Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar SZAKDOLGOZAT Klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók: orális antikoaguláns szerek Györgyi Zoltán Péter VI. évfolyam G2 csoport Konzulens: Dr. Kapocsi Judit egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. számú Belgyógyászati Klinika 2012
,,Miért kellene félnem egy kalaptól? - válaszolták. Az én rajzom azonban nem kalapot ábrázolt. Óriáskígyót ábrázolt, amint épp egy elefántot emészt. Erre lerajzoltam az óriáskígyót belülről is, hogy a fölnőttek megérthessék, miről van szó. Anthonie de Saint-Exupéry: A kis herceg 2
Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke 5 1. Bevezetés 6 2. Gyógyszerinterakciók 7 2.1. Farmakokinetikai kölcsönhatások 7 2.2. Farmakodinámiás kölcsönhatások 8 2.3. Többszörös interakciók 8 2.4. A gyógyszerinterakciók gyakorisága, összefüggés az életkorral, egyéb tényezők 9 3. Az orális antikoagulánsok 9 3.1. Az orális antikoagulánsok rövid története 10 3.2. Az orális antikoagulánsok farmakodinámiája 10 3.3. A kumarinszármazékok farmakokinetikája 11 3.4. Az orális antikoaguláció fontosabb indikációi 11 3.5. A terápia nem kívánatos hatásai 12 3.6. A terápia ellenőrzése 13 4. Az orális antikoagulánsok ismert kölcsönhatásai 13 4.1. Farmakokinetikai interakciók 13 4.2. A genetikai tényezők szerepe 16 4.3. Farmakodinámiai interakciók 16 4.4. Az étrend szerepe 17 4.5. Az orális antikoagulánsok és más gyógyszerek interakcióinak lehetséges szövődményei 17 5. Esetbemutatás 18 6. Módszerek a gyógyszerinterakciók valószínűségének igazolására 19 6.1. A Naranjo-skála 19 3
6.2. A Drug Interaction Probability Scale (DIPS) 20 6.3. Az e-pig pontrendszer 22 7. Az interakciók gyakorisága külföldön és Magyarországon 23 7.1. Az interakciók gyakorisága külföldön 23 7.2. Az interakciók gyakorisága Magyarországon 23 7.2.1. Saját kutatómunka: módszerek 24 7.2.2. Saját kutatómunka: eredmények 24 8. A leírt nem kívánt hatások megelőzéséről 26 8.1. Kórházi riasztó rendszerek 26 8.2. Gyógyszertári riasztó rendszerek 28 8.3. Az egyetemi oktatás szerepe 28 8.4. Az orvos, mint prevenció 29 9. Az új típusú antikoaguláns szerek 30 9.1. Direkt Xa-inhibitorok 30 9.1.1. A rivaroxabannal kapcsolatos főbb gyógyszerkísérletek 30 9.1.2. A rivaroxaban indikációi 31 9.1.3. A rivaroxaban interakciói 31 9.2. Direkt trombin-inhibitorok 32 9.2.1. A dabigatrannal kapcsolatos főbb gyógyszerkísérletek 32 9.2.2. A dabigatran indikációi 33 9.2.3. A dabigatran interakciói 33 10. Befejezés 34 Felhasznált irodalom 36 Köszönetnyilvánítás 41 4
Rövidítések jegyzéke ADR = adverse drug reaction, nemkívánt (gyógyszerrel kapcsolatos) esemény AMI = akut miokardiális infarktus apti = aktivált parciális tromboplasztin-idő CPOE = computerized physician order entry CYP = citokróm-p450 DIPS = Drug Interaction Probability Scale DDI = drug-drug interaction, gyógyszerkölcsönhatás DVT = mélyvénás trombózis FFP = friss fagyasztott plazma GFR = glomerulus filtrációs ráta INR = international normalized ratio LMWH = alacsony molekulasúlyú heparin NSAID = nem-szteroid gyulladásgátló OAC = orális antikoaguláns PCP = Pneumocystis carinii pneumonia PF = pitvarfibrilláció P-gp = P-glikoprotein s.c. = szubkután TAG = trombocita aggregáció gátló TTR = terápiás tartományban töltött idő VTE = vénás trombembólia VKOR = K-vitamin-epoxid-reduktáz 5
1. Bevezetés Talán első látásra nem ildomos egy komoly szakdolgozatot egy gyermekkönyvből vett részlettel kezdeni. A téma (ahogy az véleményem szerint a könyv is) mégis többet rejt, mint első ránézésre gondolnánk. Ahogy tapasztalt szerzők leszögezik: a gyógyszerkölcsönhatások megítélése nem csak manapság ellentmondásos,,,egyaránt találunk példát alul- és túlértékelésére [1]. Azért is választottam ezt a témát, mert szinte minden területen találkozunk gyógyszerinterakciókkal, amelyeknek száma az új gyógyszerek megjelenésével és a polifarmácia elterjedésével fokozatosan nő. Ez egyre nagyobb felelősséget ró a kezelőorvosra, aki tudásának folyamatos bővítésével szolgálhatja betegei érdekét [2]. Munkám céja, hogy felhívjam a figyelmet a gyógyszerinterakciók veszélyeire, ugyanakkor fontosnak tartom, hogy