A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: tetrahidropiridin- és azocin-anellált. gyűrűrendszerek előállítása. Polonkáné Bálint Ágnes

Átírás

1 SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERTUDMÁYK DKTRI ISKLA A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: tetrahidropiridin- és azocin-anellált gyűrűrendszerek előállítása Doktori (PhD) értekezés Polonkáné Bálint Ágnes Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Igazgató: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár Budapest 2008

2 Szigorlati Bizottság: Elnök: Tagok: Dr. Szőke Éva DSc Dr. ovák Lajos DSc Dr. Perjési Pál PhD Hivatalos Bírálók: Dr. Riedl Zsuzsanna DSc Dr. Vasvári Árpádné CSc 2

3 A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: tetrahidropiridin- és azocin-anellált gyűrűrendszerek előállítása Polonkáné Bálint Ágnes Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Összefoglalás PhD munkámat prof. Mátyus Péter irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében végeztem, ahol a terc-amino effektus vizsgálatával kapcsolatos kutatómunkába kapcsolódtam be 2004 szeptemberében. A terc-amino effektus eredetileg (1972) orto-szubsztituált tercier anilinek termikus izomerizációval végbemenő gyűrűzárási reakcióit jelentette. A terc-amino effektusnak azt követően hat típusát írták le. Doktori munkám két egymással is kapcsolódó irányban folyt: vizsgáltam a terc-amino effektus 2. típusát növekvő gyűrűtagszámú terc-aminocsoportot és különböző (ciklusos és aciklusos) elektronszívó szubsztituenseket viselő orto-helyzetű vinilcsoportot tartalmazó anilinek körében, illetve tanulmányoztam e típus biaril rendszerekre történő kiterjeszthetőségét. Eredményeim az alábbiakban összegezhetők: i) A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata során azt találtuk, hogy az orto-helyzetben azepánés azokángyűrűt tartalmazó benzaldehidek aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületekkel történő reakciójában már szobahőmérsékleten, a várt vinilszármazékok helyett az azokból izomerizációval képződő tetrahidrokinolinokat kaptuk. A többi amino szubsztituens esetében az izomerizációt (gyűrűzárást) csak az első lépésben kapott vinilvegyületek melegítésével sikerült elérnünk. ii) A terc-amino effektus 2. típusának biaril rendszerekre történő kiterjesztéséhez a vinil- és tercaminocsoport a két aromás gyűrűn orto,orto elhelyezkedésű volt. Az izomerizációs reakciókhoz szükséges vinilvegyületeket a megfelelő biaril aldehidekből képeztük, melyeket Suzuki-reakcióval állítottunk elő. Az aldehidek kondenzációs reakciója azonban számos esetben a várt vinilvegyület helyett fenantridinium-származékokat eredményezett. A vinilvegyületek, illetve fenantridium-származékok termikus izomerizációjával többféle azocin-anellált gyűrűrendszert sikerült előállítanunk. Feltételezésünk szerint ez utóbbi gyűrűzárás egy [1,7]-hidridanion-transzferrel játszódik le. E reakciókban a fenantridinium-vegyületek és az azocinok képződése a terc-amino effektus két új típusát képviseli. Az izomerizációs reakciók fenilpiridazin analógok esetében többféle gyűrűrendszert eredményezhet. A biaril aldehidek, vinilvegyületek, fenantridinium-származékok és azocinok szerkezetét bizonyos esetekben a spektroszkópiai mérések mellett röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is alátámasztottuk, melyek révén érdekes nem-kötő kölcsönhatásokat is azonosítottunk. iii) Doktori munkám részben kapcsolódik antimaláriás hatású, illetve szemikarbazid-szenzitív aminoxidáz (SSA) enzimre ható vegyületek kutatásához is. Az eddigi vizsgálatok szerint három, általam előállított azocinszármazék figyelemre méltó antiplazmódiás aktivitást mutatott, melyek indokolták és megalapozták rokonszármazékaik vizsgálatát. 3

4 Studies on and extensions of the tert-amino effect: Synthesis of tetrahydropyridine- and azocine-annelated ring systems Ágnes Polonka-Bálint Under the supervision of Professor Péter Mátyus, DSc Semmelweis University, Department of rganic Chemistry Summary The PhD work, led by Prof. Péter Mátyus, was carried out at the Department of rganic Chemistry, Semmelweis University. In the PhD work, novel applications of the tert-amino effect, achieved since September 2004, are described. The name of tert-amino effect was originally coined by Meth-Cohn and Suschitzky in 1972, to describe the thermal isomerization with a ring closure reaction of ortho substituted tertiary anilines. Six types of tert-amino effect have been described so far. In my studies two main lines were followed: the first one was related to type 2 tert-amino effect of anilines with tertiary amino groups incorporating a series of aza-rings, and containing various cyclic and acyclic electron withdrawing groups in the vinyl group. The possible extension of the type 2 tert-amino effect to biaryl ring systems was also investigated. The most important results could be summarized as follows. i) It was found that in the reactions of benzaldehydes having an azepane or azocane ring in ortho position with active methylene compounds at room temperature tetrahydroquinolines could be isolated instead of the expected vinyl derivatives, i.e. isomerization also occcurred. In cases of other aza rings, the isolation of vinyl compounds could be smoothly achieved, and their heating was necessary for ring closure. ii) In two series of biaryl compounds, vinyl and tertiary amino groups were attached to the two aromatic rings in ortho,ortho position for extension of type 2 tert-amino effect to biaryl ring systems. Vinyl compounds were synthesized from the corresponding biaryl aldehydes via Knoevenagel condensation reaction, which were in turn prepared by Suzuki reaction. In several cases, phenanthridinium derivatives, formed through ring closure, could be isolated instead of vinyl compounds in the condensation reactions. n the other hand, azocine annelated ring systems were obtained by the thermal isomerization of vinyl compounds. The mechanism of ring closure may involve a [1,7] hydride transfer. The ways of formation of phenanthridinium compounds and azocines, respectively, represent two new types of the tert-amino effect. Interestingly, phenylpyridazine analogues behaved differently and their thermal reactions led to the formations of unexpected ring systems, too. Structures of biaryl aldehydes, vinyl compounds, phenanthridinium derivatives and azocines were confirmed by single crystal X-ray diffraction method. Some interesting non-bonding interactions in aldehydes and vinyl compounds were also identified. iii) The antiplasmodial activity or effect on semicarbazide sensitive amino oxidase (SSA) enzyme of some compounds synthesized as a part of the PhD work were investigated. Three compounds have been found to exhibit significant antiplasmodial activity, which form a rational basis for further studies. 4

5 TARTALMJEGYZÉK 1. Bevezetés, célok Irodalmi rész A terc-amino effektus A terc-amino effektus típusai A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidrokinolin-származékok előállítására A terc-amino effektus 2. típusa nagyobb gyűrűtagszámú terc-aminocsoporttal A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidropirido-piridazinok előállítására terc-amino- és karbonilcsoportot orto,orto -, illetve peri-helyzetben tartalmazó bifenilek és naftalinszármazékok szerkezeti jellemzői A terc-amino effektus kiterjesztéséhez szükséges modellvegyületek A Suzuki reakció Bifenilszármazékok előállítása Suzuki reakcióval Fenilpiridazinon-származékok előállítása Suzuki reakcióval Biológiai kapcsolódási pontok bemutatása Antimaláriás hatású vegyületek Szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSA) szubsztrátum és inhibítor vegyületek Tumorgátló hatású allokolhicinoidok Kísérleti rész A kísérletek összefoglalása A kísérletek leírása Az alkalmazott vizsgálati módszerek Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése Új tetrahidrokinolin-származékok előállítása és analitikai jellemzése Új bifenil- és fenilpiridazinon-származékok előállítása és analitikai jellemzése Aminometil-fenilpiridazinonok előállítása Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása Diszkusszió A terc-amino effektus A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata: tetrahidrokinolin-származékok előállítása A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: Aldehidek A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata: Vinilvegyületek és tetrahidrokinolinok előállítása Azepán- és azokán-annelált tetrahidrokinolinok előállítása A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: 1. Aldehidek A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: 2. Vinilvegyületek A terc-amino effektus kiterjesztése Aminometil-fenilpiridazinonok előállítása Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása Összefoglalás Függelék Irodalomjegyzék Saját közlemények jegyzéke Köszönetnyilvánítás

