A gyomor-ésgej tumorok onkológiaikezelésekezelése Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Szeged
A gyomorrák epidemiológiája, a kezelés jelentősége Világszerte a 4. leggyakoribb daganat Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok Kezelés nélküli túlélés IV. stádiumban: 3-5 hónap A betegek közel40%-a tartozik felismeréskor a IV. (távoli áttétes) stádiumba. A kórlefolyás során ez az arány kb. 60-66% 66%-ra emelkedik.
Rising Incidence of Adenocarcinoma of the Esophagus and Gastric Cardia 20 20 Rate Per 100,000 Pe erson-yrs 10 5 2 1 0.5 Squamous cell carcinoma, black males Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma, white males Adenocarcinoma, black males Rate Per 100,000 Pe erson-yrs 10 5 2 1 0.5 Other stomach, black males Other stomach, white males Cardia, white males Cardia, black males 0.2 0.2 1975 1980 1985 1990 1995 Yr Blot WJ, et al. JAMA. 1991;265:1287-1289. 1975 1980 1985 Yr 1990 1995
Gastric Cancer Mortality: Regional Differences (Stomach Cancer in Men) 40 United States China Chile Japan Columbia Hungary Poland Venezuela Germany 30 20 10 Per 100,000 Population France 0 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2006;56:106-130.
Gastric Adenocarcinoma: Risk Factors Nutritional Low fat or protein consumption High consumption of salted, smoked, or preserved foods High nitrate consumption Low consumption of fruits, vegetables Medical Previous gastric surgery Helicobacter pylori infection (2x) Chronic atrophic gastritis Environmental Poor food preparation (smoked) Lack of refrigeration Poor drinking water (eg, well water) Occupation (eg, rubber, coal workers) Cigarette smoking (1.6x) Low social class Souza RF, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:334-351. National Cancer Institute: Gastric Cancer Treatment PDQ.
Gastric Cancer Subtypes Intestinal Glandular appearance, spreads through the wall as part of a tumor mass Epidemic type : more common to high-risk areas (eg, China, Japan) Thought to be responsible for the racial/ethnic disparity of this disease Gastritis metaplasia dysplasia malignancy Diffuse Spreads as discohesive individual cells throughout the stomach wall No regional variance Less common than intestinal type, though incidence rising (0.3 1.8/100K) Intestinal/Tubular Type Diffuse Type
3 Types of Gastric Cancer Gastric Cancer Subtype Noncardia gastric cancer Diffuse gastric cancer Proximal gastric cancer Type of Risk Factor Environmental Risk Increased High dietary salt Tobacco (OR: ~ 1.5) Age (peak: 50-70 yrs) Risk Decreased Eating fruits/vegetables (OR: ~ 0.7) Clinical H pylori infection (OR: ~ 3.0) Use of NSAIDs/aspirin Genetic Environmental Immune regulatory SNPs None specifically identified Clinical? Genetic Environmental Clinical Genetic CDH1 mutation Family history (no CDH1 mutation) Tobacco Alcohol Obesity/high BMI GERD None specifically identified Shah MA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:437-447.
???
A gyomortumorok ellátása TNM stádium Tis, T1a N0 T1b, N0 Terápia Endoszkópos rezekció Műtét T2 Perioperatívkemoterápia vagy preoperatív kemoradioterápia vagy posztoperatív kemoradioterápia T4, N3-4(inop.) Konverziós/palliatív kemoradioterápia, vagy konverziós/palliatív kemoterápia TxM1 Palliatív kemoterápia±palliatív radioterápia
Miért jó a pre-ill. a perioperatív kezelés Downstaging/downsizing a sebészi beavatkozás előtt Csökken a pozitív rezekciós szél gyakoriséga Nő a kuratív rezekció valószínűsége A disszeminált mikrometasztázisok eliminálása, szisztémás kontroll A szisztémás kezelésre adott válasz látható Javulnak a daganat okozta tünetek Jobbantolerálhat, mint a posztoperat toperatív therápia
MRC MAGIC study (N=250) ECF 3 Műtét ECF 3 Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az OGJ-ben, vagy a gyomorban CSC arm (N=253) Műtét Surgery arm Cunningham et al NEJM 2006
MAGIC PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53-0.81) 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CSC S 0 12 24 36 48 60 72 Hónapok a randomizációtól
MAGIC OS Túlélési ráta 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Műtét CSC Medián 20 hónap 24 hónap 5-éves OS 23% 36% 0.2 0.1 CSC S Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60-0.93) 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Hónapok a randomizációtól
FNLCC ACCORD 07-FFCD 9703 trial Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az OGJ-ben 64%, vagy a N=113 gyomorban. N=111 FP x2/3 4-6 hét rezekció rezekció 5-évesOS: 24% vs 38% 4-6 hét FP x3/4 Vagy nincs kezelés FP (q28d) 5FU 800 mg/m² CI x 5 days CDDP 100 mg/m² d1 5-évesDFS: 21% vs 34% Boige et al ASCO 2007
Stádium: ct2 és/vagy cn+ és cm0 3-33 preop/postop. ECF/ECX vs. 4-4 preop/postop. FLOT
Docetaxel + módosított FOLFOX
A preop. és a postop. kezelések karok szerinti megoszlása
Az operált betegek arányában nincs különbség A sikeres és R0 resectiókarányában szignifikánsan jobb a FLOT!