kellő terjedelmet szenteljek az interakciók megelőzésének lehetőségeire. A legtöbb témával foglalkozó könyv és publikáció prototípusként említi az orális antikoaguláns (OAC) szerek gyakori kölcsönhatásait, amelyek természetesen Magyarországon is megtalálhatóak. Az elméleti háttéren túl azt is megkísérelem, hogy a témában releváns nemzetközi és magyar adatokkal szolgáljak. Mindemellett a TDK munkám során kapott eredményeinket is ismertetem. Néhány beszédes adatot mutatnék figyelemfelkeltésképpen: Az Egyesült Államokban a kórházi felvételek 10 százaléka gyógyszer mellékhatás miatt történik, és évente 140.000 halált okozó nem várt eseményt (ADR) regisztráltak, amelynek, a vizsgálat szerint, 28 százaléka megelőzhető lett volna [3]. Orme 1972-ben egy összefoglalóban azonban leszögezi, hogy a jelentett nem várt eseményeknek sokszor csak kis hányadában találunk gyógyszerinterakciókat, a klinikai vizsgálatokban talált ijesztő epidemiológiai adatok ellenére, és ez napjainkban sincs másként [4]. A Semmelweis Egyetemen használt MedSol rendszerben a 2010-es évben 6 alkalommal jelent meg gyógyszerkölcsönhatás, mint diagnózis, míg 2011-ben mindösszesen négyszer. Kimondhatjuk továbbá, hogy az ADR a leggyakoribb iatrogén ártalom. Wester és munkatársainak vizsgálatai szerint ADR felelős a halálesetek 3 százalékáért, és ez azt jelenti, hogy az ADR a hetedik leggyakoribb halálok Svédországban [5]. És hogy az antikoagulánsokról is szó essék: az amerikai sürgősségi osztályokon (a 65 év feletti korosztályban) a legtöbb nem kívánt eseményt a warfarin kapcsán regisztrálják [6]. 6
2. Gyógyszerinterakciók,,Gyógyszeres interakcióknak (DDI) nevezzük azokat a folyamatokat, amelyekben valamely gyógyszer felszívódását, megoszlását, biológiai átalakulását és/vagy kiválasztódását az előbb vagy egyidejűleg adott másik gyógyszer megváltoztatja illetve a második farmakon azonos vagy ellentétes hatása révén hatásmódosulást okozhat [7]. Eszerint megkülönböztetünk farmakokinetikai és farmakodinámiai interakciókat. Egy másik csoportosítás szerint hatáscsökkentő és hatásfokozó interakciókról beszélünk. Két vagy több gyógyszer egyidejű alakalmazásakor tehát fenn áll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége. Ezenfelül gyógyszer és bármely kémiai anyag (alkohol, kábítószer, dohány, gyógynövények, stb.) is kölcsönhatásba léphet. 2.1. Farmakokinetikai kölcsönhatások Mint a definícióból kiderült, az összes farmakokinetikai fázisban bekövetkezhetnek gyógyszerinterakciók. A felszívódás során változhat a reszorbeált mennyiség és a reszorpció sebessége, amelynek következményeit a vérszintgörbén követhetjük. A gasztrointesztinális traktusban számos faktor befolyásolja a felszívódást, így a táplálékfelvétel, a gyomor ph, a gyomorkiürülés, a gyógyszerforma interakciói a bélnedvekkel, esetenként a komplexképződés ionokkal, a passzázsidő, a gasztrointesztinális nyálkahártya tulajdonságai, valamint a transzportmechanizmus. A szöveti eloszlás során meghatározott számú kötőhely áll rendelkezésre. Ha a kötési kapacitás csökkent, bizonyos szerek koncentrációja a vérben megemelkedhet. A plazmafehérjékhez kötődő gyógyszereket egy másik gyógyszer kiszoríthatja a kötésből, növelve az aktív forma koncentrációját, ezzel fokozva a hatást avagy a toxicitást. A biotranszformációért a citokróm-p450 (CYP) enzimek felelősek. A folyamat során több mechanizmust is ismerünk, melynek hatására kölcsönhatás jöhet létre. Legegyszerűbb a kompetitív antagonizmus, amikor a feldolgozás sebessége csökken. A második farmakon ezen kívül metabolizmusával enzimindukciót vagy enzimgátlást okozhat. Az enziminduktorok felgyorsítják más szerek átalakítását, így csökkenhet a kívánt hatás, illetve egyes esetekben toxikus metabolitok szaporodhatnak fel. Az enzimgátlószerek lassítják a lebontást, így növelhetik a kívánt és nem kívánt hatásokat egyaránt. Néhány gyógyszert nem aktív, úgynevezett pro-drug formában juttatunk be a szervezetbe, hogy 7