6 1. BEVEZETÉS, CÉLK PhD munkámat 2004 szeptemberében kezdtem prof. Mátyus Péter irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében. Doktori munkám elsődleges célja a terc-amino effektus új modellvegyületekkel történő tanulmányozása és új típusokra való kiterjesztése volt. A terc-amino effektus vizsgálata során előállított új vegyületek és származékaik szerkezetileg jól illeszkedtek a Szerves Vegytani Intézetben jelenleg is folyó három gyógyszerkutatási területhez: antimaláriás, szemikarbazidszenzitív amin-oxidáz enzim (SSA) szubsztrátum és inhibitor, valamint tumorellenes hatású vegyületek kutatásához. Meth-Cohn és Suschitzky definíciója szerint a terc-amino effektus ortoszubsztituált tercier anilinek izomerizációs gyűrűzárási reakciója. Összesen hat típusát különböztetjük meg a képződő gyűrű tagszáma és a képződésük módja alapján. Az általunk is tanulmányozott 2. típust Reinhoudt és munkatársai írták le először ortohelyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek körében. E reakcióknak szükséges feltétele a terc-aminocsoport és elektronszívó szubsztituenseket tartalmazó vinilcsoport jelenléte. Munkánk egyik céljaként a terc-amino effektus 2. típusát kívántuk vizsgálni növekvő gyűrűtagszámú terc-amino csoportot és különböző (aciklusos és ciklusos) elektronszívó szubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok körében, új tetrahidrokinolin-származékok előállításával (antimaláriás hatásirány). Munkánk másik céljaként a terc-amino effektus 2. típusának kiterjeszthetőségét vizsgáltuk: a vinil- és terc-aminocsoportot egy molekulán belül két külön benzolgyűrűn, vagy egy benzol- és egy piridazingyűrűn helyeztük el azocin-anellált származékok előállításához (szintén antimaláriás hatásirány). Az előállítani kívánt azocinszármazékok közül néhányat a természetes eredetű, tumorgátló hatású allokolhicinhoz való szerkezeti hasónláságuk alapján ez irányba is kívántuk vizsgálni. További célom volt 2-benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása, és antiplazmódiás hatásának vizsgálata. Munkám célját képezte szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSA) potenciális szubsztrátumaiként vagy inhibitoraiként számításba vehető aminometil- 6

7 származékok előálllítása a terc-amino effektus vizsgálatához szükséges piridazinobenzaldehidekből kiindulva. Ar R 1 R 1 gyűrűzárás (terc-amino effektus) Ar R 1 R 1 Knoevenagel kondenzáció + Ar CH R 1 CH + R 1 Suzuki reakció CH B(H) 2 + vagy Ar Hlg R 1 CH Hlg + Ar B(H) 2 R 1 ( = elektronszívó csoport; Hlg = halogénatom; R 1 és alkilcsoportok) 1.1. ábra: A tervezett molekulák retroszintetikus analízise 7

8 2. IRDALMI RÉSZ 2.1. A TERC-AMI EFFEKTUS A terc-amino effektus típusai Doktori munkám során a terc-amino effektus 2. típusának anilinszármazékokon történő vizsgálatával, valamint bifenil- és fenilpiridazinon-származékokra történő kiterjesztésével foglalkoztam. Mátyus Péter irányításával hasonló jellegű kutatások jelenleg is folynak naftalin- és trifenil-gyűrűrendszerek körében. 1 A terc-amino effektus elnevezést Meth-Cohn és Suschitzky alkalmazta először orto-szubsztituált tercier anilinek termikus gyűrűzárási reakciójára 1972-ben írt összefoglaló közleményükben. 2 A ciklizáció során a tercier aminocsoportnak, az ortohelyzetű telítetlen szubsztituenssel szemben megnövekedett reaktivitásának köszönhetően, termikus izomerizáció játszódik le, ami végül egy kondenzált gyűrűrendszer kialakulásához vezet. Ilyen reakciót elsőként 1895-ben Pinnow írt le. 3 Pinnow kísérletében orto-dimetilanilinből (1) ecetsavanhidriddel történő forralás során, meglepő módon, az acilezett termék (3) helyett 1,2-dimetilbenzimidazol (2) képződött (2.1. reakcióvázlat). A reakció feltételezett mechanizmusát a 2.2 reakcióvázlat mutatja be. Ac H 2 3 H 2.1. reakcióvázlat: 1,2-Dimetilbenzimidazol előállítása (Pinnow-reakció) 8

9 Ac 2 Ac 2 H 2 H Ac + - Ac reakcióvázlat: A Pinnow-reakció feltételezett mechanizmusa A terc-amino effektusnak összesen hat típusát különböztetjük meg. Meth-Cohn 1996-ban foglalta össze a terc-amino effektus öt alaptípusát, 4 majd Quintela egy további típust mutatott be. 5 A hat alaptípust példákkal illusztrálva a 2.3 reakcióvázlaton mutatom be. 1. típus: α' X α Y Példa: R R 1 [1,6] antara + diszrot. CH 2 R 1 - R H R CH 2 R 1 + diszrot. R - CH 2 R 1 H R 1 CH 2 R 2. típus: α' X Y β 9

10 Példa: R 1 F 3 C H X R n BuH Δ R H F 3 C X R R 1 X R F 3 C H R 1 X H R CF 3 R 1 + X CF 3 R - H R 1 X R F 3 C H R = H, CH 3, vagy CH 2 CH 3 X = -, CH 2, R 1 = H, CH 3, CH 3 3. típus: α' X Y Példa: R CH H PCl 3 Cl Cl - R R 4. típus: R Y β X Példa: C 3 benzol Δ

11 5. típus: [] + Y X β Példa: X [ox.] + X X R X = -, CH 2, (CH 2 ) 2 H 2 (HgII/EDTA) 6. típus: X β' X Y β Példa: 2 1 X 3 Br X X i ii iii C X: CH 2 Ph S A : B - 2 1,2 1,6 C 6 A 1 6 B 4 4a C 5 C 2 X 3 3a 4 C 5 C (i) amin, Et 3,,-dimetilformamid, forralás, 3 óra, 55-85% (ii) malononitril, toluol, 25 C, 10 óra, 90-95% (iii) DMS, 140 C, 1-2,5 óra, 65-86% 2.3. reakcióvázlat: A terc-amino effektus típusai és példák A disszertációmban ismertetésre kerülő, bifenileken és fenilpiridazinonokon végzett gyűrűzárási reakciók a terc-amino effektus két új típusát képviselik. 11

