IMRT, IGRT Új evidenciák Ágoston P. 1,2,3 1 Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Központ 2 Semmelweis Egyetem, ÁOK, Onkológiai Tanszék 3 Szeged Tudományegyetem, Onkológiai Tanszék
Tematika IMRT Definíció technikák Evidenciák IMRT vs hagyományos besugárzás IMRT különböző technikákkal IGRT Definíció, technikák Összefoglalás
Képalkotás és sugárterápia Technológiai fejlődés CT, CT/PET, CT/MRI, fúziós képeket fogadó besugárzástervező szoftverek Inverz besugárzástervezés Intenzitásmodulált sugárkezelés Computerrel kontrollált sugárkezelés Multileafkollimátorok Elektronikus portalisrendszerek a mezőellenőrzéshez (EPID) Kilo-és megavoltos conebeamct a besugárzóba építve Képvezéreltsugárkezelés Légzéskapuzás, 4D CT és besugárzás
Technológiai fejlődés következmények A nem tumoros környezet kíméljük A szerven belüli gócra dóziskiemelést adhatunk Irreguláris, konkáv alakú céltérfogat kezelése Nagyon pontosan tudunk kezelni EZÉRT: Pontos információ kell: A tu. térbeli helyzetéről A tu pontos kiterjedéséről A szerven belüli, aktívabb bulky tumoros elváltozásokról A tumoron belüli biológiai inhomogenitásokról, rezisztenciáról A regionális kiterjedésről
IMRT során sok irányból történik a besugárzás és a hagyományos kezelésekkel szemben a besugárzási mezők intenzitása nem egyenletes, hanem a besugárzási terv szerint változó, modulált Hagyományos Konformális (3D-CRT) IMRT Ehhez inverz besugárzástervezést használunk, melynek során az egyes szervek adott térfogatára vonatkozó dóziskorlátokat megadva számítógépes program segítségével számoljuk ki a mezőnkénti nem-egyenletes dózis intenzitásokat, melyek biztosítják a kívánt háromdimenziós dóziseloszlást. Ezzel a módszerrel a céltérfogat térbeli alakját követő, konformális dóziseloszlás hozható létre, miközben a védendő szervek dózisterhelése alacsonyan tartható.
IMRT fő jellemzői MLC a mezőn belüli kisebb al-mezőkkel (segmens) Inverz tervezés Az eredő sugárprofil nem homogén, lapos, hanem optimálisan súlyozott, különböző intenzitású területeket tartalmaz Jobb konformalitás a PTV körül, különösen ha az konkáv Élesebb dózis-esés, jobb ép szöveti védelem Emelhető a dózis Egyes alrégiók felüldozírozhatók: szimultán integrált boost (SIB) 3D konformális IMRT
IMRT besugárzási technikák Fizikai kompenzátorok Standard MLC step& shoot (statikus, sugárzás közben nincs mozgás) dinamikus ( sliding window, MLC-k mozognak sugárzás közben) intenzitásmodulált forgóbesugárzás (IMAT/ VMAT) Intenzitást moduláló bináris MLC-k - gantry és MLC-k mozognak sugárzás közben (Tomotherapy) Sok, kis álló mezőből történő besugárzás(cyber-kés)
A VMAT definíciója Intenzitás modulált ívterápia, ahol a következő 3 paraméter egy időben változik Gantry forgása Dose rate ( a nyaláb ereje ) Leaf sebesség
IMRT alkalmazási területei ASTRO ajánlások: Irreguláris céltérfogat Rizikószervek közelsége Korábban sugárkezelt terület Konkáv céltérfogat Minden esetben, amikor kiemelkedően konformális kezelésre van szükség
IMRT alkalmazási területei Prosztata Fej-nyak Agyi tumorok Hasi: nyelőcső, gyomor, pancreas Kismedence: gynec, rectum, anus Tüdő, emlő Sztereotaxiás kezelések