enzimátalakítás után aktív metabolit alakuljon ki. Eme gyógyszerek esetében csökkent hatással kell számolnunk enzimgátló gyógyszerek jelenlétében. Kölcsönhatás létrejöhet a kiválasztás során is. A legtöbb gyógyszer a vesén keresztül ürül ki a szervezetből. Ennek mechanizmusa lehet glomeruláris filtráció és aktív szekréció, de bizonyos szerek esetén reabszorpció is szóba jön. A glomerulus filtrációs ráta (GFR) csökkenése több gyógyszer kiürülésének csökkenésével jár. Bizonyos vesebetegségekben a szekréciós mechanizmusok is károsodnak. Ezenkívül a vizelet ph-ja is jelentős hatással van egyes gyógyszerek kiürülésére [7,8]. 2.2. Farmakodinámiás kölcsönhatások Azonos célszerven, rendszeren vagy receptoron ható gyógyszerek esetén várható farmakodinámiai interakció. Itt szinergista és antagonista kölcsönhatásokat ismerünk. A számunkra kedvező kölcsönhatásokat gyakran terápiásan kihasználjuk. Ismertek olyan esetek is, ahol a kölcsönhatás a szervtoxicitás növekedésében nyilvánul meg [7]. 2.3. Többszörös interakciók Természetesen minél több gyógyszert szed a beteg, annál nagyobb az interakciók lehetősége. Öt gyógyszer (n) egyidejű szedése esetén a matematikailag lehetséges interakciók száma az N=n!/2!(n-2)! képlettel számolva 10-nek adódik [9]. Ugyanígy nő a többszörös interakciók esélye is. Talán a kumarinszármazékok, antihipertenzív szerek és az antidiabetikumok a legjobb példák arra, hogy egyszerre több módon létrejövő interakciók aktuális eredőjének eredményét látjuk egy-egy INR, vérnyomás- vagy vércukorérték képében (farmakodinámiás hatás). ACE-gátlók, kálium-spóroló és hagyományos diuretikumok és káliumkiegészítés együttes hatására életveszélyes hyperkalaemia léphet fel (farmakodinámiás hatás) [10]. A polifarmácia korában előfordulhat egy bizonyos szer szedése mellett egyszerre enziminduktor és enzimgátlószer, vagy több enziminduktor/gátlószer együtt alkalmazása is (farmakokinetikai hatás). 8
2.4. A gyógyszerinterakciók gyakorisága, összefüggés az életkorral, egyéb tényezők Szinte minden szerző egyetért abban, hogy nehéz pontos adatokat nyerni a gyógyszerinterakciók gyakoriságáról; országonként, kórházanként és vizsgálatonként különböző adatokkal találkozhatunk. Az utrechti egyetemi kórházban a 2006-os évben áttekintették azokat az eseteket, ahol a betegek legalább két gyógyszert szedtek egyidejűleg. A betegek 27,8% tapasztalt legalább egy gyógyszerinterakciót. A leggyakoribb következmények: emelkedett vérzésveszély (22%), hipertónia (14,9%), nephrotoxicitás (12,6%) és elektroliteltérések (10,5%) voltak. Az esetek majdnem fele (48,6%) a laboratóriumi paraméterek monitorozásával megelőzhető lett volna [11]. Kritikus állapotú betegek körében akár 64% is lehet a gyógyszerkölcsönhatások előfordulása [12]. Szintén veszélyeztetettek az idős korú betegek. A korral nő a gyógyszerszedés gyakorisága, és ezzel az interakciók lehetősége is; de az időskor önmagában is fontos kockázati tényező, hiszen a korral változik a farmakokinetika és a farmakodinámia is [13]. Egy német vizsgálat szerint idős korú betegek (a nők átlagos kora 79,8 év, a férfiaké 76,2 év volt) átlagosan 6,8 gyógyszert szedtek. A betegek 80,4 százalékánál találtak legalább egy potenciális DDI-t [14]. Kisgyermekkorban (5 éves kor alatt) a metabolikus enzimrendszer éretlensége miatt szintén fokozott a kölcsönhatások kockázata [13]. Kockázati tényező az is, ha több forrásból származnak a gyógyszerek [15]. 3. Az orális antikoagulánsok A véralvadási kaszkádot gátló vegyületeket antikoagulánsoknak nevezzük [1]. Hátásmechanizmus alapján elkülönítünk véralvadási faktorokat inaktiváló illetve a faktorok szintézisét gátló vegyületeket. Az előző csoport képviselői közül a heparinszármazékokat parenterálisan, míg az úgynevezett újszerű antikoaguláns szereket per os adjuk (9. fejezet). Klasszikus értelemben orális antikoagulánsnak a K-vitamin antagonista kumarinszármazékokat tekintjük, ezért didaktikai szempontból a későbbiekben az orális antikoaguláns (OAC) kifejezés alatt a kumarinszármazékokat értem. Kevés kivételtől, például terhességtől eltekintve tartós antikoaguláns kezelésre ezeket a szereket használjuk. Az elmúlt húsz évben nagyon elterjedtek az artériás és vénás trombembóliák megelőzésében és kezelében. 9