A FLOT szignifikánsan jobb downstaging arányt produkált
A sebészi mortalitás és morbiditás vonatkozásában nem volt különbség
21%-os az ECF/ECX melletti progressziós ráta????
A FLOT szignifikáns PFS előnyt ad
A FLOT szignifikáns PFS előnye szignifikáns OS előnnyé konvertálódik
A FLOT MINDEN alcsoportban OS és PFS előnyt mutat az ECF/ECX- hezképest Főleg: férfiakban, Barrett- és T3/4 tumorokban mutat előnyt
A gyomor és GEJ tumorok perioperatív kemoterápiájának új standardja a FLOT
A gyomor és GEJ tumorok perioperatív kemoterápiájának új standardja a FLOT
Európai standard: perioperatívekezelés Előnyök Növeli a kuratív(r0) rezekciók arányát 1 (tumor downstaging/downsizing) Mikrometasztázisok eradikálása A kemoszenzitivitás in vivo bizonyítása Jobban tolerálható, mint a postoperatív kezelés MAGIC 2 : a betegek 91%-a komplettálta a preop., 66%-a pedig a postop. kezelést Hátrányok A betegség progressziójának lehetősége a preop. kezelés során Súlyos toxicitás esetén a definit efinitív műtét késhet A perioperatív morbiditás esélye nőhet a MAGIC 2 során ilyet nem észleltek A standard of care ma a perioperatívkemoterápia Európában 1. Boige et al. ASCO 2007; 2. Cunningham et al. NEJM 2006
Posztoperatív kemoradioterápia: SWOG 9008/Intergroup 0116 trial RezekáltIb IV. stádiumú(m0) gyomor, vagy OGJ adenokarcinóma n=556 (<D1 resection 54%, D1=36%, D2=10%) R Obszerváció(n=275) 5-FU/LV kemoradioterápa (45 Gy) (n=281) Becsült valószínűség 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 Teljes túlélés 27 36 Kemoradioterápia Műtét önmagában 24 48 72 96 Hónapok a regisztrációtól 120 A halálozás HR-ja: 1.35; 95% CI: 1.09 1.66; p=0.005 Medián OS: 27 vs 36 hónap Erősen szelektált populáció (mindegyik R0 rezekción esett át, és felépült a műtétből) csak 64% fejezte be a kezelést szignifikáns toxicitás toxikus halálozás: 1% grade 3/4 AEs: 73% Macdonald et al. NEJM 2001
Posztoperatív kemoradioterápia SWOG-INT116 vizsgálat 10 éves utánkövetési adatai az adjuváns kemoradioterápiamind mind az OS (HR=1.32, p=0.004), mind az RFS empontjábólis (HR=1.51, p<.001) megtartotta benefíciumait. Alcsoportanalízis: a nők (HR:1.0, 95% C.I. 0.68-1.45), és a diffúz hisztológiával rendelkezőek (HR:0.97, 95% C.I. 0.62-1.40) nem profitálnak a kezelésből. A hosszú távú toxicitás: 22 másodlagos tumor alakult ki a kemoradioterápiátkapott, kapott, míg 9 a csak sebészi beavatkozással kezelt karon.
Posztoperatív kemoradioterápia SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare Medicare) adatbázis adatai 1993, gasztrektómiánátesett, átesett, 65 évnél idősebb stage IB-IV IV gyomortumorosbeteg a 313 kemoradioterápiátkapott kapott beteg mortalitási rátája a csak operált csoporttal összevetve szignifikánsan alacsonyabb volt (HR: 0.83; 95% C.I., 0.71-0.98) 0.98) alcsoportanalízis: szignifikáns benefícium: stageiii ill. a stageiv csoportokra vonatkozóan már csak trend: stage II csoport nincs benefícium: stagei, ill. a 80 év feletti betegek esetén
KÉRÉS A perioperatívkemoterápia korában ne vesztegessük el a túlélési előnyt, mert Nincs hatásos adjuváns kezelés Posztoperatív opció: Macdonalds?
Primeren irrezekábilis gyomortumorok neoadjuvánskezelése A nem rezekábilis gyomortumorokesetében kemoterápivalfázis II.-esvizsgálatokban az elérhető rezekabilitási ráta 40-78%. A régi eredmények a preop. kezelés esetén a rezekabilitásiráta ráta ill. a túlélési mutatók javulását mutatják.
Eddigiek összefoglalása Perioperatívkemoterápia javasolható stage II-IV IV M0 betegség esetén (2.sz. evidencia). Adjuvánskemoradioterápiajavasolható korlátozott (D0, D1) nyirokcsomódisszekció esetén stage II-IV IV M0 betegség esetén (2. sz. evidencia), amennyiben nem kaptak preop. kemoth.-t. Korai gyomorrákban az adjuváns kemoterápia nem ajánlott.