Prosztata IMRT ajánlott lokalizált prosztata ca. esetén, amennyiben 70 Gy feletti dózis szükséges Konformálisabb eloszlás Kevesebb GI,GU mellékhatás Dózis eszkaláció lehetséges (76-80 Gy-ig) IGRT szükséges, ezzel csökkenthető margók Arany-marker + EPID /CBCT BAT UH vezérelt daily IGRT Calypso elektromágneses marker Postoperatív kezeléseknél még nincs elegendő adat ennek eldöntésére
IMRT evidenciák Prosztatarák 2015 Két prospektív vizsgálati kar összevetése 3DCRT (n=189) vs IG-IMRT (n=242) ; 78 / 2 Gy CTV-PTV margo: 10 mm vs 5-8 mm!! 5 éves kumulatív toxicitás 3DCRT IG-IMRT p grade 2 GI 37,6% 24,9 % 0,005 grade 2 UG 36,4 % 46,2 % NS
IMRT evidenciák Prosztatarák Randomizált prospektív vizsgálat Hypofrakcionált 3DCRT (n=106) vs IMRT (n=109) 70 Gy /2,8Gy (25 fx) CTV-PTV margo: 10 / 7 mm mindkét karon grade 2 UG grade 2 GI 2016 3DCRT (%) IMRT (%) p Akut grade 2 UG 27 9 0,001 Akut grade2 GI 24 7 0,001 Késői grade 2 UG 12,3 3,7 0,02 Késői grade 2 UG 21,7 6,4 0,001 Biokémiai kontroll 5 éves biokémiai kontroll 94,3 95,4 NS
IMRT evidenciák Prosztatarák 2015 Randomizált prospektív vizsgálat, negatív trial!! 763 randomizált beteg 79,2Gy 3DCRT vs 79,2 Gy IMRT RTOG: 0126 Kontúrozásbeli különbség: 3DCRT: 55,8Gy P+SV, majd 23,4 Gy a prosztatára IMRT: 79,4 Gy a P+ VS-re!!!!! Nem volt különbség a beteg kérdőívek alapján a toxicitási és életminőségi mutatókban
IMRT evidenciák Prosztatarák 2016 IMRT hatása 3DCRT-hez képest; Metaanalízis 23 vizsgálat (n=9556) 3DCRT IMRT RR Grade 2-4 akut GI 0,59 toxicitás Késői grade 2-4 GI toxicitás 0,54 Rectalis vérzés 0,48 Grade 2-4 akut UG toxicitás Grade 2-4 késői UG toxicitás 1,08 Biokémiai kontroll 1,17 Teljes túlélés NS NS
IMRT evidenciák Prosztatarák Dozimetriai összehasonlítás az IMRT különböző technikái között IMRT vs VMAT 10 tanulmány alapján VMAT előnyösebb, kevesebb MU és kezelési idő Rectum Hólyag s NS NS NS s s Ns NS
Fej-nyak Xerostomia (parotis tolerancia: <26 Gy átlagdózis) QOL javulás Nasoph., ormelléküreg tu: látáslárosodási kockázat Osteoradionecrosis kockázata Lokális kontroll és túlélés tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő adat (randomizált vizsgálat) Re-irradiáció szükségessége esetén szintén előnyös
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok 60 beteg, randomizált; 3DCRT vs IMRT Grade 2 xerostomia szignifikánsan kisebb IMRT-vel 24% vs 50%, p=0,024) Hosszabb távú súlyvesztés szintén 20% vs 50%, p=0,038 A betegségmentes túlélés megegyezett xerostomia
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok 2014 5 randomizált vizsgálat metaanalízise 871 kezelt beteg Kemoterápia műtét nem volt kizáró ok 2D vagy 3D RT vs IMRT A lokoregionális tumor kontrollban nem volt különbség Grade 2-4 xerostomia szignifikinsan kevesebb volt IMRT-vel
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok Áttekintő tanulmány A dysphagiáért felelős struktúrák kímélete IMRT-vel M. constrictor pharyngis Supraglottikus régió Dysphagia optimalizált IMRT Do-IMRT 2017
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok Nyelési funkció 22 vizsgálat 3DCRT vs IMRT a nyelési funkció szempontjából Nincs randomizált adat Kevesebb aspiratio, kevesebb gombóc érzés nyeléskor IMRT-vel
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok Gége tumor besugárzás Carotis intima vastagodás, stenosis carotis dózis IMRT carotis kímélet IMRT az új standard, nincs még randomizált vizsgálat 2016.