12 A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidrokinolinszármazékok előállítására A terc-amino effektus 2. típusú izomerizációja során a terc-aminocsoport α- helyzetű szénatomján lévő hidrogén vándorol az 5-helyzetű szénatomra ([1,5]- hidrogénvándorlás). A vándorlás során a hidrogén a molekula azonos oldalán marad. A vándorlás eredménye egy dipoláris köztitermék (7). Végül az új C-C kötés a két, ellentétes töltésű C1 és C6 szénatomok között létesül tetrahidropiridin-gyűrűt képezve (2.4. reakcióvázlat). 6,7 A reakció sebességmeghatározó lépése az [1,5]- hidrogénvándorlás, ami Reinhoudt és munkatársai következtetései szerint intramolekulárisan, szuprafaciálisan megy végbe, de nem szigmatróp átrendeződés. A hidrogénvándorlás vizsgáltához különböző szubsztituenseket helyeztek el az aminocsoport nitrogénatomja melletti, illetve a vinilcsoport α-helyzetű szénatomján. A vándorlás szuprafaciális, nem szigmatróp jellegére a kiindulási vegyületek és a végtermékek 1 H E spektrumaiból, röntgendiffrakciós vizsgálataiból és kinetikai mérésekből következtettek. 7,8 C C 6 5 H a H 1 H b C C - C H H a H + b C C - C H a H H b + H a H C C H b 14c 7 15c 2.4. reakcióvázlat: A gyűrűzárás feltételezett mechanizmusa C C H D H D H D D D D D D D D D C C D 2.5. reakcióvázlat: A terc-amino effektus mechanizmusának vizsgálata 12

13 A reakció intramolekuláris jellegét 9 deuterált vinilvegyület izomerizációjával bizonyították (8, 9, 10), ugyanis a gyűrűzárások során nem történik deutériumvesztés (2.5. reakcióvázlat). 7 Az 1 H MR-rel történt kinetikai vizsgálatok során kiderült, hogy 9 deuterált vinilvegyület lényegesen lassabban zárt gyűrűvé (n-butanol, forralás, 4 óra), mint a nem deuterált származék (15c) (n-butanol, forralás, 2 óra). A kinetikus izotópeffektus (k H /k D ) értéke 3,0 ± 0,3 (91,2 o C, DMS-d 6 ) alátámasztotta, hogy a sebességmeghatározó lépésben az a szén-hidrogén kötés hasad fel, amit deutériumokkal helyettesítettek, tehát valóban hidrogén vándorol. A terc-amino effektus 2. típusát először Reinhoudt és munkatársai írták le ortohelyzetben heteroatom helyett vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek körében. 9 A kutatócsoport eredményei különösen figyelemre méltóak az izomerizáció előre megjósolható sztereo- és regiokémiai sajátságainak vizsgálata miatt. 6-8,10,11 E típus sztereokémiai vonatkozásait később mások is tanulmányozták. 5b,12,13 Korábban azt feltételezték, hogy az izomerizáció csak heteroatomot tartalmazó X=Y csoportok (C=, C=, C=S, =, =) jelenlétében megy végbe. Reinhoudt és kutatócsoportja megállapította, hogy C=C csoport esetén is lejátszódik a gyűrűzárás, de a reakció elengedhetetlen feltétele, hogy a vinilszubsztituenshez közvetlenül két erősen elektronszívó csoport (pl. két cianocsoport) kapcsolódjék. 14 A vizsgálatok alapanyagául szolgáló vinilvegyületeket (14a-g) orto-formil-,-dialkilanilinek (13) és aktív metiléncsoportot tartalmazó reagensek (malononitril, dietil-malonát, etil-2-cianoacetát) Knoevenagel kondenzációs reakciója révén nyerték (2.6. reakcióvázlat). A kiindulási aldehideket 2-fluorbenzaldehidből (11a) vagy 2-fluor-5-nitrobenzaldehidből (11b) alakították ki. 9a,c A 14e származékot 14c vinilvegyület utólagos brómozásával állították elő. A két elektronszívó csoport jelenlétének fontosságát bizonyítandó, D yachenko és munkatársai a β,β-dicianoetilén egyik cianocsoportját a kevésbé elektronszívó észtercsoporttal helyettesítették, mely eredményeképpen jelentősen csökkent a reakciósebesség, sőt, mikor csupán egy észtercsoportot helyeztek el a β-szénatomon (16), egyáltalán nem történt gyűrűzárás (2.7. reakcióvázlat). 12 Az észtercsoportot tartalmazó vinilvegyületek csökkent reakciókészségének oka arra vezethető vissza, hogy az észtercsoportok jelenlétekor a vinilcsoport β-szénatomján kialakuló negatív töltés kevésbé delokalizálódik, így kevésbé lesz stabilis a köztitermék. A terminális β- szénatomon cianocsoporttól eltérő szubsztituenseket is vizsgáltak. 13,15 13

14 A gyűrűzárás reakciósebességét az elektronszívó csoporton túl a tercier aminocsoport jellege is befolyásolja. A gyűrűzárás szempontjából leginkább kedvező a pirrolidingyűrű jelenléte, kevésbé kedvező a piperidin, legkevésbé pedig a morfolin. 16 Hattagú gyűrűk esetén ugyanis a köztitermék geometriai viszonyai miatt a nitrogén nemkötő elektronpárja kevésbé képes átlapolni az aromás gyűrű π-elektronrendszerével, így a nitrogén pozitív töltésének delokalizációja kevésbé tud megvalósulni. Ennek következtében a köztitermék stabilitása csökken. A morfolingyűrű esetén az oxigénatom elektronszívó tulajdonsága tovább rontja az átlapolás lehetőségét. Y CH F Y + 2 X H 1 K 2 C 3 DMF, forralás a,b,d,e a: Y = H a: X = - b: Y = 2 b: X = CH 2 c: X = 14a-g X Y n BuH forralás Y CH 15a-g X 1 CH 2 2 toluol, 25 C vagy benzol, forralás 2 1 X Br 2 DMF, 25 C (14e) 1 X 14c X Y Reakcióidő (h)/ 1 2 Reakcióidő (h)/ Reakcióidő (h)/ Hozam (%) Hozam (%) Hozam (%) - H C 2 Me C 2 Me a 18/76 22/67 - H a 5/74 C C 2 Et b 8/97 6/69 - H C C c 2/81 2/82-2 b 4/88 17 C C d 1/97 20/57 - Br c - C C e 24/99 4/84 CH 2 H d 5,5/91 C C f 1/89 2/78 H e 5/93 C C g 1/90 35/ reakcióvázlat: rto- helyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek gyűrűzárása 14

15 n BuH, forralás, 10 nap vagy 16 MeC, ZnCl 2 forralás, 3 nap reakcióvázlat: Gyűrűzárás vizsgálata egy észtercsoport jelenléte esetén A gyűrűzárási reakciót Reinhoudt és munkatársai egy nem aromás származékkal (18) 18 is elvégezték. 7 Tapasztalataik szerint ez esetben is csökkent a reakciósebesség. Míg 14c vegyület butanolban forralva két óra elteltével a gyűrűzárt termékké volt alakítható, addig a nem aromás analóg (18) esetén 48 órára volt szükség (2.8. reakcióvázlat). C C n BuH forralás, 48 óra C C 2.8. reakcióvázlat: Gyűrűzárás 18 nem aromás származék esetén A gyűrűzárási reakciót az oldószer polaritása is befolyásolja. A dipoláris, aprotikus dimetil-szulfoxidban kivitelezett reakciók gyorsabban mentek végbe, mint a toluolban kivitelezettek. 7 Ebből arra következtettek, hogy a reakció sebességmeghatározó lépése ([1,5]-hidrogénvándorlás) poláris átmeneti állapoton keresztül megy végbe (2.4. reakcióvázlat). A hőmérséklet szerepét 14c vegyület gyűrűzárási reakciójában vizsgálták: hét különböző hőmérsékleten végezték el az izomerizációs reakciót. Az aktiválási paraméterek meghatározása után arra következtettek, hogy a kapott értékek a szigmatróp [1,5]-hidrogénvándorlás esetén várható értékekkel összehasonlítva jóval alacsonyabbak voltak. 7 A vinilcsoport terminális szénatomját is magába foglaló gyűrűs elektronszívó csoportok alkalmazása felgyorsítja az izomerizációs reakciót és spirociklusos vegyületek előállítását teszik lehetővé Mátyus és munkatársai a szintén ortofluorbenzaldehid (11a) nukleofil szubsztitúciójával nyert 13a és 13e aldehideket,dimetilbarbitursavval szobahőmérsékleten, etanolban kondenzáltatva 20a,b 15