A palliatív kezelés célja, szempontok 1. A beteg alegjobb életminőséget (QoL QoL) kívánja 2. A beteg aleghosszabb progressziómentességet (TTP) akarja 3.A beteg aa a legjobb hosszú túlélést (OS) adó opciót kéri 4.A beteg a legkevésbé toxikus kezelést szeretné
Activity of Single Agents in Advanced Gastric Cancer Agent Response Rate, % Mitomycin C 30 Doxorubicin 17 Epirubicin 19 Cisplatin 19 BCNU 18 5-fluorouracil 21 Etoposide (oral) 21 Hydroxurea 19 UFT 27 Capecitabine 19 S-1 45 Paclitaxel 17-23 Docetaxel 17-29 Irinotecan 18 ORR: ~ 20% Response duration: short Shah MA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:437-447
Az előrehaladott gyomorrák kezelése Survival with BSC: ~3 months 1,2 Combination chemotherapy improves survival compared with BSC 3 HR=0.39 (95% CI: 0.28 0.52; 0.52; p<0.00001) benefit in weighted mean average survival: ~6 months Patients of good PS (ECOG 0 1) more likely to respond to chemotherapy 1 and have improved median survival 4,5 Study Chemotherapy BSC HR 95% CI Murad 1993 30 10 Pyrhonen 1995 21 20 Scheithauer 1996 52 51 Total 103 81 Test for heterogeneity: chi-sq=3.32 (p=0.19) Test for overall effect: Z=6.15 (p<0.0001) 0.33; 0.17 0.64 0.25; 0.13 0.47 0.49; 0.33 0.74 0.39; 0.28 0.52 0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Favours chemotherapy Favours BSC 1. Murad et al. Cancer 1993 2. Pyrhonen et al. BJC 1995; 3. Wagner et al. JCO 2006 ; 4. Rougier et al. EJC 1994; 5. Lavin et al. Cancer 1982
Kemoterápia: mono-vs kombinációsterápia Combination chemotherapy is superior to monotherapy for overall survival Study Cullinan 1985 De Lisi 1986 Levi 1986 Cullinan 1994 Loehrer 1994 Colucci 1995 Barone 1998 Yamamura 1998 Popov 2002 Ohtsu 2003 Bouche 2004 Total HR HR=0.83 95% CI: 0.74 0.93 0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Favours combination Favours single agent Wagner et al. JCO 2006
Chemotherapy: doublet vstriplet therapy results from meta-analysesanalyses Overall survival is superior with the addition of an anthracyclineto to platinum + fluoropyrimidine Study KRGCGC 1992 Kim 2001 Ross 2002 HR Total HR=0.77 95% CI: 0.62 0.95 0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Favours Favours FU/P FU/P/anthracycline Wagner et al. JCO 2006
Az előrehaladott betegség kezelése A kemoterápia előnyei Wagner, et al meta-analysis analysis (2006): A kemoterápia növeli a túlélést a legjobb ápolással összevetve: HR 0.39 (95% CI: 0.28 0.52); 0.52); = 5 hónap túlélési előny* A kombinációs kezelés jobb, mint a monoterápia: HR 0.83 (95% CI: 0.74 0.93); 0.93); = 1 hónap túlélési előny* A hármas kombinációk jobbak (5-FU, cisplatin, anthracycline) mint az 5-FU/cisplatin kombinációk kombinációk: HR 0.83 (95% CI: 0.76 0.91); 0.91); = 1hónap túlélési előny * * Súlyozott átlagos úlélési előny Wagner AD, et al. J Clin Oncol 2006;24:2903 2909
Az új kezelési lehetőségek evolúciója előrehaladott gyomorrákban DOCETAXEL OXALIPLATIN CAPECITABINE EPIRUBICIN CISPLATIN FLUOROURACIL PACLITAXEL IRINOTECAN S-1
REAL-2: first line fázis III trial oesophagogastricusrákban R A N D O M I Z Á C I Ó Epirubicin Cisplatin 5-FU Epirubicin Oxaliplatin 5-FU Epirubicin Cisplatin Xeloda Epirubicin Oxaliplatin Xeloda Epirubicin50mg/m 2 day 1 Cisplatin 60mg/m 2 vs oxaliplatin130mg/m 2 day 1 5-FU 200mg/m 2 /day continuous infusion vs Capecitabine 500 625mg/m 2 twice daily continuous 24 héten át: nyolc ciklus 3 hetenteweeks Elsődleges végpont: non-inferiority az OS-ban(per protocol) Cunningham et al ASCO 2006