3.1. Az orális antikoagulánsok rövid története A kumarinvázon (1.ábra) a 4-es pozícióban OH-szubsztitúció szükséges az antikoaguláns hatás eléréséhez [16]. 1. ábra: a kumarinváz 1924-ben kanadai állatorvosok számoltak be a tehenek ismeretlen eredetű vérzéses megbetegedéséről. Linknek 1933-ban sikerült az édes lóhere nevű növényből kivonnia a hatásért felelős biszhidroxikumarint (dikumarol), majd több éves munka után 1940-ben tanítványai mesterségesen szintetizálták. Kezdetben a dikumarolt, majd 1948-tól az újonnan felfedezett warfarint rágcsáló-írtószerként használták, mígnem 1951-ben egy amerikai tengerészgyalogos nagy mennyiségű warfarinnal öngyilkosságot kísérelt meg, de kórházba szállítását követően K-vitamin kezelés hatására felépült [17]. Ekkor elkezdődtek a gyógyszerkísérletek és 1954-ben törzskönyvezték a warfarint, amely minden tekintben előnyösebbnek bizonyult a dikumarolnál. Néhány évvel később fedezték fel a Magyarországon elterjedtebb acenokumarolt és a ritkán használt fenprokumont. 3.2. Az orális antikoagulánsok farmakodinámiája A kumarinszármezékok hatásának lényege, hogy a K-vitamin függő véralvadási faktorok (protrombin, FVII, FIX, FX, protein C, protein S) inaktív vegyületként szintetizálódnak, mert nem tartalmazzák a kalciumion megkötéséhez szükséges gamma-karboxil csoportot, így nem tudnak foszfolipid felszínekhez kötődni. A gamma-karboxilációt végző K- vitamin-epoxid-reduktáz (VKOR) enzim redukált K-vitamint használ, amely a karboxiláció során K-vitamin-epoxiddá alakul, majd újból redukálódik. Az enzim kompetitív antagonistái a kumarinok, amelyek a K-vitamin visszaalakulását gátolják, ezért a K-vitamin ciklusa megszakad. Így érthető, hogy a kumarinok hatása K-vitamin adásával felfüggeszthető. Az alvadási faktorok közül a legrövidebb az antikoaguláns hatású protein C felezési ideje (6 óra), ezért a kumarinterápia kezdetén, amikor csak a protein C inaktivált, 10
hiperkoagubilitással kell számolnunk. Emiatt és gyakran az antikoaguláció sürgőssége miatt a kumarinkezelés kezdetén heparinszármazékkal kell a véralvadást gátolni. Háromnégy órával a reggel beadott alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH) injekció után célszerű az első dózist (5 7,5 mg) a szervezetbe juttatni, és négy-hat napig együtt alkalmazni a két véralvadásgátlót. Akkor állapítjuk meg a fenntartó dózist és hagyhatjuk el a heparint, ha két egymást követő napon kívánatos alvadási paramétereket értünk el [18]. Nem sürgős esetben lassú bevezetéssel heparinkezelés nélkül is megelőzhető a fokozott alvadékonyság. 3.3. A kumarinszármazékok farmakokinetikája A terápiában használt szerek bélből közel 100%-ban felszívódnak, a plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődnek. Átjutnak a placentán és az anyatejben is megjelennek. A májban a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek metabolizálják őket. Genetikai tényezők, mint az enzimek polimorfizmusa jelentősen befolyásolják mind a dózisigényt, mind a felezési időt és a gyógyszerinterakciók valószínűségét is. A kezelés megkezdése előtt végzett genotipizálással Borobia és munkatársai olyan algoritmust készítettek, mellyel előre jelezhető a későbbi dózisigény, így gyorsabban érték el a kívánt paramétereket és csökkent a ADR-ek száma is, mint a hagyományos klinikai beállítás során [19]. A warfarin átlagos féléletideje 40 óra, az acenokumarolé 9-10 óra, míg a fenprokumoné 140 óra, ennek megfelelően alakul a hatás lecsengése is (öt felezési idő). Az acenokumarol és a warfarin különböző felezési ideje kapcsán felmerül a két szer terápiás minőségének különbözősége (lásd később). 3.4. Az orális antikoaguláció fontosabb indikációi - vénás trombembólia primer és szekunder prevenciója - szisztémás embolizáció megelőzése krónikus pitvarfibrillációban - szisztémás embolizáció megelőzése műbillentyűs betegekben - akut miokardiális infarktus (AMI) szekunder prevenciója - az artériás trombózis profilaxisa perifériás artériás érbetegségekben 11