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok 3DCRT vs IMRT Túlélés, nincs szignifikáns különbség Nutting et al. 2011, Ph III, rand., 2 6 hó medián követés 3DCRT vs IMRT Gupta e t al. 2012. PhIII, rand. V., medián követés: 40 hó Ghosh Laskar et al. 3DCRT vs IMRT randd. v. 72 hó medián követés Peng et al. 2012. 616 nasoph. T1-4M0 cc-s randomizálva 3D vs IMRT 5 éves LC jobb IMRT-vel a T4 esetben (81,5% vs. 62,2%, p=0,05) 5 éves RC jobb IMRT-vel N2 esetben (93,9% vs 91,4%, p=0,02) 5 éves teljes túlélés jobb IMRT-vel különösen st III és N2 esetén 879,6% vs. 67,1%, p=0,001)
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok Toxicitás Nutting et al. 2011, PARSPORT Kontralateralis parotis dózis csökken 61 Gy-ről 25,4 Gy-re. Xerostomia 24 hónál: 29% vs 83% Pow et al. Stimulált parotis vizsgálat sugárkezelés után 3DRCRT vs IMRT randomizáltan IMRT jobb Gupta et al. 8 hetes 2 grade xerostomia 24% vs 53%, p=0,024 Összefoglalva: IMRT-vel az ellenoldali parotis dózis csökkenthető, csökken a nyálelválasztással kapcsolatos panasz, kevesebb a xerostomia
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok IV. Mucositis Gupta et al. Nincs különbség 3DCRT és IMRT között az összes mucositis tekintetében Gr 2 78 % vs 71 % Gr 3 14/% vs 6% Vergeer et al. 2009, 241 non randomizált beteg Szignifikánsan kevesebb mucositis IMRT-vel Fáradtság Nutting et al. IMRT-vel rosszabb a fáradtság (74% vs 41%, p=0,0015) A posterior fossa dózisa lehet felelős (20-30 Gy vs 6Gy)
IMRT evidenciák Fej-nyak tumorok 3DCRT vs IMRT 2017 Nagy áttekintő tanulmány Túlélés, locoregionális kontroll Nem rosszabb IMRT-vel Nutting, et al (2011), Ghosh- Laskar et al (2016), Peng et al (2012) Toxicitás Az IMRT kevesebb xerostomiát és súlyvesztést okoz (randomizált vizsgálatok) Hangszalag gyulladás és mucositis kevesebb IMRT-vel (nem-randomizált) Több a fáradtság IMRT-vel mint 3DCRT-vel, valószínűleg a hátsó scala magasabb dózisa miatt Dysphagia nem világos 2016-ban indult RKT Hypothyreoidizmus IMRT nem jobb, sőt kissé fokozza a postirrad. Hypotyreoidizmust- kontúrozás és védelme javasolt
IMRT evidenciák Anus tumor Surg Oncol Clin N Am 26 (2017) 467 475 Definitív radiokemoterápia a standard kezelés Dózisd escalatio IMRT-vel tumorra, érintett nyirokcsomókra Dózis de-escalatio korai esetkben T1-2, teljes kimetszés után Radiokemoterápia+ immunterápia?? Kachnic et al. (2013) RTOG prospektív fázis 2 vizsgálat IMRT csökmenti a toxicitást? Összevetés korábbi konv RT-t alkalmazó vizsgálattal Akut gr 3+ GI 21% vs 36%, p=0,01 Akut gr 3+ bőr 23% vs 49%, p<0,001 Akut grade 2+ hematológiai, 73% vs 85%, p=0,03
IMRT evidenciák Anus tumor Surg Oncol Clin N Am 26 (2017) 467 475 Definitív radiokemoterápia a standard kezelés A dózisescalatio javítja az eredményeket de jelentős toxicitást okoz AZ IMRT nem rontja a túlélést a 3DCRT-hez képest Az IMRT csökkenti a toxicitás miatt szükséges colostomiák arányát a 3DCRT-hez képest
