáló nemzeti regiszter. Cs DMARD összehasonlítást is tartalmaz. Hollandia 2 DREAM biológiai regiszter Dánia 1 DANBIO biológiai regiszter Norvégia 9 NOR-DMARD DMARD regiszter, gyógyszerfelírással együtt Svédország 8 ARTIS regionális alapon szervezett nemzeti regiszter STURE Stockholmi regiszter SSATG Dél- svédországi regiszter Franciaország 5 RATIO farmakovigilancia program, infekciók és lymphoma TNFi-al való összefüggései AIR, ORA, REGATE Czech Republic 10 ATTRA biologics registry Other registries CERRERA 13 RTX regiszter PANABA 14 ABA regiszter Spanyolország 6,7 BIOBADASER EMECAR referencia csoport random RA betegcsoport Svájc 12 SCQM populáció szintű RA adatbázis Tofacitinib használat 2013 óta Olaszország 11 GISEA Olasz Multicentrikus Regiszter
Regiszter adatok dúsítása más regiszterekből, kórházi rendszerekből (EHR)- Skandináv példa A regiszterek rendszeresen gyűjtött, specifikus klinikai adatok (e.g. DAS 28) vizsgálatára alkalmasak Nem alkalmasak az ezen kívül történő események regisztrálására, úgymint Költség Munkaképesség/ táppénz TBC, AMI Pl. NORD-STAR Chatzidionysiou K, Hetland ML, Frisell T, et al Opportunities and challenges for real-world studies on chronic inflammatory joint diseases through data enrichment and collaboration between national registers: the Nordic example RMD Open 2018;4:e000655. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000655
Number of patients (%) 1301 német korai RA-s beteg 2010-2013 között Korai RA betegek 24 hónapos utánkövetése (betegség fennállása <6 hónap) 100 80 60 40 20 DAS 28 A betegek 40%-a ért el remissziót az első hat hónap alatt A remissziót illetve LDA-t elérő betegek aránya nem változott a hatodik hónap után A betegek 37%-a maradt közepes vagy magas betegség aktivitású a második évre 47% a betegeknek még 2 év után glukokortikoid kezelést kapott 0 0 3 6 12 18 24 Time (Months) >5.1 3.2 5.1 2.6 3.2 <2.6 Albrecht K, et al. Z Rheumatol 2016;75:90 96. DAS, disease activity score; LDA, low disease activity; RA, rheumatoid arthritis.
Metotrexát adherencia és perzisztencia: 50% -94% 1 év & 25% - 79% 5 év után Jeffrey R C, Vivian P B, Maher A et al J Rheumatology 2016;43;1997-2009
Biológiai szerek hatékonysága monoterápiában Monoterápiában alkalmazva egyes biológiai terápiák 6 hónap után mért ACR50 válasza a metotrexát monoterápiához hasonlítható Szisztematikus irodalomkutatás és meta-analízis Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Odds Ratio (95% CI) 4.74 (2.17 to 10.38) 4.99 (3.14 to 7.93) 2.48 (0.99 to 6.19) 4.18 (1.99 to 8.76) 28 randomizált, kontrollált vizsgálat 8600 beteg MTX kombináció kötelező Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Methotrexate 8.36 (4.94 to 14.16) 5.56 (3.14 to 9.86) 2.29 (0.51 to 10.23) 10.54 (3.24 to 34.31) 9.83 (5.85 to 16.52) 5.41 (3.43 to 8.55) 0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 Favours placebo Favours biological agent Tarp S, et al. Semin Arthritis Rheum 2017;46(6):699 708.
Ualós életből nyert (regiszter) adatok alapján a biológiai terápián lévő betegek egyharmada (30-34%) monoterápiában részesül. Choy E, Aletaha D, Behrens F et al. Rheumatology 2017; 56 (5): 689 97. Soliman MM, Ashcroft DM, Watson KD et al. Ann Rheum Dis 2011;70:5839. Listing J, Strangfeld A, Rau R et al. Arthritis Res Ther 2006;8:R66. Askling J, Fored CM, Brandt L et al. Ann Rheum Dis 2007;66:133944. Mariette X, Gottenberg JE, Ravaud P et al..rheumatology 2011;50:2229. Lee SJ, Chang H, Yazici Y et al. J Rheumatol 2009;36:16117.
