SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERTUDMÁYK DKTRI ISKLA Policiklusos diazinszármazékok szintézise Doktori (PhD) értekezés Éliás livér Témavezető: Dr. Mátyus Péter DSc, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézet Igazgató: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár Budapest, 2005
Szigorlati Bizottság: Elnök: Tagok: Dr. Vincze Zoltán PhD Dr. Wölfling János PhD Dr. erczegh Pál DSc ivatalos Bírálók: Dr. Antus Sándor DSc Dr. P. Sár Cecília CSc 2
Policiklusos diazinszármazékok szintézise Éliás livér Témavezető: Dr. Mátyus Péter DSc, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Összefoglaló A [d]-anellált piridazinszármazékok elsősorban jelentős farmakológiai aktivitással rendelkező 4,5- diszubsztituált piridazinok szerkezetileg rokon analógjaiként kerültek a figyelem középpontjába. Több biciklusos származék kedvező hatása adott alapot további szintetikus munkákhoz és szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatokhoz. Ezen gyógyszerkémiai előzményekből kiindulva célunk volt új típusú policiklusos gyűrűrendszerek előállítása szén-szén és/vagy szén-nitrogén kötés kialakításával járó módszerek alkalmazásával. A hatékony vegyületfunkcionalizálás irányította figyelmünket a 4,5-diklór-2- metilpiridazin-3(2)-on 6-nitro-származékára. Policiklusokhoz vezető szintézisútjaink kulcsintermedierjeiként utóbbi vegyületből aminoalkoholokkal kapható piridazino[3,4-b]- és piridazino[4,5-b]-anellált oxazin és oxazepin biciklusokat, továbbá két monociklusos diazint, 5-jód-2-metilpiridazin-3(2)-ont és 6-klór-1,3-dimetil-5-nitropirimidin-2,4(1,3)-diont vettünk számításba. Így először 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-ont változatos szerkezetű aminoalkoholokkal vittünk nukleofil szubsztitúcióba, majd tanulmányoztuk az így kapott 4(5)-(hidroxialkil)amino-5(4)-klórszármazékok gyűrűzárási reakcióit. A regiokémia irányításával, jó hozammal, [c]- és [d]-anellált biciklusos piridazinokhoz vezető szintézisutakat dolgoztunk ki. Utóbbi gyűrűrendszerek további funkcionalizálásával imidazo[4,5-c]piridazin- és pirrolo[2,3-d]- piridazin-vázat tartalmazó vegyületeket állítottunk elő. Intermolekuláris Knoevenagel-kondenzációt követő termikus gyűrűzárással, a terc-amino effektus révén, egyébként nehezen hozzáférhető pirido[2,3- d]piridazin-származékokhoz jutottunk. A monociklusos diazinokból kiindulva egyik esetben Buchwald artwig aminálási és eck-típusú ciklodehidrohalogénezési reakció kombinálásával piridazino[4,5-b]indol, míg egy másik esetben Suzuki keresztkapcsolási reakciót követő nitrén-beékelődési reakcióval pirimido[5,4-b]indol gyűrűrendszert kaptunk. A terc-amino effektuson alapuló gyűrűzárási reakció mechanizmusára vonatkozóan új, eddig nem vizsgált szempontok tanulmányozásával igazoltuk, hogy a geometria és a ciklizációs készség valóban szoros kapcsolatban áll egymással. Ezen eredményeink más vizsgálatainkkal együtt újabb támpontot adnak a reakció mechanizmusának értelmezéséhez. Továbbá bemutattuk, hogy a módszer helyesen megválasztott szubsztrátok esetében jelentős szintetikus értékkel bír. Az új vegyületek szerkezetét korszerű spektroszkópiai módszerekkel és számos esetben röntgendiffrakcióval igazoltuk. 3
Synthesis of Polycyclic Diazines livér Éliás Under the supervision of Professor Péter Mátyus, DSc Semmelweis University, Department of rganic Chemistry Summary [d]-annelated pyridazines have primarily been of interest as structurally related analogues of 4,5- disubstituted pyridazines possessing remarkable biological activities. Among these bicyclic derivatives too, Mátyus et al. had identified some lead compounds which formed a rational basis for further synthetic and structure-activity studies. These achievements have prompted us to elaborate new methodologies toward the syntheses of novel polyfused diazines, in which various carbon-carbon and/or carbon-nitrogen bond forming reactions have been utilized. The ortho- and peri-fused pyridazines may be interesting compounds for pharmacological studies, whereas, the new methodologies and synthetic strategies may also be used for the preparation of other series of fused ring systems. In my studies, the following reaction and substance classes, respectively, have been particularly investigated. The easily accessible 4,5-dichloro-2-methylpyridazin-6-nitro-3(2)-one has been proven to be a convenient starting material for the preparation of novel series of [c]- and [d]-annelated pyridazinooxazines and -oxazepines. The bicyclic fused pyridazines themselves, as well as the also easily available monocyclic 5-iodo-2-methylpyridazin-3(2)-one have been selected as key intermediates for the syntheses of other pyridazino-fused ring systems. In order to study the possible extension of some reaction sequences, a pyrimidine derivative, 6-chloro-1,3-dimethyl-5-nitropyrimidin-2,4(1,3)-dione has also been included into our synthetic study. The ring closure reaction of 4(5)-chloro-5(4)-(hydroxyalkyl)amino derivatives obtained by the nucleophilic displacement of one of the halogen atoms of 4,5-dichloro-2-methyl-6-nitropyridazin-3(2)- one with aminoalcohols, particularly remarkably in some cases with complete regioselectivity, led to the formation of valuable [c]- and [d]-annelated pyridazines possessing substituents for further modifications. Thus, e.g., reduction, hydrodehalogenation, formylation followed by inter- or intramolecular reactions gave imidazo[4,5-c]- and pyrrolo[2,3-d]pyridazine systems. Moreover, by application of the tert-amino effect, it could be prepared some, otherwise hardly accessible, tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazines. The mechanism of the latter isomerization reaction was carefully investigated, and it was concluded that some geometrical parameters obtained by X-ray and/or MR of the starting vinyl compounds correlated well with their cyclisation tendency. The pyridazino[4,5-b]indole and the pyrimido[5,4-b]indole ring systems have been available utilizing the sequential combinations of a Buchwald artwig amination with an intramolecular eck-type reaction or a Suzuki cross-coupling reaction with a nitrene insertion reaction, respectively. 4