IMRT evidenciák Nőgyógyászati tumor 2013, India 44 cervix tumoros beteg randomizált vizsgálata conv RT-t vs IMRT-t radikemoterápia részeként Akut toxicitás és túlélés vizsgálata 21 hó medián követés Teljes és betegségmentes túlélésben nem volt különbség grade 2 GI toxicitás: 63,6% vs 31,8%, p=0,034 grade 3 GI toxicitás: 27,3% vs 4,5%,. P=0,047 Késői GI toxicitás: 50% vs 13,6%, p=0,01 UG toxicitásban nem volt különbség
IMRT evidenciák Gerinc metasztázis 2018 60 beteg gerinc-metasztázissal randomizáltan kapott 3DCRT vs IMRT-t Életminőség és késői toxicitás elemzés kérdőívekkel QoL egyfomra IMRT-nél szignifikánsan kevesebb fizikai és érzelmi fáradtság, érzelmi distressz A Késői mellékhatások aránya hasonló volt
IMRT evidenciák nyelőcső tumor 2017 Metaanalízis 3DCRT és IMRT összevetésére Vizsgálatok: dozimetria(5), túlélés(2) toxicitás (3) V20tüdő és V50szív kisebb volt IMRT-vel Teljes túlélés szignifikánsan jobb volt IMRT-vel, p=0,007 Radiogén oesophagitisben és pneumonitisben nem volt különbség pneumonitis Teljes túlélés oesohpagitis
IMRT evidenciák tüdőtumor I. 2017 Lokálisan kiterjedt NSCLC randomizált összevetés (első) 3DCRT és IMRT (RTOG 0617) Medián követési idő 21 hó IMRT-ben kissé rosszabb progn-ú tumor 2 éves OS, PFS, LF, DM nem különbözött IMRT-vel kevesebb gr III pneumonitis (7,9% vs. 3,5%, p=0,039) V 20tüdő Kisebb szív dózis Javasolható az IMRT
IMRT evidenciák tüdőtumor II. 2016 Lokálisan előrehaladott tüdőtumor sugárkezelése Szisztematikus áttekintés Lényegesebb megállapítások 1. IMRT és VMAT konformálisabb és jobban kíméli az ép szöveteket 2. Az IGRT szükséges az adaptív sugárkezelés hasznos 3. IMRT-vel nem rosszabb a lokoregionális tumor kontroll 4. IMRT-vel javul a betegek életminősége (minimalizálja a toxicitást, pneumonitis, oesophagitis 5. IMRT-vel további dózinövelés lehetséges, akár integrált boost technikával
Radioterápia indukálta másodlagos tumor Példa: 45 éves nőbeteg 1999-ben Hodgkin kór miatt Mantel besugárzás és fordított Y 2013-ban emlőrák- op, és kemoterápiát kapott 2015-ben jugulum tájon ( in field) melanoma, kimetszés 2018. szemhéj basalioma kimetszés majd recidíva Emelkedett rizikó, gondolni kell rá, gyerek fiatal felnőtt Új technikák megváltoztatják a rizikót Protonnal kevesebb, mint fotonnal
Radioterápia indukálta másodlagos tumor 2016
IMRT összefoglalás Általánosságban konformálisabb, mint a 3DCRT Dozimetriailag a legtöbb paraméterben előnyt jelent a 3DCRT-hez képest, ugyanakkor lehetnek kivételek, amikre a tervezéskor figyelni kell A céltérfogat tévesztés a kisebb CTV-PTV margo miatt nagyobb kockázatú, ezért IGRT és esetenként adaptív sugárkezelés szükséges Azonos dózisnál 3DCRT-hez képest csökkenti a toxicitást és erre egyes lokalizációkban I-es szintű evidencia van Azonos dózis leadásakor nem rontja a lokoregionális kontrollt megfelelő IGRT-t alkalmazva Lehetővé teszi a dózisnövelést Második tumor??