DANBIO: biológiai monoterápia perzisztencia (N=775, 2011-2013) 1.0 0.9 0.8 Cumulative Survival 0.7 0.6 0.5 0.5 0.3 Abatacept Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Abatacept Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab 0.2 0.1 0. 0 0 3 6 9 12 24 36 48 60 72 84 96 RA-s betegek majdnem 1/5-e biológiai monoterápián volt. Hasonló az adherencia a különböző bdmard-ra (kivéve infliximab): ~80% 6 hónapnál, 70% 2 év után Jorgensen TS et al. Rheumatology (Oxford). 2015;54:2156-2165. Months
Etanercept perzisztencia MSW kombinációban és monoterápiában P=0. 10 P=0. 34 P=0. 13 P=0. 36 P=0. P=0. 10 43 P=0. 34 P=0. 06 P=0. 13 Rhumadata clinical database and registry. Choquette D et al [abstract] Arthritis Rheum. 2013;65(suppl 10):489. doi:10.1002/art.2013.65.issue-s10. Poster presented at the American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, October 25-30, 2013; San Diego, CA, US.
SCQM svájci regiszter: tofacitinib perzisztencia biológiai kezelésekkel összehasonlítva (nem EMA ország, 2013 óta tofactinib befogadva) OMA (other modes of action) eltérő hatásmechanizmus (Abatacept vagy Tocilizumab) Kiindulási paraméterekre igazított: nem, kor, betegségtartam, seropositivitás, BMI, dohányzás, DAS28-CRP és a megelőző bdmard kezelési vonal 2013 aug és 2017 apr között tofacitinibet használó betegek N=2422 terápia indítás RA-ban 470 Tofa, 1117 TNFi, 835 OMA-bDMARDs TNFi kezelést hamarabb hagyták abba a betegek a tofacitinib kezeléshez képest (fenti paraméterekre igazított értékelés HR 1.34 (95% CI: 1.12 1.62, p<0.01) OMA-bDMARD-okhoz képest nem volt különbég a tofacitinib kezelések hosszában HR 1.13 (95% CI: 0.94 1.36, p=0.19) Observational cohort study within the Swiss Clinical Quality Management registry (SCQM), All therapies with Tofa, TNFi, and OMA-bDMARDs initiated in adult RA patients A Finckh et al. 2017 EULAR, THU0174 poster
JAK, Janus kinase inhibitor; csdmard, conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug JAK inhibitor tofacitinib perzisztencia: monoterápia vs. kombinációs terápia Long-term Extension: Drug Survival Estimates for Tofacitinib Monotherapy vs Background csdmards Pope J et al. Poster presented at the American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, November 11-16, 2016; Washington DC.
JAK-inhibitor tofacitinibet folyamatosan alkalmazó kanadai betegek aránya egy év alatt A betegek ~67% a gyógyszer indítását követően legalább egy éven át a terápián maradt Treatment initiation between June 2014 and December 2016 (n=3386). Pope J et al. Poster presented at the CRA Annual Scientific Meeting & Annual AHPA Annual Meeting; February 8-11, 2017; Ottawa, Ontario, Canada.