TARTALMJEGYZÉK TARTALMJEGYZÉK...5 BEVEZETÉS ÉS CÉLK...7 1. IRDALMI ÁTTÉR...9 1.1. Piridazin- és pirimidingyűrűk felépítése...9 1.1.1. 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on (I) előállítása...9 1.1.2. 5-jód-2-metilpiridazin-3(2)-on (II) előállítása...14 1.1.3. 6-klór-1,3-dimetil-5-nitropirimidin-2,4(1,3)-dion (III) előállítása...14 1.2. 4,5-diklórpiridazinon-származékok reakciói nukleofilekkel...15 1.2.1. A regiokémia szempontjai...16 1.2.2. Gyűrűzárási reakciók bifunkciós vegyületekkel...25 1.2.3. Diazingyűrűk funkcionalizálása palládium-katalizált reakcióban...31 1.3. A terc-amino effektus...33 2. EREDMÉYEK ÉS MEGBESZÉLÉS...46 2.1. 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on reakciói aminoalkoholokkal...46 2.2. 4(5)-(hidroxialkil)amino-5(4)-klór-6-nitropiridazin-3(2)-onok gyűrűzárási reakciói...49 2.2.1. 4-(hidroxialkil)amino-5-klór-6-nitropiridazin-3(2)-onok gyűrűzárási lehetőségei...49 2.2.2. 5-(hidroxialkil)amino-4-klór-6-nitropiridazin-3(2)-onok gyűrűzárási lehetőségei...52 2.3. rto-kondenzált, illetve orto- és peri-kondenzált piridazinpoliciklusok szintézise...60 2.3.1. Policiklusok kialakítása szén-heteroatom kötés létrehozásával...60 2.3.1.1. Gyűrűzárás intermolekuláris nukleofil szubsztitúcióval: C1 fragmens beépítése...60 2.3.1.2. Gyűrűzárás nitrén-beékelődési reakcióval...61 2.3.2. Policiklusok kialakítása szén-szén kötés létrehozásával...62 2.3.2.1. Gyűrűzárás intramolekuláris eck-típusú reakcióval...62 2.3.2.2. Gyűrűzárás intramolekuláris kondenzációval...63 2.4. A terc-amino effektuson alapuló gyűrűzárási reakció vizsgálata: a tercier aminocsoport szerepe...71 3. KÍSÉRLETI RÉSZ...77 3.1. Módszerek...77 3.2. A vegyületek előállítása...79 3.2.1. 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on (I) reakciója aminoalkoholokkal, általános előirat...79 3.2.2. 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on (I) reakciója piperidin-2-ilmetanollal: az 1- klór-3-metil-6,6a,7,8,9,10-hexahidropiridazino[3,4-b]pirido[1,2-d]-[1,4]oxazin-2(3)-on (3o) és az [1-(1-metil-3-nitro-1-pirazol-4-il)piperidin-2-il]metanol (4) előállítása...87 3.2.3. Általános előirat 1a és b, 1f és g, 2, 6, 13 vegyületek reakciójához nátrium-etoxiddal: 3, 5, 8, 11, 14 biciklusok és 7, 12 6-etoxipiridazinok előállítása...88 3.2.4. Általános előirat 1f, g, 2f, g, l és 5 nitrovegyületek redukciójához: 6, 8, 13 aminoszármazékok előállítása...98 3.2.5. (S)-5-klór-4-[2-(klórmetil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on (9) előállítása...100 3.2.6. (S)-2-metil-4-nitro-5,6,6a,7,8,9-hexahidropirrolo[1',2':1,6]pirazino[2,3-d]piridazin-1(2)- on (10) előállítása...101 3.2.7. 12-metil-diendo-9-oxa-1,12,13,15-tetraazapentaciklo[8.6.1.1 3,6.0 2,7.0 14,17 ]okta-deka- 10(17),13,15-trién-11-on (15) előállítása...101 5
3.2.8. Általános előirat benzilcsoport eltávolítására: 16a és b vegyületek előállítása...102 3.2.9. 4-metil-8,9-dihidro-7-6-oxa-2,3,4,9a-tetraazabenzo[cd]azulén-5(4)-on (17a) előállítása...103 3.2.10. 1,4-dimetil-8,9-dihidro-7-6-oxa-2,3,4,9a-tetraazabenzo[cd]azulén-5(4)-on (17b) előállítása...103 3.2.11. 5-amino-6-klór-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1,3)-dion (XXIV) előállítása...104 3.2.12. 5-amino-6-fenil-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1,3)-dion (18) előállítása...104 3.2.13. Előirat diazotálási reakcióhoz és az azt követő azidcseréhez: 20 vegyület szintézise...105 3.2.14. Előirat 20 azidvegyület termikus gyűrűzárására: 21 vegyület előállítása...105 3.2.15. 5-jód-2-metilpiridazin-3(2)-on reakciója 2-brómanilinnel: 5-(-2-brómfenil)amino-2- metilpiridazin-3(2)-on előállítása (22)...106 3.2.16. Pd-katalizált ciklodehidrohalogénezési reakció: 2-metilpiridazino[4,5-b]indol-1(2)-on előállítása (23)...106 3.2.17. Általános előirat katalitikus hidrodehalogénezéshez: 24 vegyületek előállítása...107 3.2.18. Általános előirat 25 aldehidek előállítására Vilsmeier aack formilezési reakcióban...109 3.2.19. 26a és b triciklusok szintézise intramolekuláris kondenzációs reakcióval...112 3.2.20. 27a és b vegyületek szintézise intermolekuláris Knoevenagel-kondenzációval, általános előirat...113 3.2.21. 2,2,2 -trimetil-6-fenilspiro[2,4,5,6,8,9-hexahidro-3,7-10-oxa-1,2,6atriazaciklohepta[de]naftalin-5,5 -(dihidro-4 -[1,3]dioxán)]-3,4,6 -trion (28) előállítása...114 3.2.22. 2-metil-3-oxo-6-fenil-2,4,5,6,8,9-hexahidro-3,7-10-oxa-1,2,6a-triazaciklohepta[1,2,3- de]naftalin-5-karbonsav (29) előállítása...115 3.2.23. Általános előirat 25 aldehidek barbitursavval való Knoevenagel-kondenzációjához, 30 vegyületek előállítása...116 3.2.24. 30 vinilvegyületek termikus gyűrűzárása: 31 spirovegyületek szintézise...121 FÜGGELÉK...126 IRDALMJEGYZÉK...137 KÖSZÖETYILVÁÍTÁS...142 PUBLIKÁCIÓS JEGYZÉK...143 6
BEVEZETÉS ÉS CÉLK Az utóbbi negyedszázad során a piridazinvegyületek gyógyszerkémiája egyre nagyobb figyelmet kapott, ez idő alatt számos biológiailag aktív piridazinszármazékot ismerhettünk meg, amelyek közül több vegyület gyógyszerként is forgalomba került, sőt leírták az első természetben előforduló piridazingyűrűt tartalmazó vegyületet is. Mindezekkel összefüggésben a vegyületcsaládra vonatkozó szintetikus és elméleti munkák köre is egyre bővül. Munkám közvetlen előzményeként a Gyógyszerkutató Intézet piridazinkémia terén elért eredményeit tekinthetjük. Mátyus és munkatársai 4,5-diklór-2-metilpiridazin- 3(2)-on számos aminovegyülettel szubsztituált származékát állították elő, és vizsgálták az azokhoz vezető nukleofil szubsztitúciós reakciók mechanizmusát és kinetikáját is. Aminoalkoholokat, mint bifunkciós vegyületeket alkalmazva ezekben a reakciókban lehetőség nyílt egy, a piridazingyűrűhöz kondenzált második, telített gyűrű kialakítására is. Az így kapott piridazinongyűrűvel kondenzált oxazin- és oxazepinszármazékok elsősorban jelentős biológiai aktivitással rendelkező 4,5-diszubsztituált piridazinok szerkezetileg rokon analógjaiként kerültek a figyelem középpontjába. Ezen [d]-anellált biciklusok között több ígéretes vegyületet azonosítottak, amelyek alapot képeztek további szintetikus munkákhoz és szerkezet-hatás összefüggés tanulmányokhoz. Számos potenciális gyógyszervegyületet állítottak elő, különösen központi idegrendszerre, illetve a kardiovaszkuláris rendszerre ható vegyületek körében. emrégiben, külföldi és hazai együttműködő partnerekkel az antimaláriás hatású kriptolepin több aza-analógját is előállították Intézetünkben. Utóbbi munkáknak nemcsak gyógyszerkémiai szempontból van jelentősége, hanem amiatt is, hogy előállításukra új szintézisstratégiát alkalmaztak. Ezen gyógyszerkémiai előzményekből kiindulva célunk volt új típusú ortokondenzált, illetve orto- és peri-kondenzált gyűrűrendszerek előállítása, szén-szén és/vagy szén-nitrogén kötés kialakításával járó módszerek alkalmazásával. A tervezett policiklusos vegyületekhez vezető út kulcsintermedierjeiként a későbbi gyűrűzáráshoz megfelelően szubsztituált két monociklusos diazin, az 5-jód-2- metilpiridazin-3(2)-on és a 6-klór-1,3-dimetil-5-nitropirimidin-2,4(1,3)-dion mellett alkalmasan funkcionalizált [c]- és [d]-anellált piridazinooxazin és -oxazepin 7