3.5. A terápia nem kívánatos hatásai Leggyakoribb a vérzéses szövődmények megjelenése. Enyhébb esetben fogíny- és orrvérzés, súlyosabb esetben gasztrointesztinális, húgyúti vérzés jelentkezhet. Gyakori valamely alapbetegség (ulcus, tumor) talaján kialakult vérzés. Ritkán halálos kimenetelű intracranialis vérzés alakul ki. Egy nagyobb klinikai tanulmány adatai szerint tartósan kumarinnal kezeltekben a vérzéses szövődmények gyakorisága 7,6/100 betegév (ebből 0,25 fatális, 1,1 súlyos, 6,25 enyhe vérzést jelent 100 betegévre számítva) [20]. A vérzéses szövődmények hátterében gyakran gyógyszerinterakció áll. A vérzéses szövődmények kezelésében K-vitamin, friss fagyasztott plazma (FFP) adására, faktorpótlásra van lehetőség (2.ábra). 2. ábra: a vérzéses szövődmények kezelése [18] Ritka mellékhatás az úgynevezett kumarin (bőr)nekrózis, amelyet a terápia kezdetén a fokozott koagubilitás miatt a szubkután erek kiterjedt trombózisa okoz. A kumarinszármazékok kifejezett magzatkárosító hatással rendelkeznek, ezért használatuk tilos a terhesség alatt. Ilyenkor LMWH választandó. A tartós használat növeli az oszteoporózis esélyét, nő a csonttörések száma. A terápia 3-8. hetében a talpon és az öregujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elváltozás jelentkezhet ( purple toe syndrome ). A terápia elhagyásakor átmeneti hyperkoagubilitás léphet fel ( coumarin rebound ) [21]. 12
3.6. A terápia ellenőrzése Az alkamazott terápiát az elégséges hatás elérése és a szövődmények megelőzése érdekében ellenőrizni szükséges. Erre a protrombinaktivitást jellemző protrombinidő alkalmas. A reagensek különböző érzékenyége miatt nemzetközi standard értéket vezettek be, ez az INR (International Normalized Ratio). Általában a terápiás célunk az, hogy az INR 2-3 között legyen. Műbillentyűs betegek és visszatérő trombemboliák esetén 2,5-3,5 a kívánatos. Kezdetben kettő, majd négyhetente szokásos az INR ellenőrzése és a terápia igazítása. Ma már elég pontos betegágy melletti készülékek is rendelkezésére állnak, amelyek ujjbegyből vett vérből mérnek INR-t. A kezelés minőségét alapvetően a terápiás tartományban mért INR-értékek aránya szabja meg, ezt a terápiás tartományban töltött idő (TTR) százalékos arányában is kifejezhetjük. A másik mutató a stabilitás vagy variabilitás, ami az adott beteg egymást követő INRértékeinek eltérését mutatja. A hosszabb féléletidő (warfarinnál) csökkenti a variabilitást, de a TTR szempontjából a warfarin és acenokumarol nem különbözik, a terápiás INR százalékos aránya meglehetősen alacsony, 50-60% körüli. Tehát a csökkent variabilitás nem jelenti a warfarinkezelés minőségi fölényét az acenokumarollal szemben [22]. 4. Az orális antikoagulánsok ismert kölcsönhatásai Az OAC-k hatását számos tényező befolyásolja. Legkézenfekvőbb a táplálék K-vitamin tartalma, előfordulhat azonban nem várt hatás a bélflórát károsító antibiotikumkezelés után is. Igen nagy számú DDI-t ismerünk, melyek növelik vagy csökkentik az antikoaguláns hatást. Az alábbiakban kísérletet teszek szisztematikusan összefoglalni a lehetséges kölcsönhatásokat. 4.1. Farmakokinetikai interakciók Kölcsönhatás a farmakokinetika klasszikus ADME (abszorpció-disztribúciómetabolizmus-exkréció) sémájának minden pontján előfordulhat. A felszívódást gátolhatják az antacidumok vagy a cholestyramin. Visser és munkatársai azt találták, hogy a hashajtók közül egyedül a laktulóz módosítja a kumarinok hatását. Munkájukban leírják, hogy a felgyorsult bélpasszázs miatt a K-vitamin felszívódása jobban károsodik, mint a kumarinoké, ezért vérzékeny állapot léphet fel [23]. A kumarinok nagymértékben (99,6%) 13
plazmafehérjékhez kötődnek, így hasonló tulajdonságú vegyületek, pédául nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) és szulfonamidok, leszoríthatják őket, ezáltal növelve a vérzésveszélyt. Csökkent vesefunkció esetén hosszasabb kiürüléssel kell számolnunk, erőteljes diuretikus terápia hatására a gyorsult kiürülés miatt csökken a hatás. Mindezek ellenére úgy tűnik, hogy klinikailag legtöbbször a metabolizmus során kialakuló interakciók jelentősek [16]. A warfarin lebontásában a CYP2C9, míg a fenprokumon lebontása esetében a CYP3A4 játszhat döntő szerepet. Az acenokumarol metabolizmusában mindkét enzim részt vehet [24]. Mivel a gyógyszerek több mint 50%-a ezen enzimek hatására bomlik le, nagyszámú kölcsönhatással kell számolnunk. A következőkben a két enzim szubsztrátjait, gátlószereit és induktorait mutatom be (1. és 2. táblázat). Szubsztrátok Gátlószerek Induktorok amitriptylin imipramin amiodaron carbamazepin celecoxib indomethacin cimetidin phenobarbital citalopram lansoprazol felbamat prednisolon clomipramin losartan fluvastatin rifampicin diazepam meloxicam indomethacin diclofenac moclobemid isoniazid fluoxetin naproxen lovastatin fluvoxamin omeprazol, pantoprazol phenylbutazon glipizid propranolol sertralin ibuprofen rosiglitazon ticlopidin sulfametoxazol topiramat warfarin zafirlucast 1. táblázat: A CYP2C9 enzim szubsztrátjai, gátlószerei, induktorai [25] 14