16 viniltermékeket kapták. 22 Ezen vegyületek termikus izomerizációja révén jutottak 21a,b tetrahidrokinolin-származékokhoz (2.9. reakcióvázlat). A dicianovinil-származékokhoz képest ez esetben már enyhébb körülmények között lejátszódott a gyűrűzárás. H i ii X X X e: X = morfolino a: X = morfolino a: X = CH 2 a: X = pirrolidino b: X = pirrolidino* b: X = CH 2 (i),-dimetilbarbitursav, etanol, 25 C, 15 perc: 20a-ra (68%), 10 perc: 21b-re (78%)* (ii) toluol, AlCl 3, 70 C, 3 óra: 21a-ra (48%) * ezen körülmények között 20b-t nem tudták tisztán izolálni, miután 21b szintén keletkezett 2.9. reakcióvázlat:,-dimetilbarbitursavat tartalmazó tetrahidrokinolin-származékok előállítása Mátyus és munkatársai vizsgálták a mikrohullámú besugárzással kiváltott, tercamino effektus révén lejátszódó ciklizálási reakciókat is 20,21 a reakcióidő rövidítése és a hozamok javítása céljából. A 14a,c,f,g vinilvegyületek gyűrűzárása során a várt, angulárisan kondenzált 15a,c,f,g tetrahidrokinolin-gyűrűrendszerek keletkeztek (2.10. reakcióvázlat). Az alkalmazott hőmérsékletet, reakcióidőt és hozamokat összehasonlítva a termikusan kivitelezett reakciók adataival (2.1. táblázat), 20 a reakcióidő jelentősen csökkent a termikus reakciókéhoz képest, a hozamok azonban általában közel azonosak maradtak. Y Y μw Y Y 14a,c,f,g X X 15a,c,f,g a:y = C 2 Me, X = CH 2 a: Y = C 2 Me, X = CH 2 c: Y = C, X = CH 2 c: Y = C, X = CH 2 f: Y = C, X = CH 2 CH 2 f: Y = C, X = CH 2 CH 2 g: Y = C, X = CH 2 g: Y = C, X = CH reakcióvázlat: Mikrohullámú besugárzással kiváltott gyűrűzárási reakciók 16

17 14a 14c 14f 14g Módszer ldószer Hőmérséklet ( C) Reakcióidő Hozam (%) Δ n BuH óra 67 μw n BuH perc 73 Δ n BuH óra 82 μw n BuH perc 84 Δ n BuH óra 78 μw n BuH perc 80 Δ n BuH óra 84 μw n BuH perc táblázat: A termikus és mikrohullámú úton végrehajtott gyűrűzárási reakciók összehasonlító táblázata A terc-amino effektus 2. típusa nagyobb gyűrűtagszámú terc-aminocsoporttal A terc-amino effektus alkalmazhatóságát tetra- és pentaciklusos vegyületek 14 (2.1. ábra) valamint diazocinok 24 (2.11. reakcióvázlat) előállítására is kiterjesztették. A tetra- és pentaciklusok szintézise során orto-fluorbenzaldehidet a megfelelő bi- illetve triciklusos aminnal (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2,3-dihidro-1H-izoindol, 1,2,3,4- tetrahidro-9h-pirido[3,4-b]indol) reagáltattak, majd a termékként kapott aldehidet malononitrillel kondenzáltatták. 14 A vinilvegyületek gyűrűzárása révén vegyületeket jó hozammal nyerték (2.1. ábra). C C C C C C H 2.1. ábra: Tetra- és pentaciklusos vegyületek Meth-Cohn és kutatócsoportja dibenz[b,f][1,5]diazocineket (29) állított elő paraszubsztituált tercier anilinek (25) PCl 3 jelenlétében -formil--szubsztituált arilamidokkal (26) kivitelezett Vilsmeier reakciója során (2.11. reakcióvázlat). A reakció mechanizmusaként egy hidrogénvándorlást követő C-C kötés létesítési lépést feltételeztek, mely a terc-aminocsoport α-szénatomja és a formanilid fenilcsoportja között jön létre

18 X CH PCl C, 4 h Y X R Y + Cl - X Cl - R + H [1,5]-szigmatróp vándorlás X R Y Y R X Y 29 Hozama (%) a Me Me Me 44 b Me Me Me 74 c Me Me CH 52 d Me Me Cl 57 e Me Cl Cl 49 f Me Me Cl 26 g Et F Me reakcióvázlat: Dibenzdiazocinok előállítása A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidropirido-piridazinok előállítására Három kutatócsoport foglalkozott a terc-amino effektus 2. típusának azaheterociklusokra történő kiterjesztésével. Quintela és társai piridinek és pirimidinek, 5 Prajapati a pirazolok izomerizációs reakcióit vizsgálta, 25 Mátyus és kutatócsoportja a piridazinok, illetve szubsztituált benzolok körét tanulmányozta, 22,26 sztereokémiai vonatkozásokat is beleértve. Az első, terc-amino effektus révén képzett piridazinszármazékok előállítását Mátyus és munkatársai írták le 1994-ben. 26 Az eljárás során 30 5-morfolinopiridazinonszármazékból 31 aldehiden keresztül két lépésben állították elő 32 vinilpiridazinonokat (2.12. reakcióvázlat). 18

19 i CH X ii C a: X = morfolino a: X = morfolino, R = C 2 Et b: X = pirrolidino b: X = morfolino, R = C c: X = dimetilamino c: X = pirrolidino, R = C X R iii iv R 33 a: R = C 2 Et b: R = C C C X 34 a: R = CH 2 b: R = CH 2 (i) PCl 3,,-dimetilformamid, 70 C (ii) CCH 2 C 2 Et, etanol, pirrolidin, AcH, 25 C vagy (CH 2 ) 2 C, etanol, 25 C (iii) 2-4 M sósavoldat, 25 C (iv) dimetil-szulfoxid, 150 C (35% 34a-ra, 44% 34b-re) reakcióvázlat: Tetrahidropirido[2,3-d]piridazinon- és dihidropirano[2,3-d]piridazinon- származékok előállítása Hatékonynak bizonyult az a felismerésük, hogy 31a morfolinovegyületet könnyen 31b vagy 31c aldehiddé alakítható a megfelelő amin hozzáadásával. A 32b,c dicianovinilek 150 C-on, dimetil-szulfoxidban történő hosszas (44 és 39 óra) melegítése után, közepes hozammal (35%, 44%) kapták 34a,b gyűrűzárt termékeket. A reakciót megpróbálták butanolban forralva kivitelezni, de nem történt gyűrűzárás. Ugyanakkor 32a észter származékból dimetil-szulfoxidban való hosszas melegítés során sem képződött a várt termék, csak egy komplex reakcióelegy (amelynek összetételét nem vizsgálták). Ez esetben, szobahőmérsékleten, vizes sósavoldat jelenlétében könnyedén jutottak 33 laktonhoz, tehát a nukleofil szubsztitúció majd laktonképzés könnyebben lejátszódott, mint a gyűrűzárás a terc-amino effektus révén. Piridazinszármazékok körében is találkozhatunk a terminális szénatomot is gyűrűbe foglaló, elektronszívó szubsztituenst tartalmazó vinilanalógokkal ben Intézetünkben ismerték fel, hogy a β-vinil szénatomot magába foglaló trioxopirimidingyűrű jelenléte felgyorsítja a tetrahidropiridinné (36) történő ciklizációt (2.13. reakcióvázlat). 23 A 35a-e vinilvegyületeket 31 aldehidek,-dimetilbarbitursavval kivitelezett Knoevenagel kondenzációs reakciójával állították elő. A spirociklusos 36a-e 19

