Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-1 DEFINÍCIÓ GYÓGYSZERANYAGOK Corpora ad usum pharmaceuticum 01/2009:2034 Gyógyszeranyagnak nevezünk minden olyan szerves és szervetlen anyagot, amelyet ember- vagy állatgyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként vagy segédanyagként felhasználnak. Ezen anyagok nyerhetők természetes forrásokból, előállíthatók nyersanyagokból történő kivonással, továbbá fermentációval vagy szintézissel. A cikkely előírásai nem vonatkoznak a növényi drogokra, homeopátiás készítmények előállítására szánt növényi drogokra, a növényi drogkészítményekre, a kivonatokra és a homeopátiás készítmények előállítására szánt östinktúrákra; ezekre a következő általános cikkelyek előírásai vonatkoznak: Növényi drogok (1433), Homeopátiás készítmények előállítására szánt növényi drogok (2045), Növényi drogkészítmények (1434), Kivonatok (0765), Homeopátiás készítmények előállítására szánt őstinktúrák (2029). Ezen cikkely előírásai nem vonatkoznak a homeopátiás készítmények előállítására szánt nyersanyagokra sem, kivéve azon anyagokat, amelyeknek egyedi cikkelyei megtalálhatók a Gyógyszerkönyv nem-homeopátiás részében. Ha valamely egyes betegek különleges szükségletei miatt készített gyógyszerhez olyan gyógyszeranyagot használnak, amelynek nincs egyedi cikkelye a Gyógyszerkönyvben, akkor azt, hogy az anyagnak meg kell-e felelnie jelen általános cikkely követelményeinek, kockázatelemzés alapján kell eldönteni, melynek során a beszerezhető anyag minőségét és felhasználásának célját is figyelembe kell venni. Amikor a gyógyszerek előállítása során, emberi vagy állati eredetű gyógyszeranyagot használnak fel, figyelembe kell venni az 5.1.7 Vírusbiztonság c. fejezet követelményeit. A gyógyszeranyagok alkalmazhatók önmagukban, vagy a gyógyszerformulálás kiindulási anyagaiként gyógyszerkészítmények előállítására. Bizonyos gyógyszeranyagok a formulálástól függően hatóanyagként és segédanyagként is használhatók. A szilárd gyógyszeranyagok különböző eljárásokkal, pl. tömörítéssel, bevonással, granulálással, adott finomságúra porítással, ill. egyéb feldolgozási műveletekkel készíthetők elő. A cikkelyek előírásai csak akkor alkalmazhatók segédanyag hozzáadásával feldolgozott anyagokra, ha az egyedi cikkely Definíció részében utalás található az ilyen feldolgozásra. Különleges minőségű gyógyszeranyagok. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másként, vagy nem tartalmaz valamilyen megszorítást, egy adott
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-2 gyógyszeranyag mind ember- mind állatgyógyászati célra alkalmazható, és minősége megfelelő kell, hogy legyen minden olyan gyógyszerforma készítéséhez, amelyhez ezen anyag felhasználható. Polimorfia. Az egyedi cikkelyek általában nem írnak elő meghatározott kristályformát vagy amorf módosulatot, kivéve, ha a módosulat befolyásolja a biohasznosulást. Ha nincs más rendelkezés, a gyógyszeranyagok minden módosulatának meg kell felelnie a cikkely követelményeinek. ELŐÁLLÍTÁS A gyógyszeranyagok előállítására olyan eljárásokat kell kidolgozni, amelyekkel biztosítható, hogy az anyag minősége egyenletes legyen, és megfeleljen az egyedi cikkelyek, ill. a jóváhagyott minőségi előírások követelményeinek. A gyógyszeranyagok ellenőrzésére alkalmazni kell az 5.10. általános fejezet rendelkezéseit. Függetlenül attól, hogy az egyedi cikkely tartalmaz-e megállapítást arra vonatkozóan, hogy a gyógyszeranyag rekombináns fehérje vagy egyéb olyan anyag, amelyet genetikai módosításon alapuló eljárással direkt géntermékként állították elő, meg kell felelnie a Rekombináns DNS technológiával előállított termékek (0784) című általános cikkely követelményeinek is, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá; fertőző spongiform encephalopathiára természetes körülmények között is fogékony állatfajokból származik, meg kell felelnie Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (spongiform encephalopathia) átvivő ágenseivel veszélyeztetett termékek (1483) című általános cikkely követelményeinek is, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá; fermentációs eljárásból származik tekintet nélkül arra, hogy a felhasznált mikroorganizmusok módosítása hagyományos eljárással vagy rekombináns DNS (rdns) technológiával történt meg kell felelnie a Fermentációs termékek (1468) című általános cikkely követelményeinek is, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. Amennyiben az előállítás folyamán oldószereket alkalmaznak, azoknak megfelelő minőségűeknek kell lenniük. A felhasznált oldószerek toxicitására és maradványuk szintjére is figyelmet kell fordítani (5.4). Az előállítás során felhasznált víz minőségének megfelelőnek kell lennie. Amennyiben az előállítás vagy feldolgozás célja meghatározott módosulatú vagy minőségű anyag nyerése, az anyag ezen módosulatának vagy minőségi fokozatának is meg kell felelnie a cikkely követelményeinek. Az anyag alkalmazhatóságát és ebből következően az anyagból készült