OS (Per-protocol): Fluoropyrimidine összehasonlítás Probability of survival (%) 100 80 60 40 20 N Medián 1 éves 95% CI 5FU 484 9.6 39.4% 35.0-44.0 Capecitabine 480 10.9 44.6 40.1 49.0 HR 0.86 (0.8 0.99) 0 0 1 2 3 4 5 6 Number at risk Time since randomisation (years) 5FU 484 178 37 8 2 Capecitabine480 206 52 12 3 1 HR for ITT population = 0.88 (0.77 1.00) p= 0.058 5FU Capecitabine
OS(Per-protocol): Platina összehasonlítás 100 N Medián 1 év 95% CI Probability of survival (%) 80 60 40 20 Cisplatin 490 10.0 40.1% 35.7-48.4 Oxaliplatin 474 10.4 43.9% 39.4 49.0 HR 0.92 (0.8 1.1) 0 0 1 2 3 4 5 6 Number at risk Time since randomisation (years) Cisplatin Oxaliplatin 490 474 187 198 41 48 HR for ITT population = 0.91 (0.79-1.04) p=0.159 10 10 1 4 1 Cisplatin Oxaliplatin
Túlélés a protokollok szerint(itt) 100 Arm OS (m) 1 éves túlélés (95% CI) p-value HR (95% CI) Probability of survival (%) 80 60 40 ECF EOF ECX EOX 9.9 9.3 9.9 11.2 37.7 (31.8-43.6) 40.4 (34.2-46.5) 46.5) 40.8 (34.7-46.9) 46.9) 46.8(40.4-52.9) 0.612 0.389 0.020 1 0.96 (0.79-1.15) 0.92 (0.76-1.11) 0.80 (0.66-0.97) 0.97) 20 0 0 1 2 3 Time since randomisation (years) ECF EOF ECX EOX
Túlélés a protokollok közt: ECF vs EOX (ITT) 100 80 OS (hónap) 1-éves OS ECF 9.9 37.7% (31.8-43.6%) EOX 11.2 46.8% (40.4-52.9%) Probability of survival (%) 60 40 HR: 0.80 (95% CI: 0.66-0.97) Log rank p=0.02 20 0 0 1 2 3 Time since randomisation (years) ECF EOX
Long-term Survival in Gastric Cancer: Data From the REAL 2 Study Probability of Sur rvival (%) 100 80 60 40 20 Good risk 0 RF Moderate risk 1-2 RF Poor risk 3-4 RF n Median Survival, Mos 1-Yr Survival, %(95% CI) 261 13.6 54.6 (48.4-60.4) 583 61 Risk Factor HR (95% CI) P Value PS 9.5 5.1 0-1 1 39.2 (35.2-43.1) 16.4 (8.4-26.7) 2 2.044 (1.53-2.73) <.0001 Liver metastasis 1.473 (1.22-1.78) <.0001 Peritoneal metastasis 1.546 (1.21-1.97) <.0001 Alkaline phosphatase 100 U/L 1.114 (0.923-1.345).14 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Chau I, et al. J Clin Oncol. 2009;27:e3-e4. Yrs Since Random Allocation
Docetaxel-bázisú kezelés AGC-ben: FázisIII vizsgálat(tax 325) Mérhetó/értékelhető metasztatikus, vagy mérhető lokálisan rekurráló gyomor adenokarcinóma Kor 18 év KPS >70 Adekvát hematológiai/ biokémiai paraméterek Nincs előzetes palliatív kemoterápia R A N D O M I Z Á C I Ó DCF Docetaxel 75 mg/m 2 over 1 h, Day 1 Cisplatin 75 mg/m 2 over 1 3 h, Day 1 5-FU 750 mg/m 2 /day over 5 days, q3w (n=227) Kezelés: PD-ig, beleegyező nyilatkozat visszavonásáig, tolerálhatatlan toxicitásig; 8 hetente tumor staging CF Cisplatin 100 mg/m 2 over 1 3 h, Day 1 5-FU 1000 mg/m 2 /day over 5 days, q4w (n=230) Elsődleges végpont: TTP Másodlagos végpontok:os, életminőség(qol), Klinikai haszon, ORR, toxicitás Stratifikáció: prognosztikai faktorok szerint Febrilis is neutropénia/neutrop nia/neutropéniás infekció esetén G-CSF volt ajánlott (nem primérprofilaxis) 52 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).
TAX 325: TTP (elsődleges végpont) Valószínúség g(%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 DCF CF Log-rank p=0.0004 Hazard ratio: 1.47 (95% CI: 1.19 1.83) 1.83) Kockázatcsökkenés: 32.1% TTP DCF 3 6 9 12 15 18 21 24 CF Medián (hónap) 5.6 3.7 95% CI 4.86 5.91 3.45 4.47 Esemény(%) 167 (75.6) 174 (77.7) Idő(hónap) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).
TAX 325: OS Valószínűsé ég(%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 DCF CF Log-rank p=0.0201 Hazard ratio: 1.29 (95% CI: 1.04 1.61) 1.61) Kockázatcsökkenés: 22.7% OS DCF CF Medián (hónapok hónapok) 9.2 8.6 95% CI 8.38 10.58 7.16 9.46 1éves(%) 40.2 31.6 2éves(%) 18.4 8.8 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Idő(hónap) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).