Szubsztrátok Gátlószerek Induktorok acenokumarol losartan amiodaron carbamazepin alprazolam methadon cimetidin efavirenz buspiron midazolam ciprofloxacin glukokortikoidok clarithromycin nateglinid clarithromycin nevirapin dexamethason orális antikoncipiensek diltiazem phenobarbital disopyramid omeprazol erythromycin phenytoin docetaxel ondansetron orális antikoncipiensek rifampicin doxorubicin paclitaxel fluconazol domperidon paracetamol HIV-proteáz gátlók erythromycin quetiapin itraconazol, ketoconazol fentanyl risperidon voriconazol finasterid SSRI-k HIV-proteáz gátlók statinok imatinib tacrolimus Ca-csatorna gátlók tamoxifen koffein vincristin, vinblastin lidocain zaleplon, zolpidem 2. táblázat: a CYP3A4 enzim szubsztrátjai, gátlószerei, induktorai [25] Az azonos enzimen metabolizálódó gyógyszerek esetében az enzim kötőhelyein kompetitív antagonizmus alakul ki, így a kölcsönhatás folyamatosan jelenik meg. Ezzel szemben gátlószer jelenlétében a DDI azonnal kialakul. A gátlás mértéke és sebessége mindig függ a szerek koncentrációjától és enzimhez való affintásától. Az enzimgátláson alapuló interakciók mérsékelhetők az OAC adagjának csökkentésével, illetve az alternatív szer elvonásával, lecserélésével. Enzimindukció is felelős lehet a kumarinok hatásának csökkenéséért. Ez a hatás nem prompt jelenik meg, mivel legtöbbször az enzimfehérjéket kódoló gének átírásának fokozása által jön létre az indukció. A barbiturát-érában OAC terápiára állított, szívinfarktuson átesett betegek a hazabocsátás után nem sokkal vérzést szenvedtek el, mert elmúlt a barbiturátok enziminduktor hatása [7]. Kimutatták továbbá, hogy az egyszeri és krónikus alkoholfogyasztás és a dohányzás is fokozhatja egyes enzimek metabolizmusát [25]. Bizonyos gyógyszercsaládokon belül nem egyenlő a szerek enzimaffinitása. Így például egy 2005-ben statinokkal végzett vizsgálat azt találta, hogy 2742 ambulánsan kezelt betegnél a simvastatin 12,1 százalékban, az atorvastatin 10 százalékban, a fluvastatin 3,8 százalékban és a pravastatin 0,3 százalékban okozott INR emelkedést [26]. A rosuvastatin 15
esetében is leírták az interakciót [27], azonban gyakorisági adatok ezeddig nem állnak rendelkezésre. Előfordulhat az enzim telítődése is, ilyenkor valamely szer(ek) hatása, vagy nem kívánt hatása erősödik fel. Az előző példánál maradva, warfarint, telmisartant és 10 mg rosuvastatint szedő betegnél progresszív asthenia és myalgia lépett fel. Emelkedett máj-, vese- és izomenzim értékeket találtak. 40 mg pravastatinra váltáskor a panaszok megszűntek [28]. Furosemid esetében találunk leírást diurézis miatti OAC hatáscsökkenésre és plazmafehérjéről való leszorítás miatt hatásnövekésre is [16]. 4.2. A genetikai tényezők szerepe A farmakogenetika nagy ígéretet jelent a személyre szabott gyógyszeres terápia számára. Talán egyetlen hátránya a kezelés előtti genotipizálás szükségessége. Az OAC gyógyszerekkel viszonylag gazdag irodalom gyűlt össze. A K-vitamin-epoxid-reduktáz (VKOR) az az enzimkomplex, amelyen a kumarinok kifejtik a hatásukat (3.2. fejezet). A komplex két ismert mutációja a K-vitamin-dependens faktorok 2-es típusú kombinált deficienciája és az úgynevezett warfarin-rezisztencia. Az enzim polimorfizmusa így nagymértékben befolyásolja a terápiás választ [29]. A vad típustól eltérő CYP2C9 enzimmel rendelkezők alapvetően megváltozott katabolikus aktivitással járnak (úgynevezett lassú metabolizálók), így az enzim genetikája határozza meg a későbbi dózisigényt. Andersson és munkatársai a CYP2C9 3 allélt hordozókban szignifikánsan gyakrabban találtak warfarin-simvastatin interakciót [30]. 