biciklusokat vettünk számításba. Utóbbi szerkezetek nem egy-egy vegyületet, hanem két új, szintetikus szempontból nagyon értékes vegyületcsalád képviselőit jelentik, amelyek előállítására alkalmas, jó hozamú, és mindenekelőtt szelektív szintézismódszereket kellett kidolgoznunk. Így a hatékony vegyületfunkcionalizálás irányította figyelmünket a 4,5-diklór-2- metilpiridazin-3(2)-on 6-helyzetben is nukleofil reakcióban szubsztituálható 6- nitro-származékára. Terveztük utóbbi vegyület változatos szerkezetű aminoalkoholokkal való szubsztituálását, majd az így kapott 4(5)-(hidroxialkil)amino-5(4)- klór-származékok gyűrűzárási reakcióinak vizsgálatát, a regiokémia befolyásolásának lehetőségeire helyezve a hangsúlyt. 8
1. IRDALMI ÁTTÉR Saját munkám ismertetése előtt összefoglalom a téma szintetikus kémiai hátterét, érintve a hozzá kapcsolódó elméleti vonatkozásokat. árom részre osztva a fejezetet, elsőként bemutatom a kiindulási vegyületek, 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)- on (I), 5-jód-2-metilpiridazin-3(2)-on (II) és 6-klór-1,3-dimetil-5-nitropirimidin- 2,4(1,3)-dion (III) (a pirimidin-2,4(1,3)-dion alapvázat esetenként uracilként, a pirimidin-2,4,6(1,3,5)-triont barbitursavként nevezem el) előállítási módszereit; ezután ismertetem I 6-helyzetben szubsztituálatlan elővegyületének reaktivitását nukleofil reakciópartnerekkel szemben, ezen belül kiemelve a 4,5-szubsztitúció regiokémiáját és a diszubsztitúció speciális esetének tekinthető bifunkciós vegyületekkel megvalósítható gyűrűzárási reakciókat, továbbá az általunk alkalmazott palládium-katalizált reakciókat, ennek kapcsán II, III vegyületek reaktivitását ezen körülmények között; végül röviden ismertetem a terc-amino effektuson alapuló gyűrűzárási reakciót. 2 1 3 6 4 5 2 1 3 6 4 5 I 2 3 1 4 6 5 2 2 C 3 I II III 1.1. ábra. Szintéziseink kiindulási vegyületei 1.1. Piridazin- és pirimidingyűrűk felépítése 1.1.1. 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on (I) előállítása Gyűrűszintézisek A különbözőképpen szubsztituált piridazin-3(2)-on gyűrű kialakítására számos lehetőség kínálkozik, így a preparatív módszer helyes megválasztásával könnyen előállíthatjuk a kívánt származékot. Az eddig publikált hatékony szintézisutak mindegyikében valamilyen 1,4-bifunkciós vegyületet reagáltatnak szubsztituált hidrazinnal vagy szemikarbaziddal. A felhasznált bifunkciós vegyület általában egy 9
telítetlen dikarbonsav (IVa, X=) vagy aldehidkarbonsav (IVb, X=), illetve ezek származékai. Az egyik leggyakrabban alkalmazott dikarbonsav, a diklórszubsztituált maleinsav, illetve V anhidridje, amelyből kiindulva kaphatjuk az 1.1. reakcióvázlatnak megfelelően a VI 6-hidroxi-származékot. 1 X R 2 R IVa V VI 1.1. reakcióvázlat A kiindulási vegyületként aldehidkarbonsavat felhasználó szintézisutak kiemelt helyet foglalnak el a piridazinonvegyületek előállításában. Elsősorban a mukohaloid savak (például VII, a mukoklórsav hidroxilakton formája) különböző reakciókörülmények között végrehajtott kondenzációs reakciói jelentősek hidrazinszármazékokkal. Savas körülmények között a megfelelő hidrazinszármazék megválasztásával a kívánt módon szubsztituált vegyületek jól hozzáférhetők. A 2-fenilvegyületek mellett egyéb VIII 2-alkil (metil, etil, propil) származékok is előállíthatók ezen az úton. 1a, 2 IVb R 2 R VII VIII R: C 3, C 2 C 3, C 2 C 2 C 3 1.2. reakcióvázlat A kondenzációs reakciót megelőzően a mukoklórsav Friedel Crafts-típusú reakcióba vihető, adott esetben szubsztituált aromás vegyületekkel, és az így kapott IX γ- arildiklórkrotonolakton hidrazinnal, egy klóratom eliminációja mellett magas hozammal adja a 6-aril-monoklór-piridazinonokat (X). 1a 10
Ar Ar/Al 3 2 2 Ar VII IX X 1.3. reakcióvázlat Abban az esetben, ha a Friedel Crafts acilezés előtt a mukoklórsavat (VII) salétromsavval oxidálják diklórmaleinsav-anhidriddé (V), majd XI vegyületet hidrazinnal, vagy szubsztituált származékával viszik reakcióba, úgy a XII típusú diklórvegyületek izolálhatók: VII 3 V Ar/Al 3 Ar XI R 2 R Ar XII 1.4. reakcióvázlat -alkilezések A 2-helyzetű nitrogénatomra nemcsak direkt gyűrűszintézissel építhetők be szubsztituensek, hanem a már kialakított XIII piridazinongyűrű utólagos alkilezésével is. Számos csoport vihető be RY reagens segítségével, a szokásos körülmények között. 3 RY a/etanol; a/,-dimetilformamid R XIII VIII 1.5. reakcióvázlat Az alkilezési reakcióban -1 és alkilezést is megfigyeltek. Így a XIII vegyület kezelése dimetil-szulfáttal, a reakciókörülményektől függően a kívánt XIV 2-metilszármazék mellett XV 1-metil-származékot, vagy -1, dimetil terméket is szolgáltatott (XVII). 4 11
Me 2 S 4 /40 C a/víz XIV Me 2 S 4 toluol/ víz/ XIII XV XVI Me Me 2 S 4 xilol/ XVII 1.6. reakcióvázlat A gyűrű 6-helyzetű szubsztitúciói A metilezési folyamatokban elektrofil vegyületekkel a 4,5-diklórpiridazin-3(2)-on nukleofil centrumai közül a nitrogén- és oxigénatomok reagálnak. A piridazinongyűrű C-6 szénatomja elektrofilekkel is támadható, így a gyűrű erélyes körülmények között nitrálási reakcióba vihető, füstölgő salétromsav - tömény kénsav elegyében, vagy kálium-nitráttal füstölgő kénsav - 98%-os kénsav 2:1 arányú elegyében. A kialakított nitrocsoport fém vassal, jégecetben redukálható, így a szintetikus szempontból is jelentős aminoszármazékokat kaphatjuk meg. 5 R 98%-os 2 S 4 füstölgő 3 R Fe/jégecet R 2 2 VIII XVIII XIX 1.7. reakcióvázlat 12