Probability of PFS Probability of OS Parent DCF vs Modified DCF in Metastatic Gastric Cancer: Efficacy 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 mdcf Parent DCF Median PFS, Mos P 9.7 6.5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Mos Median 1.0 OS, Mos 0.8 0.6 0.4 0.2 mdcf Parent DCF 18.8 12.6 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Mos Shah MA, et al. J Clin Oncol. 2015;[Epub ahead of print]..2 P.007 Parameter Mediancycles, n (range) mdcf (n= 54) 5.7 (3.4-6.8) Parent DCF (n = 31) 4.0 (2.5-6.3) 6-mo PFS, % 63 53 6-mo TTF, % 56 51 1-yr OS, % 63 55 2-yr OS, % 30 12 ORR (CR + PR), % 49 33
A randomizált firstline vizsgálatok összefoglalója Szerző(év) Vizsgálati Betegszá Elsődleges ORR (%) Median PFS/FFS/TTP karok m(n) végpont (hónap) Webb et al (1997) ECF vs 274 OS 45 vs 21 (p=0.0002) FFS 7.4 vs 3.4 FAMTX (p=0.00006) Van Cutsemet al DCF vs CF 445 TTP 37 vs 25 (p=0.01) TTP 5.6 vs 3.7 (HR (2006) 1.47, p<0.001) Cunningham et al ECF vs 1002 OS* 40.7 vs 46.4 vs 42.4 PFS 6.2 vs 6.76.5 vs (2008) ECX vs vs 47.9 (NS) 7.0 (NS) EOF vs EOX Median OS (hónap) 8.9 vs 5.7 (p=0.0009) 9.2 vs 8.6 (HR 1.29, p=0.02) 9.9 vs 9.9 vs 9.3 vs 11.2 (HR 0.80, p=0.02) Dank et al (2008) IF vs CF 333 TTP 31.8 vs 25.8 (NS) TTP 5.0 vs 4.2 (NS) 9 vs 8.7 (NS) Al-Batranet al (2008) FLO vs FLC 220 PFS 24.5 vs 34.8 (NS) PFS 5.8 vs 3.9(NS) 10.7 vs 8.8 (NS) Kang et al (2009) CX vs CF 316 PFS 46 vs 32 (p=0.020) PFS 5.6 vs 5.0 (HR 0.81, p<0.001) 10.5 vs 9.3 (HR 0.85, p<0.008) Koizumi et al (2008)[ CS1 vs S1 305 OS 54 vs 31 (p=0.002) PFS 6.0 vs 4.0 (HR, p<0.0001) 13 vs 11 (HR 0.77, p=0.04) Ajani et al (2010) CS1 vs CF 1053 OS 29.1 vs 31.9 (NS) PFS 4.8 vs 5.5 (NS) 8.6 vs 7.9 (NS) Yamada et al (2014) OXS1 vs CS1 685 PFS, OS 55.7 vs 52.2 (HR NR) PFS 5.5 vs 5.4 (HR 1.004,p=0.0044) 14.1 vs 13.1 (HR 0.958, p = NR) Guimbaudet al FOLFIRI vs 416 TTF 39.2 vs 37.8 (NS) TTF 5.3 vs 5.8 (NS) 9.5 vs 9.7 (NS) (2014) ECF Wang et al (2016) mdcf vs 243 PFS 48.7 vs 33.9 PFS 7.2 vs 4.9 (HR 10.2 vs 8.5 (HR 0.71, [ CF (p=0.0244) 0.58, p=0.0008) p=0.0319) *Noninferiority kimutatása: capecitabine vs. 5-FU bázisú, ill. oxaliplatin vs. cisplatin bázisú kezelések; EOX vs ECF; Noninferiority kimutatása: CX vs CF.; Noninferiority kimutatása a PFS-ben: OXS1 vs CS1 CF, cisplatin/fluorouracil; CS1, cisplatin/s1; CX, cisplatin/capecitabine; DCF, docetaxel/cisplatin/fluorouracil; ECF, epirubicin/cisplatin/fluorouracil; ECX, FLC, fluorouracil/leucovorin/cisplatin; FLO, fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin; FOLFIRI, fluorouracil/leucovorin/irinotecan; IF, irinotecan/fluorouracil; mdcf, epirubicin/cisplatin/capecitabine; EOF, epirubicin/oxaliplatin/fluorouracil; EOX, epirubicin/oxaliplatin/capecitabine; FAMTX, fluorouracil/doxorubicin/methotrexate
HER2 Testing in Gastric Cancer HER2 testing is indicated in patients with adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction that is [1] Locally advanced and inoperable Recurrent Metastatic If trastuzumab therapy is being considered Assessment recommended with IHC and FISH, or other in situ hybridization methods [1,2] NCCN recommends IHC criteria used in ToGA trial [3] 1. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: gastric cancer. v.2.2013. 2. Ruschoff J, et al. Mod Pathol, 2012;25:637-650. 3. Bang Y, et al. Lancet. 2010;376:687-689.
HER2 Positivity in Gastric Cancer: IHC Score 0 1+ 2+ 3+ Surgical Specimen Staining Pattern No reactivity or membranous reactivity in < 10% of tumor cells Faint or barely perceptible membranous reactivity in 10% of tumor cells; cells are reactive only in part of their membrane Weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity in 10% of tumor cells Strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity in 10% of tumor cells Bang Y, et al. Lancet. 2010;376:687-689. Biopsy Specimen Staining Pattern No reactivity or no membranous reactivity in any tumor cell Tumor cell cluster with faint or barely perceptible membranous reactivity irrespective of % of tumor cells stained Tumor cell cluster with weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of % of tumor cells stained Tumor cell cluster with strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of % of tumor cells stained HER2 Overexpr. Assessment Negative Negative Equivocal Positive
Célzott biológiai terápiák: trastuzumab Fázis III, randomizált, nyílt, nemzetközi multicentrikusvizsgálat 3807 beteget szűrtek 1,2 810 HER2-pozitív* A ToGAvizsgálati terve Elsődleges végpont: OS Stratifikációs faktorok előrehaladott vs metasztatikus GC vs GEJ mérhető vs nem mérhető ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU HER2-pozitív agc (n=584) R 5-FU vagy capecitabine + cisplatin (n=290) 5-FU vagy capecitabine + cisplatin + trastuzumab (n=294) a A fluoropirimidin megválasztása a vizsgálóra volt bízva, de az orvosok 87%-a a CX kombinációt választotta *a protokoll definíciója szerint (IHC 3+ vagy/és FISH+) A választás a vizsgálóra bízva 1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract 4556. 2. Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6.511.