4.3. Farmakodinámiai interakciók A farmakodinámiai interakciók jelen esetben szinergista vagy antagonista hatást jelentenek a véralvadásgátló hatásra. A trombocitaaggregáció-gátlók és egyéb antikoagulánsok értelemszerűen a vérzési veszélyt fokozzák. Kivételt képez az OAC terápia bevezetésekor adott LMWH, amely az azonnali hatásért és a kumarinnekrózis kivédéséért felelős. Az acetilszalicilsav 1,5 gramm feletti adagban a protrombinszintézist is csökkenti. Májbetegségben lassul a véralvadási faktorok szintézise, míg láz és hyperthyreosis esetén a faktorok fokozott turnovere csökkenti a gyógyszerhatást [18]. Hypothyreosisban lassul a faktorok termelése. 16
4.4. Az étrend szerepe A tartós kumarinkezelésben részesülő betegek esetében nem elhanyagolható tényező a diéta K-vitamin tartalma. Átlagos táplálkozási szokásokat tekintve, a napi szükséglet bőségesen biztosított. Különösen a majonéz, mustárfélék, leveles zöldségfélék (spenót, saláta, káposzta, brokkoli), a gyümölcsök közül pedig az avokádó tartalmaz nagy mennyiségben K-vitamint. Viszonylag nagy mennyiséget tartalmaz az olajok közül a margarin és a szójababolaj. Tél végén, kora tavasszal fordulhat elő, hogy a kisebb K- vitamin-kínálat miatt csökkentenünk kell az addig adott kumarin dózisát [18]. Kerülni kell az igen nagy K-vitamin-tartalmú leveles zöldségek túlzott egyszeri fogyasztását is. Régóta ismert a grépfrútlé enzimgátló és az orbáncfű enziminduktor hatása is. Ezen kívül leírtak még warfarin kölcsönhatást mentolos cukorkával, méhgyűjtötte pollennel, kínai gyógyfűkészítményekkel, H1N1-influenza oltóanyaggal, L-karnitin tartalmú táplálékkiegészítővel stb. 4.5. Az orális antikoagulánsok és más gyógyszerek interakcióinak lehetséges szövődményei Gyógyszerinterakció hatására is a vérzéses szövődmények a leggyakoribbak. Az így kialakuló spontán vérzések bárhol megjelenhetnek. Legtöbben extra- és intracranialis vérzéseket különböztetnek meg, azonban mint látni fogjuk, extracranialis vérzések is lehetnek életveszélyesek. Az interakciók gyakran interkurrens gyógyszeres kezelés (például antibiotikumkezelés) vagy új gyógyszer bevezetésekor, dózis- vagy hatóanyagváltáskor lépnek fel. Egy warfarinnal és trombocita aggregáció gátlóval (TAG) kezelt beteg esetében jégárpa (chalazion) szövődményeként cellulitis lépett fel. A többszörösen váltott antibiotikumterápia (erythromycin-metronidazol-ciprofloxacin-meropenem-teicoplanin) többszörös kölcsönhatást sejtet, amely a bal szemcsarnokot teljesen kitöltő vérömlenyet (hyphaema) és súlyos glaukómás rohamot okozott, amelyet konzervatív terpiával nem tudtak kezelni, ezért enucleatióra került sor a beteg extrém fájdalma miatt [31]. Leírnak továbbá olyan eseteket is, ahol OAC-sal és TAG-val kezelt betegeknél terápiás tartományban lévő INR esetén is spontán vérzések léptek fel, például spinalis epiduralis hematoma [32] és súlyos, légutakat szűkítő pharynx hematoma [33]. 17
A nem megfelelő hatású antikoaguláció is problémát jelenthet. Felléphet újabb mélyvénás trombózis (DVT), tüdőembólia, de ritkán olyan manifesztációkat is látunk, ahol az első gondolatunk nem ilyen irányba mutat. Egy esetben 58 éves, aorta műbillenytű beültetésen átesett beteg anterior AMI-sal jelentkezett. Az akut koronarográfia eltérést nem talált, azonban a szívultrahang vizsgálat során műbillentyű diszfunkciót láttak. A reoperáció során az egyik billentyűszár trombózisát találták, az elvégzett laborvizsgálat szubterápiás INR-t mutatott, amelyért növényi készítmények voltak felelősek [34]. Egy másik esetben mikonazol-oac kölcsönhatás miatt a vékonybélben intramurális vérömleny keletkezett, amelynek hatására akut has képe alakult ki [35]. Az OAC-sal kölcsönhatásba lépő gyógyszer hatásának változásáról, illetve mellékhatásának felerősödéséről korábban említést tettem. 5. Esetbemutatás Demonstrációként egy, az I. számú Belgyógyászati Klinika hipertónia ambulanciáján megjelent beteg esetét szeretném ismertetni. R.B. 83 éves nőbeteg anamnézise: Gyermekkori appendectomia, tonsillectomia. Később cholecystectomia. Hipertónia, 2-es típusú diabétesz, isémiás szívbetegség, enyhe azotémia, hiperurikémia, hiperkoleszterinémia, térdízületi arthrosis. Gyógyszerei: perindopril, indapamid, metformin, allopurinol, atorvastatin. 