IGRT= image guided radiotherapy Képvezérelt sugárkezelés kv CBCT tervezési spirál CT tervezési spirál CT kv CBCT Az a módszer, amikor a kezelőhelyiségben végzett gyakori képalkotással(vagy más technikai módszerekkel) információt szerzünk a besugározandó daganat térbeli helyzetéről és ezen adatok felhasználásával pontosítjuk a betegbeállítást a kezelőasztalon
Hagyományos RT IMRT IMRT és IGRT (nagy biztonsági zóna) (konformális) (konformális és pontos)
Képvezérelt sugárterápia (IGRT) - technikai lehetőségek Ultrahangos képalkotás (BAT, North American Scientific) 2D-s képalkotás(epid, MV) lineáris gyorsítók Sztereoszkópiás kv-os röntgen + infravörös kamerák valósidejű felületi markerek pozícionálásához (tumor követés, kapuzás) CT a gyorsító mellett(siemens) kv-os CBCT(Varian, Elekta) MV-os CBCT(Siemens) MV-os CT(spirális tomoterápia, Tomotherapy) Egyéb (optikai-, rádiófrekvenciás rendszerek)
Képvezérelt sugárterápia alkalmazása Frakciók közötti (interfraction) elmozdulás - EPID (lineáris gyorsító) - Sztereoszkópiás röntgen (anatómia, markerek) - Ultrahang alapú rendszer -CT (kv, MV) - Optikai, video, RF Frakció közbeni (intrafraction) elmozdulás - Sztereoszkópiás röntgen (tumor követés, kapuzás) - EPID + on-board kv-os rendszer - MV-os képalkotás (spirális Tomotherapy) - RF-s rendszer (Calypso)
Lineáris gyorsító EPID-del és cone beam CT-vel MV Si detektor MV kv EPID kv
EPID + implantált fém markerek
Arany marker 10mm 3-5 mm 40% térfogat csökkenés
Valósidejű tumormozgás követés
Röntgen verifikációs rendszer (Cyber-kés) Két diagnosztikus röntgencső Két egymásra merőleges, sík amorf szilícium detektor
Mozgó céltérfogat besugárzása (kapuzási technika) Hagyományos besugárzási technika Légzéskapuzott besugárzási technika
Csontos vs prosztatára történtő illesztéssel végzett IGRT összehasonlítása Nakamura K. et al. Int J Clin Oncol, 2018, 23;158-164 Csontos IGRT (CS-IGRT) vs prosztatára történő IGRT (P-IGRT) retrospektív Végpontok: Acut toxicitás és biokémiai kontroll Betegek: 96 beteg, kis és közepes kockázatú P-IGRT (76Gy) 1-3 mm kisebb CTV-PTV margo! 96 hasonló kockázatú beteg CS-IGRT (76Gy) Eredmények: Acut grade2 UG toxicitás 3% a P-IGRT 11% a CS-IGRT csoportban ; p=0,049 Biokémiai kontrol 95,5% a P-IGRT 92,7% a CS-IGRT csoportban; p=0,53 Következtetés: P-IGRT-velkisebb margomellett azonos biokémiai kontroll és kisebb rektális akut toxicitás érhető el
IGRT összefoglalás Célja a céltérfogat és rizikószervek minél pontosabb detektálása, RT precíz célzása Csökkenő mellékhatások, növelhető tumordózis Az IGRT nem önálló sugárkezelési mód, hanem a kezelés pontosságát hivatott javítani Technikai és személyi követelmények: beruházás, gépidő, képzés Az új technikák (IMRT, modern Sztereotaxia, Adaptív sugárterápia) nélküle elképzelhetetlen Kevés valid összehasonlító klinikai vizsgálat, ugyanakkor kézzelfogható csökkenés a biztonsági zónában és a toxicitásban
Köszönöm a figyelmet!