ToGA: OS a HER státusz szerint Alcsoportok N Median OS (hónapok) HR 95% CI Összes 584 11.1 vs 13.8 0.74 0.60, 0.91 Előre tervezett elemzés IHC0/FISH+ 61 7.2 vs 10.6 0.92 0.48, 1.76 IHC1+/FISH+ 70 IHC2+/FISH+ 159 IHC3+/FISH+ 256 IHC3+/FISH- 15 Exploratív elemzés 10.2vs 10.8vs 12.3vs 17.7vs 8.7 12.3 17.9 17.5 1.24 0.70, 2.20 0.75 0.51, 1.11 0.58 0.41, 0.81 0.83 0.20, 3.38 IHC0 vagy 1+/FISH+ 131 8.7 vs 10.0 1.07 0.70, 1.62 IHC2+/FISH+ vagy IHC3+ 446 11.8 vs 16.0 0.65 0.51, 0.83 0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 Herceptin jobb Risk ratio Herceptin nem jobb
ToGA: OSIHC IHC2+/FISH+ vagy IHC3+ betegekben Esemény 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 FC + H FC 11.8 16.0 Medián Esemény OS 120 136 16.0 11.8 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Idő (hónapok) No. at risk 228 218 218 198 196 170 170 141 142122 112 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0
Az új protokollok hosszabb túléléseket adnak Medián OS BSC 4 hónap 5-FU monoterápia FAM FAMTX CF and ECF TCF EOF/EOX/S-1? 7 hónap 6 7 hónap 6 7 hónap 7 9 hónap 9 10 hónap 9 11 hónap 12 hónap?
Trastuzumab-Based Therapy: Median OS > 1 Yr BSC [27] FAMTX [28] C + S-1 [29] CF [30] IF [31] EOF [32] DCF [30] ECF [32] ECX [32] XP [33] EOX [32] Trastuzumab + XP/FP [34] 12 mos HER2 IHC 2+/FISH+ or IHC 3+ 0 5 10 15 Median OS in Patients With Advanced Gastric Cancer(Mos) 27. Murad AM, et al. Cancer. 1993;72:37-41. 28. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2648-2657. 29. Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1547-1553. 30. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997. 31. Dank M, et al. Ann Oncol. 2008;19:1450-1457. 32. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-46. 33. Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-673. 34. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.
Sikertelenelsővonalaskombinációs próbálkozások Abetegek több mint fele a kemoterápiás kezelésre alapvetően refrakter marad, és a választ mutató esetek is 6-7 hónap kezelést követően progrediálnak. anti-egfr antitestek CX/cetuximab, EOX/panitumumab A HER2 jelátviteli útra ható szerek Lapatinib/capecitabin/oxaliplatin, trastuzumab/kemoterápia/pertuzumab MET/HGF jelátviteli út ECX±rilotumumab, mfolfox6±onartuzumab Az angiogenezis gátlás Bevacizumab/CT (AVAGAST, AVATAR); ramucirumab/folfox6, aflibercept/folfox6 Ramucirumab/capecitabin/cisplatin(RAINFALL)
Kezelésicontinuum előrehaladottgyomorrákban Vezérlőelv: a kezelési cél konverziós színezetű kezeléstől a tünetek palliációjánát a túlélés maximalizálásáig. 1 st line taxántartalmútriplet, magasorr (37-48%) lokálisan előrehaladott, nem metasztatikus, de irreszekábilis betegségben Potenciális resectios esély megfelelő általános állapotú és tűrőképességű beteg, tumor okozta tünetek, magas a tumoros terheltség mértéke, s emiatt rapid tumorméret-csökkentésre van szükség. 1 st line alapprotokoll: fluoropyrimidin/platinaszármazékdoublet lényeges tünetekkel nem járó metasztatikus betegség, rosszabb állapotú, vagy tűrőképességű beteg esetén a tripletkezelések helyett HER2 pozitív daganatok esetén trastuzumab hatásossági és toxicitási meggondolásokból preferált: FOLFOX
Kezelésicontinuum előrehaladottgyomorrákban Vezérlőelv: a másodvonalas ellátás a standard része A várható rossz prognózis független prediktorai: ECOG PS>2 hemoglobin 11.5 g/l CEA>50 ng/ml háromnál több metasztatikusan érintett szervrendszer kevesebb, mint 6 hónap alatt bekövetezett progresszió az első vonalas kezelésen A várható jó prognosis független prediktorai: ECOG PS (0 1) LDH 480 U/L neutrofil/limfocita arány <2.7 az első vonalas kezelésen mutatott hosszabb PFS
Phase III Study of BSC + Salvage Chemo + vs BSC Alone in Gastric Cancer: OS Survival Pr robability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median OS CT + BSC (n = 133): 5.3 mos BSC alone (n = 69): 3.8 mos HR: 0.66 (95% CI: 0.48-0.89; P=.007) 0 Pts at Risk, n CT + BSC 133 BSC 69 0 3 101 45 Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518. 6 9 12 15 18 21 Mos 64 15 36 11 26 7 18 5
Improved OS in Phase III Trials of Secondline Chemo for Gastric Cancer 1.0 100 Surv vival Probability 0.8 0.6 0.4 0.2 SLC BSC OS (%) 75 50 25 Docetaxel Active symptom control HR: 0.67 (95% CI: 0.49-0.92; P=.01) 0 0 3 6 9 12 15 18 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Mos Mos From Randomization Docetaxel or Irinotecan vs BSC [1] Docetaxel vs BSC [2] 1. Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518. 2. Ford HE, et al. Lancet Oncol. 2014;15:78-86.