Az I kiindulási vegyületet az irodalomban leírt úton állítottuk elő, három lépésben. Mukoklórsav és hidrazin-hidrát reakciójával alakítható ki a XIII piridazinongyűrű. 2b Ezt követően dimetil-szulfáttal metilcsoportot építettünk be a gyűrű 2-helyzetű nitrogénatomjára. 4, 6 A metilezési reakcióban képződő XIV és XV metilpiridazinonszármazékok egyszerűen elválaszthatók egymástól, mert XV 1-metil-származék csapadék formájában leváló só vízoldékony, és az extrahálószerként alkalmazott toluolban nem oldódik. A metilezés után viszonylag erélyes körülmények között, kevert savval végezve a nitrálást 5a, jó hozammal izoláltuk a 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-ont (I). Amennyiben a direkt gyűrűszintézis során metil-hidrazint 2i alkalmaztuk, azonos módon vezetve a reakciót, közvetlenül kaptuk a kívánt metilszármazékot. Ez utóbbi módszer jobb hozama és egyszerűsége miatt preparatív szempontból előnyösebb, hátránya viszont a metil-hidrazin korlátozott hozzáférhetősége és jelentős toxicitása. 2 3 / 2 S 4 VII jégecet, 110 C 2 2 jégecet, 110 C XIV (C 3 ) 2 S 4 a, metanol 2 I XIII C 3 S 4 XV 1.8. reakcióvázlat 13
1.1.2. 5-jód-2-metilpiridazin-3(2)-on (II) előállítása A 4,5-diklór-2-metilpiridazin-3(2)-on (XIV) hidrogén-jodiddal kezelve, nukleofil szubsztitúciós reakcióban, reduktív dehalogénezés mellett szolgáltatja a kívánt II 5-jódszármazékot. 7 57%-os I 140 C I XIV II 1.9. reakcióvázlat 1.1.3. 6-klór-1,3-dimetil-5-nitropirimidin-2,4(1,3)-dion (III) előállítása Gyűrűszintézisek A pirimidin-2,4-dion-váz is többféleképpen kialakítható. Az egyik elterjedt előállítási módszer szerint a karbamidot malonsavval (XX) vagy dietil-észterével reagáltatva barbitursav (XXI) nyerhető. 8 Az 1,3-dimetilbarbitursavat (XXII) malonsavból kiindulva a megfelelő metilezett karbamiddal kaphatunk. 9 karbamid ecetsav-anhidrid, jégecet XX XXI,'-dimetilkarbamid ecetsav-anhidrid, jégecet C 3 XX XXII 1.10. reakcióvázlat 14
-alkilezés A barbitursav nitrogénatomjai dimetil-szulfáttal metilezhetők, 10 amikoris szintén a XXII 1,3-dimetil-származékhoz jutunk. Szintéziseink ez utóbbi utat követték, a kereskedelemben könnyen beszerezhető barbitursav (XXI) metilezésével kapott 1,3- dimetilbarbitursavat (XXII) használtuk további kísérleteinkhez kiindulási anyagnak. A gyűrű 6-helyzetű szubsztitúciója Az előzőekben leírt úton kapott 1,3-dimetilbarbitursav (XXII) foszforil-trikloriddal reakcióba vihető, telítetlen kötés kialakulása mellett ilyen úton szintetizálható a XXIII 6-klór uracilszármazék. 11 A pirimidingyűrű 5-pozíciója a piridazinonnál alkalmazott erélyes körülmények között jó hozammal nitrálható. 12 Az irodalomban leírtaktól eltérően Bechamp-körülmények között redukáltuk a nitrocsoportot, szintén jó hozammal kapva a kívánt XXIV 5-amino-származékot. P 3 2 S 4 3 C 3 XXII C 3 XXIII 2 Fe/jégecet 2 C 3 III C 3 XXIV 1.11. reakcióvázlat 1.2. 4,5-diklórpiridazinon-származékok reakciói nukleofilekkel A halogénszubsztitúciók, mint a legjellemzőbb és legfontosabb reakciói a 4,5-dihalopiridazin-3(2)-onoknak, nukleofilek széles körének bevezetését teszik lehetővé a piridazingyűrű 4- és/vagy 5-pozícióiba. Mivel a 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin- 3(2)-on nukleofilekkel való reakciói kevéssé ismertek az irodalomban, fontosnak tartottam először behatóan tanulmányozott elővegyületének, a 6-helyzetben szub- 15
sztituálatlan 4,5-diklór-2-alkilpiridazin-3(2)-onoknak (VIII) különösen a 2-metilszármazék (XIV) hasonló reakcióinak, és az abból levonható következtetéseknek a bemutatását. A két alfejezet végén ismertetem 1 vegyület ezidáig leírt, megfelelő szubsztitúciós reakcióit is. 1.2.1. A regiokémia szempontjai Aminokkal, mint nukleofil reagensekkel, XIV vegyület jól támadható. Ezekben a folyamatokban a gyűrű C-4, C-5 és C-3 szénatomjai mint elektrofil centrumok vehetnek részt: u XIV 1.2. ábra ukleofil szubsztitúció lehetőségei XIV vegyület esetében Ezt az utat követve a piridazinongyűrű 4- és/vagy 5-helyzetébe általában könnyen bevihető szubsztituens, és e vegyületek mint monociklusos piridazinok önmagukban, vagy mint kiindulási anyagok is érdekesek farmakológiai szempontból. Így a regiokémiát befolyásoló tényezők ismerete nemcsak elméleti, hanem gyakorlati szempontból is fontos. A nitrogén-heterociklusok körében a halogének nukleofil szubsztitúciós reakciói esetében általában alkamazható tapasztalati irányítási szabály alapján mind a C-5, mind a C-4 atomok fokozott reaktivitására lehet számítani: a C-5 helyzet nagyobb reaktivitását a karbonilcsoport (vinilóg karbamoil-klorid), míg a C-4 helyzet szokásosnál nagyobb reaktivitását a hozzá képest γ-helyzetű nitrogénatom okozhatja (vinilóg klórimin). Korábbi kísérleti munkák alátámasztják, hogy mindkét reakció végbemehet. A kísérletek arra is utaltak, hogy a reakcióközeg polaritása jelentősen befolyásolja a regiokémiát. Az 5-regioizomer képződik túlsúlyban poláris közegben, a 4-regioizomer képződésének szempontjából viszont az apoláris közeg a kedvező. Korábbi elméleti munkák eredményeiként 13 ismerjük az említett centrumok szemiempirikus módszerek segítségével számolt nettó atomi töltését, a LUM pálya koefficienseit ezeken a helyeken, és a releváns pályaenergia-értékeket is (lásd az 16
1.3. ábrát). Ezen adatok és a nukleofil reaktáns reakcióban résztvevő centruma megfelelő értékeinek ismeretében a reaktivitás és a regiokémia értelmezhető, sőt akár prediktálható, felhasználva az egyszerűsített Klopman Salem egyenletet. Az egyenlet segítségével megbecsülhetjük a reakciók sebességmeghatározó lépésében az átmeneti állapottal arányos kezdeti energiaváltozásokat. piridazinon: E LUM (ev) -1,04 benzil-amin: E LUM (ev) 0,46 E M (ev) -9,56 E M (ev) -9,81 Q 3 (AU) 0,31 Q 4 Q 5 (AU) -0,14 (AU) -0,04 Q (AU) -0,35 c 0,26 c 3 c 4 c 5 0,15 0,56-0,57 Q: nettó atomi töltés (Atomic Unit) c: koefficiens a reakcióban érintett pályákon 1.3. ábra éhány fontosabb számolt adat XIV és benzil-amin vonatkozásában A kemény és lágy sav-bázis elmélet alapján is tehető kvalitatív becslés a regiokémiát illetően. Így lágy reagensekkel a 4,5-diklór-2-metilpiridazin-3(2)-on (XIV) halogénatomjai pályakontrollált nukleofil reakciókban szubsztituálhatók, például benzilaminnal, amelynek során a XXV, XXVI izomerpár képződik. Ph 3 4 5 XIV 2 Ph XXV oldószer: termékarány (5/4): XXVI Ph etanol toluol 3.1 0.1 17