20 tetrahidropiridinek a megfelelő vinilprekurzorból (35a-e) könnyen képződtek. Összehasonlítva, 35a-c vinilvegyületek ciklizációja alacsonyabb hőmérsékleten, rövidebb idő alatt lejátszódott, mint 32b,c dicianovinilek esetén. B A A A B CH ii A i X R X R X R a: R=H, X=morfolino a: R=H, X=morfolino, A=Me, B= C= a: R=H, X=CH 2, A=Me, B= C= b: R=H, X=pirrolidino b: R=H, X=pirrolidino, A=Me, = C= b: R=H, X=CH 2, A=Me, B= C= d: R=Ph, X=morfolino c: R=H, X=morfolino, A=, B= C(CH 3 ) 2 c: R=H, X=CH 2, A=, B= C(CH 3 ) 2 e: R=Ph, X=pirrolidino d: R=Ph, X=morfolino, A=Me, B= C=* d: R=Ph, X=CH 2, A=Me, B= C= e: R=Ph, X=pirrolidino, A=Me, B= C= e: R=Ph, X=CH 2, A=Me, B= C= (i),-dimetilbarbitursav vagy Meldrum-sav, toluol, AcH, piperidin, 25 C, vagy,dimetilbarbitursav, etanol, 25 C [45 perc: 35a (75%), 35b (87%), 4 óra: 35c (64%), 30 perc: 36d (88%), 1 óra: 35e (86%)] (ii) xilol, AlCl 3, 150 C [8 óra: 36a (45%), 36b (50%)] vagy,-dimetilformamid, 110 C [5 óra: 36c (79%), 3 óra: 36e (40%)] * 35d-t nem tudták izolálni, 36d termék képződött egylombikos reakcióban reakcióvázlat:,-dimetilbarbitursavat és Meldrum-savat tartalmazó tetrahidropirido[2,3- d]piridazinon-származékok előállítása A 35f,g vinilvegyületek, eltérően 35a-e származékoktól, nem gyűrűs aminocsoportot tartalmaznak (2.14. reakcióvázlat). A 35f,g vegyületek,dimetilformamidban történő forralása során ez esetben is végbement a ciklizáció 36f,g piridazinszármazékokká. A reakció ez esetben is (hasonlóan a benzolanalógokhoz) intramolekulárisan játszódott le, ezt deuterált származékok (35g, 36g) tanulmányozásával igazolták. 22 Mátyus és kutatócsoportja a benzolszármazékokhoz hasonlóan a piridazinok körén is végzett mikrohullámú besugárzással kiváltott gyűrűzárási reakciókat. 20,21 Munkájuk során 32b, 35a,c vinilpiridazinonokat tanulmányozták. A gyűrűzárások ez esetben is a várt, angulárisan kondenzált 34a, 36a,c gyűrűrendszereket eredményezték (2.15. reakcióvázlat). 20

21 i Ph Ph 35f 36f CD 3 i D D D Ph CD 3 Ph CD 3 35g 36g (i),-dimetilformamid, 110 C [4 óra: 36f (62%), 8 óra: 36g (50%)] reakcióvázlat: Dimetilamino-piridazinonok és deuterált származékainak előállítása C C C μw C 32b 34a B A A A B A μw a: A = Me, B = C= a: A = Me, B = C= c: A =, B = C(CH 3 ) 2 c: A =, B = C(CH 3 ) reakcióvázlat: Piridazinonok mikrohullámú besugárzással kiváltott gyűrűzárása Az alkalmazott hőmérsékletet, reakcióidőt és hozamokat a piridazinok esetén is összehasonlították a termikusan kivitelezett reakciók adataival (2.2. táblázat). 20 Hasonlóan a tetrahidrokinolin-származékok előállításához, a reakcióidők jelentősen 21

22 lecsökkentek a termikus reakciókhoz képest, a hozamok azonban általában közel azonosak maradtak. Módszer ldószer Hőmérséklet ( C) Reakcióidő Hozam (%) 32b Δ DMS óra 35 μw DMS perc 29 35a Δ xilol óra 45 μw n BuH perc 63 35c Δ DMF óra 79 μw DMF perc táblázat: A termikus és mikrohullámú úton végrehajtott gyűrűzárási reakciók összehasonlító táblázata 22

23 2.2. TERC-AMI- ÉS KARBILCSPRTT RT,RT -, ILLETVE PERI-HELYZETBE TARTALMAZÓ BIFEILEK ÉS AFTALISZÁRMAZÉKK SZERKEZETI JELLEMZŐI Doktori munkám során a terc-amino effektus 2. és két új típusának vizsgálatával foglalkoztam. Az egyik új típus esetén a nitrogén és az α-vinil szénatom között létesül kötés. Hasonló, elsősorban nemkötő kölcsönhatást, melyet röntgendiffrakciós mérésekkel alátámasztottak, már publikáltak, jóllehet e jelenséget egyszer sem hozták összefüggésbe a terc-amino effektussal. Mivel ez a kölcsönhatástípus véleményünk szerint a terc-amino effektushoz hasonló, az alábbiakban ezen irodalmi eredményeket is bemutatom. A dimetil-aminocsoport és a különböző, karbonilcsoportot tartalmazó funkcióscsoportok között fellépő 1,5-kölcsönhatást röntgendiffrakciós mérésekkel Wallis, Schweizer, Clayden, Hodgson és munkatársaik vizsgálták naftalinszármazékokra (2.2. ábra). 27 A 8-(dimetilamino)naftaldehid (37) esetén mért C= távolság 2,489 Å volt, e távolság csökkent, mikor elektronszívó csoportokat helyeztek el a molekulára. 28 Az így nyert {[8-(dimetilamino)-1- naftil]metilidén}malononitril (38) vinil szénatomja és aminocsoportja között mért távolság 2,489 Å-ről 2,413 Å-re csökkent a két cianocsoport bevitelének következtében. Sőt, bizonyos esetekben (39, 40), a vinil szénatom és az aminocsoport között kötés létesülésével (1,651 Å és 1,640 Å sorrendben) ikerionos szerkezetek képződtek. A szerzők a ciklizációt nem hozták összefüggésbe a terc-amino effektussal. Leary és munkatársai két bifeniltípuson, a 2 -(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehiden (41) és a 2 - (dimetilamino)bifenil-2,6-dikarbaldehiden (42a és 42b) röntgendiffrakciós mérésekkel vizsgálták a dimetilamino- és formilcsoport között fellépő nemkötő kölcsönhatást ( C=: 2,989 Å 41-re, 2,929 Å 42a-ra, 3,029 Å 42b-re). 29 Leary az elektrofil szénatom és a nitrogénatom között fellépő jelenséget téren át ható elektronos kölcsönhatásként értelmezte. Jóllehet, 41 bifenil szerkezetéből adódóan az a következtetés vonható le, hogy az aldehid és aminocsoport ellentétes oldalon helyezkedik el, azonban a két csoport mégis azonos térrészen, egymáshoz igen közel található. A két benzolgyűrű egymással bezárt szöge (torziós szög) 41 és 42 esetén nagyon hasonló: a C kölcsönhatás miatt 23