Másodvonalaskezelések Vizsgálat AIO Medián OS (hónap) 4,0 vs 2,4 (HR 0,48, p=0,012) Docetaxel or 5,3 vs 3,8 (HR 0,65, Kang et al irinotecan vs BSC 202 NR p=0,007) WJOG 4007 Vizsgált gyógyszerek Betegszám Medián PFS (hónap) Irinotecan + BSC vs BSC 40 2,6 vs NR COUGAR- 02 REGARD RAINBOW Paclitaxel vs irinotecan 219 3,6 vs 2,3 Docetaxel + BSC vs BSC 168 NR Ramucirumab + BSC vs BSC 355 2,1 vs 1,3 Ramucirumab + paclitaxel vs paclitaxel 665 4,4 vs 2,8 9,5 vs 8,4 (HR 1,13, p=0,38) 5,2 vs 3,6( HR 0,67, p=0,01) 5,2 vs 3,8 (HR 0,77, p=0,047) 9,6 vs 7,4 (HR 0,87, p=0,017)
Ramucirumab: IgG1 Antibody to VEGFR-2 Ramucirumab: a IgG1 monoclonal antibody that binds the extracellular domain of VEGF receptor-2, thereby blocking the binding of VEGF ligands and inhibiting receptor activation VEGF-C VEGF-D VEGF-A Ramucirumab VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF binds to VEGFR2 receptor; VEGF-C, -D compete for binding to VEGFR2 VEGFR2 Endothelial cell membrane VEGFR2 Ramucirumab binds to VEGFR2, blocks VEGF ligand binding Ligand binding activates VEGFR2 and p44/p42 MAP kinases Angiogenesis Tumor growth Wadha R, et al. Future Oncol. 2013;9:789-795. No signaling Inhibit new blood vessel formation and tumor growth
Phase III REGARD Trial: BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer Stratified by geographic region, weight loss (> vs < 10% over 3 mos), location of primary tumor (gastric vs GEJ) Patients with metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma progressing on first-line platinum-and/or fluoropyrimidinecontaining combination therapy, ECOG PS 0-1 (N = 355) Ramucirumab 8 mg/kg IV q2w + BSC (n = 238) BSC + Placebo (n = 117) Treatment until PD, unacceptable toxicity, or death Primary objective: OS Secondary endpoints: PFS, 12-wk PFS, ORR, DOR, QoL, safety Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.
REGARD Trial of BSC ± Ramucirumabin in Metastatic Gastric or GEJ Cancer: OS Proortion rem maining alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Ramucirumab Placebo Censored Ramucirumab Placebo Patients/events 238/179 117/99 Median, mos 5.2 (4.4-5.7) 3.8 (2.8-4.7) (95% CI) 6-mo OS, % 42 32 12-mo OS, % 18 11 HR: 0.776 (95% CI: 0.603-0.998; P =.0473). 0 Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28 Mos 238 117 154 66 92 34 Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5. 49 20 17 7 7 4 3 2 0 1 0 0
REGARD Trial of BSC ± Ramucirumabin in Metastatic Gastric or GEJ Cancer: PFS Proportio on without progre ession 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Ramucirumab Placebo Censored Ramucirumab Placebo Patients/events 238/199 117/108 Median, mos 2.1 (1.5-2.7) 1.3 (1.3-1.4) (95% CI) 12-wk PFS, % 40 16 HR: 0.483 (95% CI: 0.376-0.620; P<.0001) 0 Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Mos 238 117 213 92 113 27 65 11 61 7 45 4 30 2 Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5. 18 2 18 2 11 2 5 2 4 1 2 1 1 0 1 0 1 0 1 0 0 0
Phase III RAINBOW Study: Paclitaxel ± Ramucirumab in Advanced Gastric Cancer Stratified by geographic region, measurable vs nonmeasurable disease; TTP on first-line treatment (< 6 mos vs 6 mos) 4-wk cycle Patients with metastatic or locally advanced gastric cancer or GEJ cancer and progression on first-line chemotherapy (N = 665) Ramucirumab 8 mg/kg on D1, 15 Paclitaxel 80 mg/m 2 on D 1, 8, 15 (n = 330) Placeboon D 1, 15 Paclitaxel 80 mg/m 2 on D 1, 8, 15 (n = 335) Progression or intolerable toxicity Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, TTP Wilke H, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA7.