1.4. ábra A termékarány oldószertől való függése XIV és benzil-amin reakciójában A kinetikai vizsgálatok 13b alapján a sebességmeghatározó lépés a nukleofil támadás. A halogénatomok párhuzamos szubsztitúciójával képződik a két izomer. A regioszelektivitás erősen oldószerfüggő. Bár a XIV piridazinon LUM és a benzil-amin M pályái között meglehetősen nagy az energiakülönbség, a jelentékeny koefficiens értékek miatt az orbitál tag mégis nagy szerepet játszik a regiokémiában, megfordítva az egyébként a csak a töltések alapján jósolható reaktivitási sorrendet (C-3 > C-5, C-4 helyett C-5, C-4 > C-3). Az 5- atom szubsztitúciójának poláris oldószerben (például etanolban) való kedvezményezettségét a 4- atoméval szemben kielégítően magyarázza meg a centrumok közötti töltéskülönbség. Félreértésre adhat okot az a látszólagos ellentmondás, hogy szigorú értelemben ezeket a reakciókat mégsem lehet töltéskontrolláltaknak tekinteni, a korábban említett megfontolások alapján. Azonban az apoláris oldószerben (toluol) észlelt ellentétes regioszelektivitást nem lehet ezen az alapon megmagyarázni, sőt éppen egy még nagyobb 5/4 izomerarányt lehetne jósolni toluolban, mint etanolban, a dipólusmomentum (ε) értékeiket összehasonlítva. Ez az átmeneti állapotok eltérő szolvatációs viszonyaival magyarázható, amelyek e szerkezetek dipólusmomentumainak jelentékeny különbségéből származnak. 13b Ph R Ph CR R XXVIII XXVII Ph C XXIX 1.12. reakcióvázlat Ezzel szemben, kemény nukleofil reagensekkel töltéskontrollált reakció mehet végbe, amikoris a nukleofil a C-3-on, mint legpozitívabb centrumon is támadhat. Ilyen reakciót magában foglaló folyamat több lépésben eredményezi a XXVII piridazinongyűrű XXVIII pirazolgyűrűvé történő átalakulását nátrium-alkoxidok hatására 18
(1.12. reakcióvázlat felső részén). A gyűrűszűkülés mechanizmusára Maki és Takaya 14 tettek javaslatot. A reakció bevezető lépésében a halogénatomok nukleofil folyamatban, az addíciós-eliminációs mechanizmus szerint alkoxidcsoportokra cserélődnek le (1.5. ábra: XXVII A). Ezután történik meg a nukleofil támadás a C-3 karbonil szénatomon (1.5. ábra: A B), majd az átrendeződés (1.5.ábra: B C), végül alkohol eliminációjával kapjuk a XXVIII 4-alkoxi-pirazol gyűrűt. Ph Ph R Ph R R R R XXVII A B Ph R CR R Ph CR R C XXVIII 1.5. ábra A szerzők javaslata nátrium-alkoxid által kiváltott gyűrűszűkülés mechanizmusára átrium-hidroxid hatására XXVII vegyület ugyancsak átrendeződést szenved, szintén pirazolgyűrű képződik, amelynek szubsztituáltsága azonban eltérő (XXVII XXIX átalakulás, 1.12. reakcióvázlat alsó részén). Formálisan a nukleofil reagensből származtatható csoport helyet cserélt a hidrogénatommal, utóbbi most a gyűrű 4- helyzetében található. A reakciót Maki és Beardsley 15 írták le. A reakció kulcslépése XXVII deprotonálódása, ezzel megkezdődik az 5-helyzetű klóratom eliminációsaddíciós mechanizmus szerint lejátszódó szubsztitúciója (1.6.ábra: A B C), amelynek során arin-intermedieren (B, az 1.6. ábrán) keresztül 4-es helyzetbe lép be hidroxilcsoport. Az átrendeződési lépés C szerkezet tautomerjéből vezethető le; közel azonos folyamat, mint az előbbi mechanizmusnál. Az így származtatott E (az 1.6. ábrán) intermedier azután vízeliminációval stabilizálódva szolgáltatja a XXIX 3- hidroxi-pirazol gyűrűt. 19
Ph Ph Ph Ph XXVII A B C Ph Ph C Ph C D E XXIX 1.6. ábra A szerzők javaslata nátrium-hidroxid által kiváltott gyűrűszűkülés mechanizmusára Továbbá Stanovnik és Tišler munkái 16 révén ismert, hogy XXVII vegyület dibrómszármazéka kálium-hidroxidos forralás hatására gyűrűátrendeződést szenved. Érdekes módon azonban nem a XXIX 3-hidroxi-származékot, hanem annak 4-hidroxiizomerjét, a XXXI vegyületet kapták. Utóbbi képződését a szerzők az 1.5. ábrán bemutatott mechanizmussal analóg módon értelmezték. Ph Br Ph Ph Br XXX A B Ph C Ph C C XXXI 1.7. ábra Kálium-hidroxid hatására végbemenő gyűrűszűkülés javasolt mechanizmusa dibrómszármazék esetében Különféleképpen szubsztituált pirazolgyűrűt eredményező átrendeződések nem csak a piridazin-3(2)-onok között ismertek, változatos szubsztrátkörben írtak már le gyűrűszűkülési reakciót (XXXIII 17a, XXXV 17b, XXXVII 17c ). 20
X XXXII 2 C XXXIII X:, Br XXXIV R XXXV R R: Ph, 4-metoxifenil, C 3 XXXVI 2 XXXVII 1.8. ábra Gyűrűátrendeződések piridazinok körében A VIII 4,5-dihalopiridazinonok nukleofilekkel szembeni nagy reaktivitásuk következtében fontos kiindulási vegyületek monoszubsztituált halopiridazinok előállítására, amelyek önmagukban is érdekesek biológiai szempontból, továbbá jól felhasználható intermedierek 4,5-diszubsztituált-származékok szintéziseiben, beleértve a kondenzált piridazinon gyűrűrendszereket is. További jelentős, nitrogénnukleofillal végbemenő regioszelektív szubsztitúciós reakciókat mutatok be az 1.13. reakcióvázlaton, a következő oldalon. 18 ukleofilként a nitrogénnukleofilek mellett oxigén-, kén-, továbbá szénnukleofileket is sikeresen használtak fel. Ezek a reakciók is az addíciós-eliminációs mechanizmus szerint mennek végbe, és az esetek többségében regioizomerek keverékét adják, ritkább esetben diszubsztituált vegyületek képződését is leírták. A szubsztitúciós reakciókban közvetlenül kapható, illetve az azokból levezethető vegyületek előállításánál ez esetben is kiemelten fontos a regiokémia kérdése. Amint azt a nitrogénnukleofilekkel kapcsolatban ismertettem, a legkézenfekvőbb megoldás a reakció regiokémiájának befolyásolására az oldószer dielektromos tulajdonságainak a megváltoztatása. 21
R VIII a 3 dimetil-szulfoxid R 3 XXXVIII 2, Pd-C metanol R XXXIX 2 R VIII 2 2. 2 K 2 C 3 dimetil-szulfoxid R XL 2 R VIII C 2 C 2 trietil-amin metanol R XLI CC 2 1.13. reakcióvázlat Alkoxi szubsztituált piridazinok példáján bemutatva, amennyiben az 1.14. reakcióvázlat szerinti reakciót (R = fenil, X =, R = etil) acetonitrilben, szobahőmérsékleten végezték, szerény regioszelektivitás mellett kapták a megfelelő 4-etoxi (53%) és 5-etoxi (36%) vegyületeket. Etanolban forralva az 5-etoxi-vegyület képződött (95%). Amennyiben a reakciót a kevéssé poláris dioxánban vezetik szobahőmérsékleten, a 4-etoxi-izomer 78%-os hozammal nyerhető. 6 A reakciót több alkohollal, és -2 változatos szubsztituálása mellett is leírták már (R = benzil, X =, R = metil esetében: metanolban 5-metoxi (85%), dioxánban a 4-metoxi (74%) 19 regioizomer a főtermék). 20 R axr' vagy KXR' R XR' R XR' VIII XLII XLIII 1.14. reakcióvázlat Yoon és munkatársai 4-amino-2,6-diklórfenollal bázis jelenlétében, acetonitrilben reagáltatott VIII típusú (R = metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, C 2 CC 3 ) dihalovegyületeket, amikoris kemo-, és regioszelektíven kapta a megfelelő 2-alkil-5-(4-22