Biztonságosság
A tofacitinib RA klinikai programja során azonosított mellékhatások Crude Incidence Rate/ 100 pt-yrs (95% (CI) Különösen fontos nemkívánatos események A teljes tofacitinib fázis 123 és LTE 1,3 beteganyag:~6200 beteg, 19400 kezelt betegév, >8 év utánkövetés Range observed with bdmards 1,4-29 A különösen fontos AE-ek gyakorisága hasonló a bdmard-okéhoz, kivéve a HZ-t 1,3,5 31 HZ események könnyen kezelhetőek voltak 31 (A betegek 94%-nak 1 dermatómot érintett) HZ incidencia rátája 100 kezelt betegévenként jelentősen változott a különböző geográfiai régiókban 31 2.4 (95% CI 2.0 2.9) Kelet-Európában 8.0 (95% CI 6.6 9.6) Japánban 8.4 (95% CI 6.4 10.9) Kóreában AE,,adverse event; bdmard, biologic disease-modifying antirheumatic drug; GI, gastrointestinal; HZ, herpes zoster; IR, incidence rate; LTE, long-term extension; MACE, major adverse cardiac event; NMSC, non-melanoma skin cancer; RA, rheumatoid arthritis; RCT, randomized controlled trial; TB, tuberculosis. References 1. Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1253-1262. 2. Mariette X et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Sep 21. doi: 10.1002/acr.23421. [Epub ahead of print]. 3. Supplement to: Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1253-1262. 4. Curtis JR et al. Clin Rheumatol. 2017;36(3):683-688. 5. Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:362. 6. Vieira MC et al. Clin Ther. 2016;38(12):2628-2641. 7. Yamaoka K. Drug Saf. 2016;39(9):823-840. 8. Curtis JR et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(10):1843-1847. 9. Weinblatt ME et al. J Rheumatol. 2013;40(6):787-797. 10. Keystone EC et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-1497. 11. Bykerk VP et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):96-103. 12. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(4):517-524. 13. Kay J et al. J Rheumatol. 2016;43(12):2120-2130. 14. Schiff MH et al. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. 15. Gomez-Reino JJ et al. Presented at: EULAR Annual Congress of Rheumatology; June 14-17, 2017; Madrid, Spain. Poster THU0196. 16. Maneiro JR et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2017 Oct 1;47(2):149 56. Gottlieb AB et al. J Drugs Dermatol. 2011;10(3):289-300. 17. Curtis JR et al. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015 Apr 22;annrheumdis-2014-205847. 19. Charles-Schoeman C et al. Semin Arthritis Rheum. 2016;46(3):261-271. 20. Alten R et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(8):1987-1997. 21. van Vollenhoven RF et al. J Rheumatol. 2015;42(10):1761-1766. 22. Kavanaugh A et al. Presented at: ACR/ARHP Annual Meeting; November 11-16, 2016; Washington, DC. Poster 2595. 23. Wolfe F et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2):372-379. 24. Brassard P et al. Clin Infect Dis. 2006;43(6):717-722. 25. Askling J et al. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. 26. Dixon WG et al. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2368-2376. 27. Seong SS et al. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. 28. Jung SM et al. Int J Rheum Dis. 2015;18(3):323-330. 29. Ke WM et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(12):1590-1595. 30. Chiu YM et al. Int J Rheum Dis. 2014;17(suppl 3):9-19. 31. Winthrop KL et al. Arthritis Rheumatol. 2017. DOI: 10.1002/art.40189
HZ incidenciája a kombinációs kezelések szerint Fázis 3 vizsgálatok összesített elemzése Incidencia 100 betegévenként (95% CI) Tofacitinib 5 mg BID Betegek eseménnyel(n) 28 15 12 2 Betegek, N 579 394 320 296 Teljes kezelt betegév (PY) 603 412 367 361 Winthrop KL et al. Arthritis Rheumatol 2017. DOI: 10.1002/art.40189. Bars indicate 95% konfidencia intervallum; Beteg incidencia ráta /100 betegév. Monotherapy and Combination therapy (+DMARDs) was defined by index study. BID, twice-daily; CI, confidence interval; csdmard, conventional synthetic diseasemodifying antirheumatic drug; GC, glucocorticoid; PY, patient-year.
Ualós klinikai adatok 1-3 Segítenek a terápiák megértésében (biztonságossági és hatásossági információk) Felhívják a figyelmet a hibás felírási gyakorlatra és a gyógyszer adherenciára 1. Garrison LP Jr et al. Value Health. 2007;10(5):326-335. 2. Gliklich RE et al. AHRQ Publication No.10-EHC049. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; September 2010. 3. US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagovpublic/@fdagov-drugs-gen/documents/document/ucm071696.pdf Accessed Febr 11, 2019.
Sofacitinib regisztrációja* óta nem csak a klinikai vizsgálatokban, de valós klinikai gyakorlatban is jelentős tapasztalat gyűlt össze Összesen 6194 beteg 1 Átlagosan 3,13 éves időtartam 1 2012 (FDA befogadás) és 2015 november között több, mint 34000 becsült kezelt betegév valós klinikai környezetben 2 * 2012 TSA, 2014 Canada, 2013 Svájc 1. Cohen et al, Annals of the Rheumatic Diseases 76, no. 7 (July 2017): 1253 62. data cut-off: 31 March 2015 2. Cohen et al. Rheumatol Ther. 2018;5(1):283-291. post-marketing survaillance data cut-off: November 5, 2015
Biológiai terápia alkalmazása során csdmard kombináció javasolt Monoterápiában az IL-6 és JAK-gátlás előnyt élvez TNF-gátlással szemben 27