Paclitaxel ± Ramucirumabin in Advanced Gastric Cancer (RAINBOW): OS Probability of OS 1.0 0.8 0.6 0.4 Δ mos = 2.3 mos Ram/Ptx Placebo/Ptx Patients/events, n 330/256 335/260 Median, mos 9.63 (8.48-10.81) 7.38 (6.31-8.38) (95% CI) 6-mo OS, % 72 57 12-mo OS, % 40 30 HR: 0.807 (95% CI: 0.678-0.962; P=.0169) 0.2 Ram + Ptx Placebo + Ptx Censored 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Mos Wilke H, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA7.
Paclitaxel ± Ramucirumabin in Adv. Gastric Cancer (RAINBOW): PFS, Responses Probability of PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Ram/Ptx Placebo/Ptx Patients/events, n 330/279 335/296 Median, mos 4.40 (4.24-5.32) 2.86 (2.79-3.02) (95% CI) 6-mo PFS, % 36 17 12-mo PFS, % 22 10 ORR, % 28 16 P=.0001 DCR, % 80 64 P<.0001 HR: 0.635 (95% CI: 0.536-0.752; P<.0001) 0.2 0.1 Ram + Ptx Placebo + Ptx Censored 0 0 2 6 Wilke H, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA7. 10 Mos 14 18 22
Randomized Second-line Gastric Cancer Studies (2009-2013): 2013): Median OS Ramucirumab vs BSC [1] (n = 355) Median OS by Study Arm, Mos 3.8 5.2 Docetaxel vs ASC [2] (n = 131) 3.6 5.2 Chemo (docetaxel or irinotecan) vs BSC [3] (n = 202) 3.8 5.3 Irinotecan vs BSC [4] (n = 40) 2.4 4.0 1. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014;383:31-39. 2. Ford H, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA4. 3. Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518. 4. Thuss-Patience PC, et al. Eur J Cancer. 2011;47:2306-2314. 0 1 2 3 4 5 6 Active treatment BSC/ASC
Azelőrehaladott előrehaladottgyomorrák kezelésialgoritmusa
Kezelésicontinuum előrehaladottgyomorrákban Vezérlőelv: a kezelési cél konverziós színezetű kezeléstől a tünetek palliációjánát a túlélés maximalizálásáig. 1 st line taxántartalmútriplet, magasorr (37-48%) lokálisan előrehaladott, nem metasztatikus, de irreszekábilis betegségben Potenciális resectios esély megfelelő általános állapotú és tűrőképességű beteg, tumor okozta tünetek, magas a tumoros terheltség mértéke, s emiatt rapid tumorméret-csökkentésre van szükség. 1 st line alapprotokoll: fluoropyrimidin/platinaszármazékdoublet lényeges tünetekkel nem járó metasztatikus betegség, rosszabb állapotú, vagy tűrőképességű beteg esetén a tripletkezelések helyett HER2 pozitív daganatok esetén trastuzumab hatásossági és toxicitási meggondolásokból preferált: FOLFOX
Pembrolizumab: PD-1 ellenes monoklonális antitest
KEYNOTE-059 1. kohorsz: gyomor, vagy GEJ tumor, 2 vagy több vonal megelőző kezelés
Erősen előkezelt betegek, a betegek fele több, mint két vonal megelőző kezelést kapott már (jobb prognózisú betegek?)
ORR: 11,6% Még ebben a betegcsoportban is! Sőt, HAT beteg KOMPLETT remisszióba került!!!
A PD-L1-et expresszáló betegek esetén a válaszráta és a betegségkontroll ráta is magasabb
Maximum Percentage Change From Baseline in<br />Target Lesion Sizea Több PD-L1 pozitív tumor mutat választ, DE a PD-L1 negatív tumorok is válaszolnak, így a PD-L1 státusz meghatározása nem alkalmas betegszelekcióra! Presented By Charles Fuchs at 2017 ASCO Annual Meeting
A responderek többsége már az első 3 hónapban választ mutat
Jellegzetes immunterápiás PFS görbe A betegek jelentős hányada, itt közel 70%-a az első staging alkalmával progrediál!!!
Jellegzetes immunoterápiás OS görbe: A sok rapid progresszor ellenére magasabb a hosszú távú túlélők aránya
617O -A Phase 3 Study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Updated results and subset analysis by PD-L1 expression (ATTRACTION-02) Median OS (mos), Nivovs. placebo 5.32 months versus 4.14 months (hazard ratio [HR], 0.61; 95% confidence interval [CI], 0.50-0.75; p < 0.0001) The OS rates 46.4% (95% CI, 40.8-51.8) vs 34.7% (95% CI, 27.4-42.1) at 6 months 27.6%(95% CI, 22.8-32.6) vs 11.6% (95% CI,7.2-17.1) at 12 months Immunohistochemistry was performed for exploratory analyses of OS by PD-L1 status, Nivodemonstrated benefit irrespective of PD-L1 expression
A palliatív kezelés lehetőségeinek összefoglalása A palliatív protokollok közülaz effektivitás és a várható toxicitás, valamint a beteg általános állapotának és toleranciaképességének gondos mérlegelésével kell választani A trastuzumab+kt a HER2 pozitív gyomorrákok új, effektív és jól tolerálható kezelési opciója A kezelések molekuláris alapjaiszélesednek A másodvonalas kezelés már standard