24 mindkét esetben 58,1-62,4. A dimetilamino-csoport piramidális szerkezetet vesz fel, az -CH 3 C 2 -C 3 torziós szög 13,2-15,0. A karbonilcsoport megközelítőleg a hozzá kapcsolódó benzolgyűrű síkjában, a másik benzolgyűrűtől eltávolodva helyezkedik el. Leary és társai felvették az általuk vizsgált bifenil karbaldehidek 13 C MR spektrumait nehézvízben, katalitikus mennyiségű deuterált sósav jelenlétében. Azt tapasztalták, hogy a karbonil szénatom jele (190,7 ppm) eltűnt, ugyanakkor 90,2 ppm értéknél nem várt új jel tűnt fel. A jel megjelenését nem hozták összefüggésbe egy esetleges gyűrűzárással. A disszertációmban bemutatásra kerülő 2 -pirrolidin-1- ilbifenil-2-karbaldehid és 2 -(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid esetében deuterált trifluorecetsav jelenlétében, deuterált kloroformban végzett 1 H és 13 C MR vizsgálatok során hasonló új jeleket figyeltünk meg. A megváltozott kémiai eltolódású jelek véleményünk szerint az aldehidek gyűrűzárása miatt léptek föl (3.19. reakcióvázlat). C H H C + C - 2,489 Ǻ 2,413 Ǻ 1,651 Ǻ H + C - 2 CPh 1 C9 C8 C15 H 1 C2 C3 C14 H C9 C8 1,640 Ǻ 2,989 Ǻ 2,929 Ǻ 3,029 Ǻ C15 H 1 C2 C3 C a 42b 1 C15 (Å) 2,9891 (16) 2,929 (3) 3,029 (3) 1 C15-1 ( ) 126,48 (9) 123,8 (2) 128,1 (2) gyűrűk közti szög ( ) 58,94 (6) 58,1 (1) 62,4 (1) 1-C2 (Å) 1,4220 (15) 1,402 (3) 1,410 (3) kötésszögek 1-nél ( ) 341,8 (3) 342,5 (2) 341,3 (2) C14-1-C2-C3 ( ) 14,89 (16) -13,3 (3) 15,0 (3) 1-C15-C8-C9 ( ) 6,16 (19) -10,3 (4) -7,7 (4) 2.2. ábra: aftalin- és bifenilszármazékok röntgendiffrakciós adatai Wallis és munkatársai 90 C-on kivitelezett MR mérésekkel vizsgálták 40 vegyület azepángyűrűvé történő ciklizálási reakcióját (2.16. reakcióvázlat). 30 Feltételezésük szerint első lépésben 40 ikerion gyűrűje felnyílik, melyben a 24

25 dimetilamino-csoport és az akceptor szubsztituens peri-helyzetben található. A képződött vinilvegyületből hidridanion-átadás révén alakul ki 43 azepánszármazék. H + C - 2 CPh H 2 CPh 2 C - CPh + 2 CPh reakcióvázlat: A 40 ikerion ciklizációja 43 azepánszármazékká 25

26 2.3. A TERC-AMI EFFEKTUS KITERJESZTÉSÉHEZ SZÜKSÉGES MDELLVEGYÜLETEK A Suzuki reakció Doktori munkám során a terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához orto,orto -helyzetben terc-amino- és vinilcsoportot tartalmazó bifenil- és fenilpiridazinszármazékokat állítottam elő. A biaril rendszerek felépítésére kézenfekvő megoldásnak tűnt a könnyen, általában jó hozammal és szelektíven kivitelezhető Suzuki-reakció. További előnye a választott módszernek, hogy megvalósítható a kevésbé reakcióképes aril-kloridok felhasználásával is, ezért a fenilpiridazinonokat könnyen elő tudtuk állítani a drága brómszármazék helyett 4,5-diklór-2-metilpiridazin-3(2H)-onból. A palládium-katalizált Suzuki keresztkapcsolási reakció 31 melynek jelentősége napjainkban újra megnövekedett 32 hatékony módszere C-C kötés szelektív kialakításának aril-, 1-alkenil-boronvegyületek és halogenid-, triflátszármazékok között (2.17. reakcióvázlat). R X + R' B(H) 2 'Pd' boronsav vagy bázis R R' R' B(R'') 2 boronát vagy ( ) R' B(R'') 2 borán R = aril, alkenil,alkinil, allil, benzil, alkil R' = aril, alkenil,alkinil, allil, benzil, alkil R'' = alkil X = halogén, pszeudohalogén reakcióvázlat: Suzuki keresztkapcsolási reakció A Suzuki keresztkapcsolási reakciókban alkalmazott arilboronsavak csökkent nukleofil karakterrel rendelkeznek. A reakció széles körben alkalmazható különböző funkcióscsoportokat tartalmazó vegyületek szintézisére. További előnyeik, hogy hővel, oxigénnel és nedvességgel szemben stabilisak, felhasználásuk nem igényel speciális feltételeket, a kapcsolási reakció velük viszonylag enyhe körülmények között, kis mennyiségű katalizátor felhasználásával kivitelezhető. A módszer további értékes 26

27 tulajdonsága, hogy a kiindulási boronsavak és származékaik nem toxikusak, és a képződő bórsav nem zavarja a tisztítási eljárásokat. A sikeres kapcsoláshoz elengedhetetlenül szükséges bázis jelenléte, mert csak így lesz elegendően nukleofil karakterű a fémorganikus partner. A bázisok vizes oldatban vagy szerves oldószerben szuszpendálva alkalmazhatóak. A szerves oldószerben kivitelezett reakció során az oldószer megfelelő oldékonyságot biztosít a keresztkapcsolással képződött végtermék részére (amely a vizes fázisban maradva esetlegesen bomlást szenvedhet). A reakció heterogén körülményeken kívül bizonyos esetekben homogén körülmények mellett is elvégezhető. Az arilboronsavak keresztkapcsolási reakciója víz 33 vagy akár ionos oldószer 34 jelenlétében is kivitelezhető enyhe reakciókörülmények mellett. A Suzuki reakcióban sokféle palládium(0) katalizátor alkalmazható, a legelterjedtebb a tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium(0) (Pd[PPh 3 ] 4 ). 35 Továbbá, a Suzuki keresztkapcsolási reakció mikrohullámú körülmények között is megvalósítható. 36 Látható, hogy sokféle reakciókörülményt dolgoztak ki a keresztkapcsolás elvégzésére. Az irodalomban legelterjedtebb (és általam is használt) módszer: tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0) katalizátor, vizes nátrium-karbonát oldat és 1,2- dimetoxietán oldószer alkalmazása. Biarilvegyületek előállítására alkalmazott, palládium-katalizált Suzuki keresztkapcsolási reakció katalitikus körét 37 egy példán illusztrálva a 2.3. ábrán mutatom be. A halogén komponens ez esetben egy aril-bromid (Ar 1 -Br), a bórvegyület egy arilboronsav, a bázis vizes nátrium-hidroxid oldat, a palládium katalizátor az általában használatos tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium, az oldószer pedig 1,2- dimetoxietán. A Suzuki reakció oxidatív addíciós, transzmetallációs és reduktív eliminációs lépéseken keresztül játszódik le. Az aril-halogenidek palládium(0) komplexhez történő oxidatív addíciója stabil palládium(ii) komplexet képez. A katalitikus körfolyamatnak gyakran az oxidatív addíció a sebességmeghatározó lépése. A halogenidek reaktivitása az X-csoport szempontjából (összehasonlításként a triflátot is bemutatva) a jód>triflát>bróm>>klór>>>fluor, az R csoport szempontjából az allil, propargil>benzil, acil>alkenil, alkinil>aril>>alkil sorrendben csökken. 27