amino-2,6,-diklórfenoxi)-4-halopiridazin-3(2)-onokat. 21 Ugyanez a munkacsoport vizsgálta VIII elővegyületének, a piridazingyűrű 2-helyzetében szubsztituálatlan XIII vegyületnek a reakcióit is, nitrogén- és oxigénnukleofilekkel. 22 A reakciók minden esetben regioszelektíven az 5-szubsztituált vegyületeket adták, azonban az oldószer megválasztásával jelentősen befolyásolható volt a termékarány (lásd az összefoglaló 1.15. reakcióvázlatot és az azt kiegészítő 1.1. táblázat adatait). XIII i LIV C 3 XIII ii LIV C 3 LV C 2 C 3 LVI Ph XIII iii LVII C 2 C 3 LIV C 3 LV C 2 C 3 Reakciókörülmények: ( i ): 2x C 3, 2x K 2 C 3, forralás; ( ii ): 2x Ph, 2x K 2 C 3, forralás; ( iii ): C 2 2., K 2 C 3, forralás; ( iv ): a 3, forralás. XIII iv LVIII 3 1.15. reakcióvázlat 1.1. táblázat. A termékarány függése az oldószertől az 1.15. reakcióvázlat reakciói esetében reakciókörülmények termék A B C D E F G i LIV - 62 91 - - - 90 LIV - - 98 - - - - ii LV - - - 14 - - - LVI - 90-52 - 87 82 LVII 56 58 19 46 52 76 48 iii LIV - - 52 - - - - LV - - - 23 - - - iv LVIII 71 92 64 70 69 82 75 A reakcióban felhasznált oldószerek: A: tetrahidrofurán, B: tetrahidrofurán-víz, C: metanol, D: etanol, E: acetonitril, F: acetonitril-víz, G: víz. 23
Kaji 23, Takaya 24 és Lyga 6 szintén széles szubsztrátkörben tanulmányozták a kénnukleofilek (1.14. reakcióvázlaton X = S) szubsztitúciós reakcióit, beleértve a regiokémiát is. Az 5-merkapto (-szulfanil) származékok jó továbbalakíthatóságára az alkilezési és arilezési reakcióik a példa, de aromás csoportján változatosan szubsztituált heteroaril piridazin-3(2)-onokat is állítottak elő már ezen az úton. 25 Szénnukleofilekkel való regioszelektív reakciókra példát az 1.16. reakcióvázlaton mutatok be. 26 R ac(cet) 2 diizopropil-éter R C(CEt) 2 VIII LIX R VIII C 2 (C) 2, a dimetil-szulfoxid R LX C(C) 2 1.16. reakcióvázlat A 4,5-diklór-2-metil-6-nitropiridazin-3(2)-on esetében a 6-helyzet is elektrofil, azonban a lágy aminnukleofilek nem ezt részesítik előnyben, így benzil-aminokkal ebben az esetben is gyakorlatilag csak a C-4 és C-5 atomok jöhetnek számításba a szubsztitúció szempontjából. Mátyus és munkatársai megvizsgálták 1 vegyület reakcióját is benzil-aminnal. 13b ldószerként a poláris etanolt vagy az apoláris toluolt alkalmazva egyaránt az 5-benzilamino-származék képződik nagyobb mennyiségben (az 5- és 4-szubsztituált termékek aránya etanolban: 2,9, toluolban: 1,7). Még ennél is kevésbé megjósolható a regiokémia alakulása a kemény nukleofileknek tekinthető alkoxid-ionokkal, hiszen ez esetben a nitrocsoport szubsztitúciójával is számolnunk kell. 27 A 4-, 5-, vagy 6-monometoxi-szubsztituált, illetve a 4- és 6- vagy 5- és 6- dimetoxi-szubsztituált termékeket különböző arányban kapták 1 és nátrium-karbonát metanolos oldatban való reakciójával, a hőmérséklet és a reagens mennyiségének függvényében. A kisebb reagens koncentráció és az alacsonyabb hőmérséklet a 4- és 5- monoszubsztituált termékeknek kedvezett, míg a magasabb bázis/szubsztrát arány és a melegítés di- és tri-szubsztituált származékokhoz vezetett, sőt megjelent a termékek között a 4,5,6-trimetoxi-származék is. 24
1.2. táblázat. A termékarány függése az oldószertől az 1.15. reakcióvázlat reakciói esetében Reakciókörülmények ozamok (%) LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI 0,5 mol K 2 C 3, metanol, forralás, 1 h 28 62 - - - - 1,0 mol K 2 C 3, metanol, forralás, 1,5 h - - 4 22 39-1,0 mol K 2 C 3, metanol, 35 C,2 h - 52 - - 4-1,3 mol K 2 C 3, metanol, forralás, 1 h - - - 18 52-2,0 mol K 2 C 3, metanol, 35 C,4 h - - - 30 62-2,0 mol K 2 C 3, metanol, forralás, 0,5 h - - - 32 66-3,4 mol K 2 C 3, metanol, forralás, 24 h - - - - - 92 A táblázatban szereplő vegyületek: X Y LXI: X =, Y = C 3, Z = 2 ; LXII: X = C 3, Y =, Z = 2 ; LXIII: X =, Y =, Z = C 3 ; LXIV: X =, Y = C 3, Z = C 3 ; LXV: X = C 3, Y =, Z = C 3 ; LXVI: X = C 3, Y = C 3, Z = C 3. Z 1.2.2. Gyűrűzárási reakciók bifunkciós vegyületekkel A diszubsztitúció egyik speciális esete az a gyűrűzárási reakció, amely a piridazinongyűrű 4,5-helyzeteiben megy végbe. Így [4,5]-(vagy [d])anellált piridazin rendszerek alakulhatnak ki, és ha a feltételek egyébként kedveznek, megfelelő szubsztituensek alkalmazásával [3,4]-(vagy [c])kapcsolt piridazinok is keletkezhetnek. Ezért elmondhatjuk, hogy a 4,5-dihalopiridazinonok széleskörű felhasználási lehetőségei közül egyik legfontosabb a kondenzált gyűrűrendszerek kialakítása. Piridazino[4,5-b][1,4]oxazin-5(6)-on és 8(7)-on, LXVIII, illetve LXX típusú biciklusokat állítottak elő aminoalkoholokkal kapcsolt 4- vagy 5-(2-hidroxietil)- aminopiridazin-3(2)-on-származékok gyűrűzárásával. 28 R R R aet etanol, R LXVII LXVIII R aet etanol, R LXIX R LXX R 1.17. reakcióvázlat 25
Egy új triciklusos gyűrűrendszert, piridazino[4,5-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazint kaptak ezen az úton, amikoris aminoalkoholként S-prolinolt használtak fel. A ciklizációk könnyen kivitelezhetők nátrium-alkoxid segítségével, a legtöbb esetben jelentős racemizáció nélkül. 29 R LXXI abu butanol, R LXXII R abu butanol, R LXXIII LXXIV 1.18. reakcióvázlat Azonban az említett piridazino[4,5]-anellált gyűrűrendszerek szintézisének kulcslépését képező intramolekuláris szubsztitúciós reakció végrehajtásának előfeltétele 29, 30 a kiindulási vegyületekben mind az amin, mind a laktám nitrogének szubsztitúciója. Ezek hiányában ugyanis a bázis hatására deprotonálódott, és ezáltal negatív töltést hordozó, nitrogénatomot tartalmazó molekulákban jelentősen megnő a 4- és 5-helyzet elektronsűrűsége (1.9. ábra), ez pedig a nukleofil ágens támadása ellen dolgozik; így a szubsztitúció védőcsoport nélkül nem, vagy csak gyenge hozammal megy végbe. R a a R LXXV LXXVI 1.9. ábra LXXV és LXXVI deprotonált szerkezetek 5-(hidroxialkil)amino-származékok esetében 26
Ezek a jelenségek elkerülhetők -szubsztituált származékokkal. Így a 4,5-diklór-2- metilpiridazin-3(2)-on alkalmasan funkcionalizált aminoalkoholokkal reagáltatva kiváló kiindulási vegyület [d]anellált piridazin gyűrűrendszerek előállításához. Azonban ezen helyzetek szubsztituenseinek gyűrűzárás utáni beviteléhez a gyűrűzárás közben reakcióba nem lépő és ezután szelektíven eltávolítható védőcsoportokra van szükség. Az így kapott vegyületeket a továbbiakban a nitrogénatomokon acilezni és alkilezni lehet. Az aminocsoport védelmére leginkább a benzilcsoport alkalmazható, amely a gyűrűzárást követően katalitikus hidrogénezéssel jól eltávolítható. Újabban sikerrel használták fel mind az amino, mind a laktám funkciók blokkolására, illetve védelmére a benzil- és benziloximetil-csoportok kombinációit. 31 A védőcsoportok beépítését és eltávolítását piridazino[4,5-b]oxazin- és piridazino[4,5- b]tiazin-vegyületeken tanulmányozták (1.20. reakcióvázlat), majd a módszert rokon rendszerekre is kiterjesztették. Ezek a csoportok szelektíven, vagy egyidejűleg eltávolíthatók az 1.19. reakcióvázlaton feltüntetett körülmények között, és az így nyert LXXXIV, LXXXV, LXXXVI piridazino[4,5-b][1,4]oxazepinek továbbalakíthatók - szubsztituált vegyületekké. BBr 3, benzol, 25 C LXXXIV Ph 2 /Pd-C BM LXXX Ph 3 P 3 /Ph, 140 C LXXXV 2 /Pd-C, 5 min BM LXXXVI 1.19. reakcióvázlat 27