2009 júniusában bokadagadás és fulladás miatt kereste fel a Klinika ambulanciáját. Súlyos szívelégtelenség tüneteivel hosptalizálták, amely mögött 120/perc kamrai frekvenciával járó pitvarfibrilláció állt. A korábban szedett gyógyszerei mellett antikoaguláns terápia mellett döntöttek. Szubkután (s.c.) enoxaparin, majd acenokumarol 2mg/nap dózisban került beállításra. A kezelés megkezdését követően 10 nappal 69/perc pseudoeurythmiát láttak, majd pár napon belül spontán kardioverzió történt. A beteget panaszmentesen bocsátották otthonába, az INR a terápiás tartományban volt. Két héttel ezután bal alsó végtagi fájdalom, a végtag dagadása miatt jelentkezett a klinika ambulanciáján. A fájdalom elmondása szerint más volt, mint amilyen szokott lenni (utalnék ezzel a térdízületi panaszaira). A duzzanat kialakulása után a térdfájdalmak is fokozódtak, ezért több alkalommal diclofenacot vett be. Végülis a panaszok hátterében a 6 feletti INR 18
érték miatt kialakult szövetközti vérzés állt, amelyet az ultrahang vizsgálat is megerősített. A részletes kikérdezés kapcsán kiderült, hogy a beteg tévedésből 10 mg atorvastatin helyett 20 mg simvastatint szedett, mert egy korábbi felírásból az volt neki otthon. Az acenokumarolt 2 napi kihagyás után az atorvastatinnal egyetemben eredeti dózisban újrakezdte, így az egy hetes kontrolvizsgálat 2,02-es INR értéket mutatott. Az eset kapcsán láthatjuk, az INR nagymértékű megnyúlása és a vérzéses szövődmény kialakulása mögött nagy valószínűséggel gyógyszerinterakció állt. A dupla adagban szedett, másfajta statin és acenokumarol kölcsönhatása valószínű, melyhez a diclofenac is hozzájárulhatott. A különböző statinok közötti váltás veszélyét korábban leírták. Norvégiában is hasonló esetről számolnak be. 2007-ben, 2,5 év stabil INR után a betegnél 10 mg atorvastatin - 10 mg simvastain csere történt, ezután négy héttel a rutin vérvizsgálaton 8 feletti INR értéket találtak. Kórházi felvételekor 5 mg K-vitamint kapott per os. Néhány órával később jobb felső végtagi hemiparesis jelentkezett, az akut koponya CT bal féltekei vérzést mutatott, a beteg másnap elhunyt [36]. Az irodalomban több száz hasonló esetetleírás található a legkülönbözőbb szerek és az OAC-k kölcsönhatásáról. 6. Módszerek a gyógyszerinterakciók valószínűségének igazolására Eldönteni, hogy a látott tünetek hátterében gyógyszerinterakció áll-e, gyakran nehéz, de legtöbbször esszenciális feladat. Csupán ilyen gondolkodással lehetséges új, eddig nem ismert gyógyszerkölcsönhatások felismerése, ugyanakkor sok esetben az interakciók lehetőségének kizárásával szűkíthetjük le a lehetséges okokat, hogy később a megfelelő kezelést adhassuk. Természetesen az ismert gyógyszerinterakciók esetében is elvárás, hogy objektivizálni tudjuk a feltevéseinket. 6.1. A Naranjo-skála 1981-ben Naranjo és munkatársai olyan kérdőívet dolgoztak ki, amivel a klinikus praktikusan eldöntheti, hogy a látott képért nem várt esemény (ADR), vagy más faktorok felelősek [37]. Ezt a később igen széles körben elterjedt és elismert skálát gyógyszerinterakciók valószínűségének igazolására is használták, annak ellenére, hogy 19
ilyenkor több kérdés egyéni értelmezésre ad lehetőséget. A kérdőívet és pontrendszert eredeti formájában ismertetem (3.ábra). 3. ábra: a Naranjo-skála [38] 6.2. A Drug Interaction Probability Scale (DIPS) Horn és Hansten olyan 10 kérdéses, direkt gyógyszerinterakciókra alkalmaható, a Naranjoskálán alapuló pontrendszert szerkesztett, amely alkalmas annak eldöntésére, hogy okokozati összefüggés van-e két gyógyszer párhuzamos alkamazása és a megfigyelt esemény között. Leírásukban a gyógyszerkölcsönhatás résztvevői: a gyógyszer, amelyiknek a hatását az esemény érinti ( object drug ), és amelyik az eseményt kiváltja ( precipitant drug ). Használatához az események időbeli értelmezésén túl a gyógyszerek farmakológiai tulajdonságainak ismerete is szükséges. A kérdésekre igen, nem és nem ismert/nem alkalmazható válaszok adhatók (4.ábra). 20