28 Ph 3 P PPh 3 Pd PPh 3 PPh 3 -PPh 3 +PPh 3 Ph 3 P PPh 3 Pd PPh 3 -PPh 3 +PPh 3 PPh 3 Pd PPh 3 (18 e - ) (16 e - ) (14 e - ) Ar 1 Ar 2 reduktív elimináció PPh 3 Ar 1 Pd(II) PPh 3 Ar 2 PPh 3 Pd(0) PPh 3 Ar 1 Br oxidatív addíció PPh 3 Ar 1 Pd(II) Br PPh 3 ah abr PPh 3 Ar 1 Pd(II) Ar 2 PPh 3 PPh 3 Ar 1 Pd(II) H PPh 3 Ar 2 B(H) 4 - Ar 2 B(H) H transzmetalláció 2.3. ábra: Suzuki keresztkapcsolási reakció katalitikus köre biaril rendszerek kialakítására Fitton és munkatársai aromás halogenidek Pd(0)[PPh 3 ] 2 -ra történő oxidatív addícióját tanulmányozták. 38 Összehasonlítva az egyes halogenideket, azt tapasztalták, hogy a jódbenzol már szobahőmérsékleten, a brómbenzol 80 C-on reakcióba lépett, a klórbenzol azonban 135 C-on sem reagált. Klórbenzol esetén csak akkor játszódott le a reakció Pd(0)[PPh 3 ] 2 katalizátor jelenlétében, ha a benzolgyűrűre elektronszívó szubsztituenseket vezettek be. Az oxidatív addíció jellegét tekintve hasonló az aromás nukleofil szubsztitúcióhoz, azonban ez esetben a második lépés a sebességmeghatározó (2.18. reakcióvázlat). A reakció lejátszódását ezért úgy segíthetjük elő, ha a Pd-komplex nukleofilitását növeljük vagy az aromás reaktáns π-rendszerének elektronsűrűségét csökkentjük. A Suzuki reakció következő lépésében, a transzmetalláció során, két fémorganikus komponens cserél ligandot. A reakció hajtóereje, hogy kötés létesül egy elektropozitívabb fém és egy elektronegatívabb ligand között. A reduktív elimináció során a szerves vegyületből újraképződik a kiindulási palládium(0) komplex. A reakciót 28

29 segíti, ha minél nagyobb (pl. fenil) és egymáshoz minél közelebbi ligandok helyezkednek el a palládiumon. xidatív addíció: X + Pd(0)(PPh 3 ) 2 k 1 Ph 3 P PPh 3 Pd + X - X Ph 3 P Pd(II) PPh 3 k 2 k -1 Aromás nukleofil szubsztitúció: X Y X Y + Y - k 1 - k 2 + X - k reakcióvázlat: Az oxidatív addíció és az aromás nukleofil szubsztitúció Megemlítjük, hogy az arilboronsavakkal végzett keresztkapcsolási reakciók alkalmazásával új szintézisutak nyílhatnak meg különböző kondenzált heterociklusos gyűrűrendszerek szintézisére. 39 A Suzuki-nitrén szintézist röviden a reakcióvázlaton mutatom be. 40 X Pd-katalizátor + (H) 2 B HR HR védőcsoport eltávolítása 1.) diazotálás 1.) nitrén képződés H 2 2.) azidképzés ArS ) gyűrűzáródás reakcióvázlat: A Suzuki-nitrén eljárás 29

30 Bifenilszármazékok előállítása Suzuki reakcióval Bifenileket palládium katalizált Suzuki reakcióban Miyaura és Suzuki állítottak elő. Az aril-halogenidet (51) benzolban forralták, tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium és 2M nátrium-karbonát jelenlétében, így jutottak 52 bifenilekhez (2.20. reakcióvázlat). 41 H B H + X Z i Z (i) Pd[PPh 3 ] 4, 2M a 2 C 3, benzol, forralás X Z Hozam (%) I H 62 Br H 76 Cl H 0 Br 2-Me 94 Br 4-Me 88 Br 2-Me 99 Br 4-Me reakcióvázlat: Az 52 bifenilek előállítása ehezebben megvalósítható, aril-kloridokkal történő Suzuki reakciót például Hermann és Littke írt le. A benzolgyűrűn szubsztituált bifenilek (54) szintézise során Herrmann és kutatócsoportja a kiindulási aril-halidot xilolban forralta 55 palládium katalizátor, kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében. 42 Littke különféle arilhalogenidek Suzuki reakciója során P( t Bu) 3 -t 43 ligandot alkalmazott. 44 A reakciókat dioxánban, trisz(dibenzilidénaceton)dipalládium (Pd 2 [dba] 3 ), cézium-karbonát jelenlétében végezte el, így jutott 54 bifenilekhez igen jó hozammal. A P( t Bu) 3 ligand kiváló hatékonyságát a terc-butilcsoport nagy térbeli kiterjedésével és elektronban gazdag természetével magyarázták. Később, ugyancsak Littke kutatócsoportja olyan aril-kloridokból történő Suzuki reakciót mutatott be, melyben szobahőmérsékleten, Cs 2 C 3 -ot és/vagy KF-ot használva bázisként, Pd 2 [dba] 3 vagy Pd(Ac) 2 katalizátorral, P( t Bu) 3 vagy P( t Bu) 2 (2-bifenil) liganddal, tetrahidrofuránban jó hozammal (69-90%) nyerték 54 bifenileket (2.21. reakcióvázlat). 30

31 Ph H B H + Cl R i R I Pd PCy 3 I Ph 55 (i) 1 mol% Pd-kat. (55), K 2 C 3 vagy Cs 2 C 3, xilol, 130 C [R = CH 3 (69%), H (87%), CCH 3 (90%)] (i) 1,5 mol% Pd 2 [dba] 3, P( t Bu) 3, Cs 2 C 3, dioxán, C [R = CH 3 (86%)]; vagy 0,5 mol% Pd 2 [dba] 3, P( t Bu) 3, Cs 2 C 3, KF, tetrahidrofurán, 25 C; vagy 0,5-1,5 mol% Pd(Ac) 2, P( t Bu) 2 (2-bifenil), KF, tetrahidrofurán, 25 C (69-90%) reakcióvázlat: Suzuki kapcsolási reakció aril-kloridokkal Aril-kloridból kiindulva (56) Wolfe sztérikusan zsúfolt biarilszármazékot (58) képzett, Pd(Ac) 2, KF és 59, 60 ligandok jelenlétében, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten (2.22. reakcióvázlat). 45 Cl H B H + i P P (i) Pd(Ac) 2, 59 vagy 60 ligand, KF, tetrahidrofurán, 25 C (88-92%) reakcióvázlat: Suzuki reakció sztérikusan zsúfolt aril-kloridokkal Biarilok szintézisére diazónium sókból kiinduló eljárásokat is ismerünk. Dai és munkatársai 61 diazónium-vegyületek Suzuki reakcióját metanolban, Pd(Ac) 2 és 64 ligand jelenlétében, szobahőmérsékleten hajtották végre (2.23. reakcióvázlat) R' Cl - + R'' H B H i R' R'' S R = metil, nitro, bróm; R = metil, metoxi, klór (i) Pd(Ac) 2, 64 ligand, metanol, 25 C (65-84%) reakcióvázlat: Suzuki kapcsolási reakció diazónium-sókból 31