aet/etanol, BM BM BM LXXVIII Ph LXXX I. S 2, II. a 2 S/etanol, Ph BM LXXXI S Ph LXXVII BM Ph I. S 2, II. a 2 S/etanol, BM S Ph LXXIX LXXXII aet/etanol, BM Ph LXXXIII Reakciókörülmények: ( i ): -benzil-aminoetanol, víz vagy toluol,. 1.20. reakcióvázlat Az említetteken kívül többféle védőcsoportot alkalmaztak már a laktám nitrogén egyedi védelmére nukleofil szubsztitúciós reakciókban; ezen speciális csoportok bevezetésével az -2 enyhe körülményeket igénylő alkilezése is megoldható, illetve elősegítik a további funkcionalizálást a C-4 és C-5 pozícióban, többnyire regioszelektíven az 5-származék javára. Követelmény, hogy (i) a csoport bevezetésével növekedjék a piridazingyűrű reaktivitása és szelektivitása nukleofilekkel szemben, és (ii) a csoport egyszerűen, enyhe körülmények között legyen bevezethető és eltávolítható, végül (iii) a szén-nitrogén kötés hasadásának sebessége ne legyen összemérhető a szubsztitúciós reakció sebességével az utóbbi reakció körülményei között. Így kidolgoztak könnyen kivitelezhető, enyhe körülményeket igénylő eljárást oxobutil 32 és oxopropil 33 csoport laktám nitrogénre való bevezetésére, és tanulmányozták azok hatását a halogéncserékkel járó reakciók regiokémiájára is. A már beépített oxobutilcsoport 1-helyzetben halogénezhető, így juthatunk további kiválóan hasznosítható -2-n 28
1,1-dibromooxopropil-csoporttal szubsztituált 4,5-dihalopiridazinonokhoz. 34 Utóbbi származékképzéssel kapott vegyületek is nitrogén- és oxigénnukleofilekkel egyaránt regioszelektíven reagálnak; nagy előnyük, hogy könnyen el is távolíthatók, viszont két reakciólépés szükséges kialakításukhoz. Egy lépésben beépíthető, és a halogének nukleofil szubsztitúciós reakcióiban megnövekedett reaktivitást és nagymértékű szelektivitást tapasztaltak a hidroximetil védőcsoport alkalmazásával, azonban az meglehetősen labilisnak bizonyult. 35 Amennyiben a csoport leválása megindul a nukleofil szubsztitúció körülményei között, a piridazingyűrű reaktivitása jelentősen csökken, a regioszelektivitás pedig elvész. A problémát a lényegesen stabilabb acetoximetil-csoport bevezetésével oldották meg, amely egyébként a hidroximetilszármazékból kapható acetil-kloriddal. 36 aet, etanol 2 C 3 LXXXVII 2 C 3 LXXXVIII C 3 C 3 aet, etanol 2 2 LXXXIX XC XCI-ből aet XCII-ből C 3 X C 3 XCI : X = 2 XCIII XCII : X = 2 1.21. reakcióvázlat A laktám (-2) nitrogén védelmére más módon beépíthető és eltávolítható védőcsoportokat is alkalmaztak. A 2-arilszulfonil-4,5-diklórpiridazin-3(2)-onok, ugyan mérsékelt stabilitás mellett, regioszelektíven reagálnak nitrogénnukleofilekkel, az 29
5-amino-származékokat szolgáltatva. 37 Szintén regioszelektivitása és nukleofil reakcióban mutatott stabilitása végett alkalmazzák a tetrahidropiranil-csoportot, akár ipari méretekben is. 38 A LXXXVII, LXXXIX 6-amino-vegyületek intramolekuláris gyűrűzárási reakciói a megfelelő [4,5-b][1,4]oxazin, míg a XCI 6-nitro- és XCII diazoszármazékok a [3,4- b][1,4]oxazin biciklusokat szolgáltatták (1.21. reakcióvázlat az előző oldalon). 30 Ezeket a reakciókat szintén végre lehet hajtani aminoetanollal és -benzilaminoetanollal is. Különféle piridazino[4,5-b][1,5]oxazepin-6(7)-on és 9(8)-on típusú kondenzált rendszerek (például XCV és XCVII) előállítására nyílik lehetőség a fent említett oxazin biciklusoknál leírtakkal megegyező módon. 39 aet, etanol XCIV Ph XCV Ph Ph aet, etanol Ph XCVI XCVII 1.22. reakcióvázlat Mátyus és munkatársai piridazino[4,5-b][1,4]tiazin és -tiazepin gyűrűrendszereket is előállítottak intramolekuláris S-alkilezési reakciókban. 40 Cho és munkatársai [3+3] ciklokondenzációs reakcióval C piridazino[4,5-b][1,4]- oxazin-3,5-dion-származékokat kaptak. 41 R 1 X R 2 K 2 C 3 acetonitril R 1 R 2 CXVIII IC C X =, Br; R 1 = alkil; R 2 = 2-(3,4-dimetoxifenil)etil 1.23. reakcióvázlat 30
1.2.3. Diazingyűrűk funkcionalizálása palládium-katalizált reakcióban Intézetünk hazai (Magyar Tudományos Akadémia, Kémiai Kutatóközpont Kémiai Intézet) és külföldi kutatóhelyekkel (Antwerpeni Egyetem, Kémiai Intézet) való együttműködés keretein belül vesz részt diazino-kondenzált vegyületekhez vezető új szintetikus utak kidolgozásában. Ez a munka is gyógyszerkémiai indíttatású; az elsődleges cél potenciálisan reverz transzkriptáz gátló 42, illetve DS-el interkalációs komplexet képező 43 szerek, továbbá a természetben előforduló, bizonyítottan antimaláriás hatású 44 vegyületek származékainak előállítása. Ezeknek a szubsztituált analógoknak a szintézise, illetve a hozzájuk vezető hatékony és gazdaságos szintetikus utak kidolgozása elsődlegesen fontos a szerkezet-hatás összefüggések feltárásához. Így jobban megismerhetjük a vegyületek hatásmódját, ebből kiindulva pedig hatékonyabb és szelektívebb származékaikhoz juthatunk. Ezen törekvéseik során ismerték fel az együttműködő felek, hogy a palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakciók értékes biaril vegyületeket nyújthatnak, amelyek arra alkalmas funkcionalizálás mellett további gyűrűzárásra adnak lehetőséget. 45 R () 2 B R I. I. X Q II. II. R A 2 B 1.10. ábra. A piridazino[4,5-b]indol gyűrűrendszerhez vezető reakcióút retroszintetikus analízise A többgyűrűs heterociklusok szintézisében újdonságnak számító megközelítési módot egy piridazino[4,5-b]indol példáján mutatom be. A tervezett gyűrűrendszerhez vezető korábbi szintézisutak mindegyike hidrazinnal való kondenzációra alkalmas funkcióscsoportokat tartalmazó indolszármazékból indul ki, a piridazingyűrűt építve ki utoljára (a II. reakcióút az 1.10. ábrán). Az új szintetikus stratégia lényege, hogy két aril 31