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-3 gyógyszerformák tulajdonságait befolyásoló sajátságok ellenőrzésére előírhatók bizonyos, az anyag funkciójával összefüggő vizsgálatok. Porított anyagok esetében a feldolgozás célja a kívánt porfinomság (2.9.35) elérése lehet. Tömörített anyagok esetében a feldolgozás célja a szemcseméret növelése, ill. meghatározott formájú részecskék és/vagy nagyobb tömörítetlen sűrűségű anyag nyerése. A bevont hatóanyagok hatóanyagrészecskéit megfelelő segédanyaggal/ segédanyagokkal vonják be. A granulált hatóanyagok a hatóanyagból közvetlen, vagy megfelelő segédanyaggal (segédanyagokkal) végzett granulálással nyert, meghatározott méretű és/vagy formájú részecskékből állnak. Amennyiben az anyagok feldogozásához segédanyagokat alkalmaznak, e segédanyagoknak meg kell felelniük a vonatkozó cikkely követelményeinek, illetve ilyen cikkely hiányában a jóváhagyott előírás követelményeinek. Amennyiben a hatóanyagok feldolgozásához például annak érdekében, hogy bevont vagy granulált hatóanyagokat nyerjenek segédanyagokat használnak fel, a feldolgozást a helyes gyártási gyakorlat (GMP) követelményeinek megfelelő körülmények között kell végezni, és a feldolgozáshoz felhasznált anyagokat az adott gyógyszerelőállítás köztitermékeinek kell tekinteni. SAJÁTSÁGOK A Sajátságok címszó alatt közölt adatokat (pl. oldékonyság, bomlási hőmérséklet) nem kell szigorúan értelmezni, ezek nem követelmények, hanem csak tájékoztató jellegű adatok. A polimorfiára való hajlam adott esetben a Sajátságok címszó alatt jelenik meg, hogy ilymódon hívja fel azon felhasználók figyelmét, akiknek ezt a sajátságot adott készítmény formulálása során esetleg szem előtt kell tartani. AZONOSÍTÁS Ha valamely egyedi cikkelyben az Azonosítás címszó alatt Első azonosítás és Második azonosítás is található, az Első azonosításhoz tartozó vizsgálat(ok) minden körülmények között alkalmazható(k). A Második azonosításhoz tartozó vizsgálat(ok)at akkor használjuk azonosításra, amikor az anyag bizonyítottan olyan gyártási tételből származik, amelyről bizonylat igazolja, hogy a cikkely minden más követelményének megfelel. VIZSGÁLATOK
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-4 Polimorfia (5.9). Ha egy anyag felhasználása gyógyszerkészítményekben az anyag valamelyik kristályos vagy amorf módosulatának tulajdonságai miatt korlátozott, a megfelelő kristályformát, illetve amorf módosulatot azonosítani kell, a kristálytani tulajdonságokat megfelelő módon ellenőrizni kell, és az azonosságot a feliraton fel kell tüntetni. Rokon vegyületek. Előírt, vagy indokolt és engedélyezett esetek kivételével, a hatóanyagokban lévő szerves szennyezőket a 2034.-1. táblázat alapján jelenteni, hacsak lehetséges azonosítani és minősíteni kell. Az erős hatású, toxikus, vagy nem várt farmakológiai hatásokkal rendelkező szennyezők esetén speciális határértékek alkalmazhatók. Amennyiben az egyedi cikkely nem tartalmaz megfelelő módszert egy új szennyező ellenőrzésére, megfelelő ellenőrző vizsgálatot kell kifejleszteni, és ezt fel kell venni az anyagra vonatkozó követelmények közé. A fenti követelményeket biológiai és biotechnológiai termékekre, peptidekre, oligonukleotidokra, radioaktív gyógyszerkészítményekre, fermentációs termékekre és ezekből származó félszintetikus termékekre, továbbá állati vagy növényi eredetű nyers termékekre, valamint gyógynövénytermékekre nem kell alkalmazni. 2034.