32 Az alábbiakban a kísérleteim során általam is alkalmazott 2'- (dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid (41) Suzuki reakcióval történő előállítását mutatom be. A reakció kiindulási vegyülete az orto-,-dimetil-fenilboronsav (66), mely,dimetilanilinből (65) lítiálással és az ezt követő trimetil-borátos reakcióval állítható elő (2.24. reakcióvázlat). 47 Az így kapott boronsav (66) orto-brómbenzaldehiddel történő Suzuki kapcsolása révén a 2'-(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid (41) nyerhető. 29 i B(H) 2 ii H (i) 1. TMEDA (tetrametil-etiléndiamin)/éter, 2. n BuLi, 8 óra, 3. B(CH 3 ) 3, -70 C, 24 óra, Ar, 4. H 2, 1 óra (45%) (ii) orto-brómbenzaldehid, Pd[PPh 3 ] 4, 2M a 2 C 3, DME, 110 C, Ar (85%) reakcióvázlat: A 2'-(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid előállítása Fenilpiridazinon-származékok előállítása Suzuki reakcióval Piridazinszármazékok szénatomon történő funkcionalizálása (pl. arilezés) a piridazingyűrű elektronhiányos karaktere miatt többnyire nehezen megvalósítható (a Suzuki reakcióval összevetve), az irodalom csupán néhány eljárást mutat be. 48 Ezen módszereket alkalmazva, hosszú szintetikus úton, aciklusos prekurzorból kiindulva, hidrazinnal vagy szubsztituált hidrazinnal történő reakció révén juthatunk az arilpiridazin termékhez. B. U. W. Maes és G. Lemière kutatócsoportja az Antwerpeni Egyetemen halopiridazin és halopiridazin-3(2h)-on származékok palládium katalízissel megvalósított keresztkapcsolási reakcióit tanulmányozta. A Suzuki keresztkapcsolásos szintézisek során elsősorban a könnyen hozzáférhető, általában olcsó alapanyagokból előállítható klórpiridazin-származékokat alkalmazták, a reakció szempontjából előnyösebb, de meglehetősen drágább bróm-, jód-, triflátszármazékok helyett. A heterociklusos gyűrűn végrehajtott Suzuki reakció során a heteroatom aktiválja a C-X kötést, így elősegítve a keresztkapcsolási reakció első lépését, az oxidatív addíciót. Maes és munkatársai végeztek elsőként 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-onokon (67) 32

33 klasszikus Suzuki körülmények között kivitelezett keresztkapcsolási reakciót (2.25. reakcióvázlat), 49 rajtuk kívül csupán pár kutatócsoport tanulmányozta a halopiridazinok és halopiridazinonok arilezését Pd katalizált reakcióban. 50 A 4,5-diklórpiridazin-3(2H)- on mindkét klóratomján lehetséges keresztkapcsolási reakciót kivitelezni, mindkét C-Cl kötés aktivált a nitrogénatom miatt. A C4-Cl kötés egy vinilklórimin, a C5-Cl kötés pedig egy vinil-karbamoilklorid része. em meglepő tehát, hogy csupán egy ekvivalens mennyiségű fenilboronsav jelenlétében a monoszubsztituált termékek (68, 69) mellett a diszubsztituált 70 származék is keletkezett. Ráadásul a három termék nehezen választható el flash oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen. R 3 4 Cl Cl 6 PhB(H) 2 Pd(PPh 3 ) 4 R Cl Ph + R Ph Cl + R 67 2M a 2 C 3 toluol, forralás a: R = Me b: R = Ph Ph Ph reakcióvázlat: 4,5-Diklórpiridazin-3(2H)-onok Suzuki reakciója Ezen megfontolásból hatékonyan csak 4,5-diarilpiridazin-3(2H)-onok állíthatók elő 2-szubsztituált 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-onokból, feleslegben vett fenilboronsav jelenlétében (2.26. reakcióvázlat). Cl Cl ArB(H) 2 Pd[PPh 3 ] 4 2M a 2 C 3 67a toluol, forralás 71 Ar Ar Ar Hozam (%) a Ph 98 b 4-Me-Ph 97 c 4-F-Ph reakcióvázlat: 4,5-Diarilpiridazin-3(2H)-onok előállítása A szelektivitási problémák áthidalására a metoxi csoport bevitele nyújtott megoldást (2.27. reakcióvázlat). 49,51,52 A 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-on szelektíven szubsztituálható 4- és 5-helyzetben nátrium-metanoláttal az alkalmazott oldószer polaritásától függően

34 R 67 ach 3 apoláris oldószer Cl Cl ach 3 poláris oldószer R CH 3 Cl 72 R Cl CH 3 73 R a Me b Ph c Bn reakcióvázlat: Klór-metoxipiridazin-3(2H)-onok előállítása Az elektronküldő metoxicsoport jelenléte ellenére 72, 73 klór-metoxipiridazin- 3(2H)-onok reakcióba lépnek a tetrakisz(trifenilfoszfin)palládiummal az oxidatív addíciós lépésben és arilboronsavval végzett Suzuki reakciójuk során a szerzők közlése szerint kvantitative 74, 75 termékeket adják (2.28. és reakcióvázlat). 49 Látszólag a reakció nem érzékeny sztérikus hatásokra: a 4-klór-5-metoxi-2- metilpiridazin-3(2h)-on (73a) esetén a klóratom körül két csoport is található ortohelyzetben, mégis könnyen, többnyire kvantitative reagál szokásos körülmények között a szintén orto-szubsztituált fenilboronsavval (2-metil-fenilboronsav, 2,4-diklórfenilboronsav). Jóllehet, ez utóbbi boronsav esetén a szokásos 1,5 ekvivalens mennyiség helyett 2,5-szörös felesleget kellett alkalmazni. CH 3 Cl ArB(H) 2 Pd[PPh 3 ] 4 2M a 2 C 3 72a toluol, forralás 74 CH 3 Ar Ar Hozam (%) a Ph 100 b 4-Me-Ph 100 c 4-F-Ph 100 d 3-CF 3 -Ph reakcióvázlat: A 72 aril-metoxipiridazin-3(2h)-onok előállítása Cl CH 3 ArB(H) 2 Pd[PPh 3 ] 4 2M a 2 C 3 73a toluol, forralás 75 Ar CH 3 Ar Hozam (%) a Ph 100 b 4-Me-Ph 100 c 4-MeS-Ph 100 d 4-F-Ph 100 e 3-CF 3 -Ph 97 f 3-Me-Ph 100 g 2-Me-Ph 100 h 2,4-diCl-Ph reakcióvázlat: A 75 aril-metoxipiridazin-3(2h)-onok előállítása 34

35 Az eddig felsorolt szintézismódszereket felhasználva állították elő Riedl, Hajós és munkatársaik a 76 és 79 piridazino-benzaldehideket, orto-formilfenilboronsav és 72a,c vagy 73a,c piridazinonok Suzuki reakciójával (2.30. és reakcióvázlat). 51 Az aldehideket metanolban forralva, tömény vizes ammónium-hidroxid jelenlétében 77 és 80 gyűrűzárt termékekhez jutottak. A 2-metilpiridazino[4,5-c]izokinolin-1(2H)-ont (80a), a fenti szintézisúttól eltérően én is előállítottam. A 2-helyzetű nitrogénen lévő benzilcsoportot Lewis-sav jelenlétében, toluolban forralva távolították el, így képezték a 78 és 81 gyűrűrendszereket. R CH 3 R CH 3 (2-CH-Ph)B(H) 2 CH Cl Pd[PPh 3 ] 4 2M a 2 C 3 72 DME 76 a: R = Me forralás, 6 h a: 74% c: R = Bn c: 84% R AlCl 3 H toluol 70 C, 1 h 93% H 4 H metanol forralás, 30 perc a: 91% c: 93% reakcióvázlat: Piridazino[4,5-c]izokinolin-4(3H)-on (78) előállítása R Cl (2-CH-Ph)B(H) 2 R Pd[PPh CH 3 ] 4 3 2M a 2 C 3 DME 73 forralás, 24 h 79 a: R = Me a: 80% c: R = Bn c: 85% CH CH 3 H 4 H metanol forralás, 30 perc a: 95% c: 86% R AlCl 3 H toluol 70 C, 1 h 80% reakcióvázlat: Piridazino[4,5-c]izokinolin-1(2H)-on (81) előállítása 35