és/vagy heteroaril gyűrű palládium-katalizált keresztkapcsolását követően intramolekuláris reakcióban alakítják ki a középső pirrolgyűrűt. A ciklizációs lépés kulcsa a helyesen megválasztott orto-helyzetű szubsztituens. Így, az említett együttműködés során, az irodalomban ismert CIV piridazino[4,5- b]indol gyűrűrendszer ezen elvek szerinti szintézisét sikeresen megvalósították. A tervezett piridazinoindol gyűrűrendszerhez vezető hatékony szintézisút kiindulási vegyülete az 5-jódpiridazin-3(2)-on (II) volt. Az oxidatív addíció számára aktivált szén-halogén kovalens kötés könnyen vihető Suzuki-reakcióba 46 2-(pivaloilamino)- fenilboronsavval. A védőcsoport savas hidrolízissel való eltávolítása után az aminocsoportot diazotálni lehet, majd ArS 1 mechanizmussal lejátszódó reakcióval jutottak a megfelelő CII azidhoz, amely termikus körülmények között, nitrénintermedieren keresztül ciklizál, piridazino[4,5-b]indol gyűrűrendszert eredményezve. 47 I i Piv ii 2 iii II CI (64%) CII (69%) 3 iv CII (47%) CIV (73%) Reakciókörülmények:( i ): Pd(Ph 3 ) 4, dimetoxi-etán, 2-(pivaloilamino)fenilboronsav, 2M a 2 C 3, Ar, forralás; ( ii ): 2 S 4, forralás; ( iii ): I.: cc., a 2, 0 C, II.: a 3, aac, víz; (iv): orto-diklórbenzol, forralás. 1.24. reakcióvázlat Intézetünkben arra alkalmasan funkcionalizált 6-klór-1,3-dimetiluracilt (XXIII) használtak a tervezett pirimido[5,4-b]indol gyűrűrendszer előállítására. Az oxidatív addíció számára ez esetben is aktivált helyzetű szén-halogén kötést tartalmazó szubsztrát klóratomjának helyére sikeresen vezették be a 2-(pivaloilamino)fenil-csoportot, a Suzuki-reakció klasszikus körülményei között. Az aminocsoport hidrolitikus felszabadítása után diazotálták a vegyületet, majd a diazóniumsóból in situ a piridazin 32
analógnál is alkalmazott eljárással azidot kívántak előállítani. A diazóniumsóból való azidképzés helyett azonban intramolekuláris azokapcsolási reakcióban CVIII pirimido- [4,5-c]cinnolin-vázas triciklus képződött. 48 i Piv ii Piv iii C 3 C 3 C 3 XXIII CV (67%) CVI (80%) 2 C 3 C 3 CVII CVIII (57%) Reakciókörülmények:( i ): Pd(Ph 3 ) 4, dimetoxi-etán, 2-(pivaloilamino)fenilboronsav, 2M a 2 C 3, Ar, forralás; ( ii ): 2 S 4, forralás; (iii): cc., a 2, 0 C. 1.25. reakcióvázlat 1.3. A terc-amino effektus A terc-amino effektuson alapuló gyűrűzáródási reakció 49 általam is alkalmazott változatát Reinhoudt és munkatársai írták le először orto-vinil szubsztituált tercier anilinek körében. 50 Az átalakulás alapja az említett szerkezetek C-csoportjának megnövekedett reaktivitása az orto-helyzetű szubsztituenssel szemben. A reakció tulajdonképpen egy termikus izomerizáció, amelyben a szubsztrát C-csoportjának hidrogénje átkerül az 5-helyzetű szénatomra (az utóbbi lépés egy [1,5]-hidrogénvándorlás), majd egy új szén-szén kötés létesülésével 1 és 6 szénatomok között alakul ki a benzolgyűrűvel kondenzált tetrahidropiridingyűrű. Az 1.26. reakcióvázlaton látható egyedi atomszámozást alkalmazom a rokon szerkezetű vegyületek összehasonlíthatóságának megkönnyítésére. Tágabb értelemben véve a terc-amino effektuson alapuló reakciók ezen típusába az [1,5]-hidrogénvándorlást követően hattagú gyűrű kialakulását eredményező folyamatok 33
tartoznak. Az orto-helyzetű szubsztituens telítetlen, így C=C, C=, C=, C=S, = vagy = típusú π-kötésű vegyületek jöhetnek szóba. 4 3 C 6 5 2 1 C n-butanol C C CIX CX 1.26. reakcióvázlat Már az első kísérletek 51, 52 is rámutattak a reakciót befolyásoló alábbi tényezőkre: (i) erős elektronszívó csoportoknak kell aktiválniuk a kettőskötést ahhoz, hogy a ciklizáció végbemenjen; már az egyik nitrilcsoport cseréje a kevésbé elektronvonzó észtercsoportra is jelentősen csökkentette a reakció sebességét; (ii) továbbá azt is tapasztalták, hogy a tercier aminocsoport szubsztituensei is erősen befolyásolják a reaktivitást, például pirrolidinocsoport piperidinora történt cseréje a reakció sebességét csökkenti; (iii) megvizsgálták az aromás gyűrű szubsztituenseinek hatását is, amikoris azt találták, ha az 5-helyzetet az erős elektronvonzó nitrocsoporttal helyettesítették, a reakció sebessége jelentősen csökkent, utóbbi kísérleti adatok a pozitív töltésű nitrogén és az aromás rendszer kölcsönhatását igazolják; (iv) a reakciót elvégezték nem aromás analóggal, a reakció sebessége ez esetben is nagymértékben lecsökkent; (v) tanulmányozták az oldószer hatását is a reakciósebességre; ennek során megállapították, hogy a reakció sokkal gyorsabban megy végbe a dipoláris, aprotikus dimetil-szulfoxidban, mint toluolban; utóbbi jelenség a sebességmeghatározó lépés átmeneti állapotának poláris voltára utal; (vi) a reakciókinetikai vizsgálatok során kapott aktiválási paraméterek meglepően alacsonynak adódtak más szigmatróp [1,5]-hidrogénvándorlási reakciók megfelelő paramétereivel összehasonlítva; különösen, ha figyelembe vesszük, hogy az aromás rendszer a reakció során átmenetileg felbomlik; 34
(vii) végül a reakció intramolekuláris mechanizmusát deuterált szubsztrátok alkalmazásával támasztották alá, amikoris azok gyűrűzárása során deutériumvesztés nem történt. Ezekből a kísérleti eredményekből a szerzők azt a következtetést vonták le, hogy a reakció első és egyben sebességmeghatározó lépése az [1,5]-hidrogénvándorlás, ami intramolekulárisan és szuprafaciálisan megy végbe, de nem szigmatróp átrendeződés. Utóbbi lépés dipoláris átmeneti állapoton keresztül valósul meg, a vándorló hidrogén részleges negatív töltéssel rendelkezik. A második lépésben az így keletkezett dipól ciklizációja megy végbe. Az elmondottakkal összhangban az 1.11. ábrán látható a reakció szerzők által javasolt mechanizmusa. EWG EWG EWG EWG Ar Ar a b R' R' R R A B EWG EWG a EWG Ar b a R R' Ar R EWG R' b C D Az orto-vinil-terc-anilinek mezomer határszerkezetek, így az átrendeződés formálisan a B ikerionos szerkezeten vezethető le; a folyamat első lépéseként a -jelű hidrogén átkerül a tőle öt kötéssel távolabbi szénatomra. Az utóbbi elemi lépés egy [1,5]- hidrogénvándorlás. Majd a C szerkezet szén-szén kötés kialakulásával stabilizálódik. 1.11. ábra. Az átrendeződés javasolt mechanizmusa A terc-amino effektusnak több változata ismert; mechanizmusának kutatásával és a módszeren alapuló reakciókat magába foglaló, illetve az azt felhasználó szintézisutakkal számos publikáció foglalkozik. Ezen megfontolás alapján dolgozatomban csak a munkám szoros előzményének tekinthető kutatási eredményeket ismertetem, a hangsúlyt a reakció reaktivitási és szelektivitási szempontjaira helyeztem. Reinhoudt és munkacsoportja behatóan tanulmányozta a terc-amino effektuson alapuló gyűrűzáródási reakció regioszelektivitását pirrolo[1,2-a]kinolin és benzo[c]- kinolizin gyűrűrendszerekhez vezető szintéziseik során. 53 Aktív metiléncsoportot 35