-1. táblázat A hatóanyagban található szerves szennyezők jelentése, azonosítása, minősítése Használat Humán, vagy humán és állatgyógyászati célra Legnagyobb napi adag Jelentési határérték Azonosítási határérték 2 g/nap > 0,05% >0,10% vagy a napi bevitel > 1,0 mg (amelyik kevesebb) Minősítési határérték > 0,15% vagy a napi bevitel > 1,0 mg (amelyik kevesebb) Humán, vagy humán és állatgyógyászati célra Kizárólag állatgyógyászati célra > 2 g/nap > 0,03% > 0,05% > 0,05% > 0,1% > 0,2% >0,5% Oldószermaradványok. Az oldószermaradványok határértékét az 5.4. általános fejezetben megadott elvek szerint, és a 2.4.24. általános fejezetben leírt módszer vagy egyéb megfelelő módszerek alkalmazásával kell megállapítani. Amennyiben az oldószermaradványt mennyiségileg meghatározzuk, Szárítási veszteség vizsgálatot viszont nem végzünk, a hatóanyagtartalom, a fajlagos abszorpciós koefficiens és a fajlagos optikai forgatóképesség kiszámításánál az oldószermaradvány-tartalmat figyelembe kell venni. Mikrobiológiai tisztaság. Az egyedi cikkelyek amennyiben szükséges elfogadási követelményeket adnak meg a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozóan. A Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-5 mikrobiológiai tisztasága (5.1.4) c. általános fejezet 5.1.4-2. táblázata (nem steril gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztaságának elfogadási követelményei) ajánlásokat ad a mikrobiológiai tisztaságra, olyan anyagokra vonatkozóan, amelyek esetében előfordulhat mikrobiológiai szennyeződés. A gyógyszeranyag felhasználásától és természetétől függően különböző elfogadási követelmények lehetnek indokoltak. Sterilitás (2.6.1). A gyógyszeranyag, amennyiben steril jelzéssel hozzák forgalomba, vagy steril gyógyszerformák további megfelelő sterilezési eljárás nélküli előállítására szánják, feleljen meg a sterilitási vizsgálat követelményeinek. Bakteriális endotoxinok (2.6.14). A gyógyszeranyag, amennyiben bakteriális endotoxinoktól mentes jelzéssel hozzák forgalomba, feleljen meg a bakteriális endotoxinok vizsgálat követelményeinek. A határértéket és a vizsgálati módszert (ha az nem az A gél-koagulációs módszer) az egyedi cikkely írja elő. A határértéket a Bakteriális endotoxinok (2.6.14) fejezethez fűzött alfejezettel ( Irányelvek a bakteriális endotoxinok vizsgálatához ) összhangban kell kiszámítani, kivéve, ha a gyártási tételek eredményei alapján alacsonyabb határérték indokolt, vagy az illetékes hatóság ír elő alacsonyabb határértéket. Ha bakteriális endotoxinok vizsgálatát írják elő, pirogénvizsgálatot nem kell végezni. Pirogének (2.6.8). Amennyiben a pirogénvizsgálat indokoltabb, mint a bakteriális endotoxin vizsgálat, és ha a gyógyszeranyagot pirogénmentes jelzéssel hozzák forgalomba, akkor meg kell felelnie a pirogénvizsgálat követelményeinek. A határértéket és a vizsgálati módszert az egyedi cikkely írja elő, vagy az illetékes hatóság hagyja jóvá. A bakteriális endotoxin vizsgálat és a pirogénvizsgálat megfelelő validálása alapján a bakteriális endotoxin vizsgálat helyettesítheti a pirogénvizsgálatot. Egyéb tulajdonságok. Egyes gyártási eljárásokhoz vagy gyógyszerformákhoz az anyagok egyéb tulajdonságainak (pl. fizikai jellemzők, az anyag funkciójával összefüggő tulajdonságok) ellenőrzésére is szükség lehet. Parenterális vagy egyéb gyógyszerformák készítéséhez különleges minőségi fokozatú (pl. steril, endotoxinmentes, pirogénmentes) anyagokat állítanak elő; a megfelelő követelmények ilyen esetben az egyedi cikkelyben találhatók. TARTALMI MEGHATÁROZÁS A gyógyszeranyagok hatóanyagtartalmát indokolt és engedélyezett esetek kivételével meg kell határozni. E célra megfelelő módszereket kell választani. FELIRAT
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-6 A feliratozás általában nemzetközi és nemzeti szabályozás tárgya, és nemzetközi megállapodásoktól is függ. Ezért a cikkelyekben a Felirat címszó alatt felsorolt közlések nem terjednek ki mindenre, sőt gyógyszerkönyvi szempontból csak azok a közlések kötelező erejűek, amelyek a cikkely követelményeinek való megfelelés vagy meg nem felelés igazolásához szükségesek. A Felirat többi közlését ajánlásnak kell tekinteni. Amennyiben a gyógyszerkönyvi cikkely tartalmaz Felirat címszót, ennek közléseit a tartályon, a csomagoláson vagy a kísérőiraton, illetve a terméket kísérő analízisbizonylaton egyaránt fel lehet tüntetni az illetékes hatóság döntése alapján. A feliraton adott esetben szerepel, hogy az anyag speciális célra használható, jól meghatározott kristályformával rendelkezik, meghatározott porfinomságú, tömörített, bevont, granulált, steril, bakteriális endotoxinoktól mentes, pirogénmentes, csúsztató anyagokat tartalmaz. Adott esetben a felíraton fel kell tüntetni: a hidratáció mértékét, minden hozzáadott anyag nevét és koncentrációját (pl. mikrobiológiai tartósítószer vagy antioxidáns). Amennyiben a hatóanyagot segédanyag vagy segédanyagok felhasználásával készítik, a feliratnak tartalmaznia kell a felhasznált segédanyag(ok) nevét, valamint a ható-, és segédanyag(ok) mennyiségét is.