METABOLIZMUS (avagy biotranszformáció): a gyógyszerek kémiai transzformációja - a metabolitok többnyire vízoldékonyabbak lesznek (=jobban exkretálhatók) - többnyire (de nem mindig!) együtt jár a hatás megszűnésével EXKRÉCIÓ: a gyógyszer és/vagy metabolitjainak fizikai eliminációja vizelettel széklettel kilélegzett levegőben mirigyek: verejték, nyál, anyatej (!!!)
A biotranszformáció helyszínei: elsősorban a MÁJ egyéb: BÉL, TÜDŐ, VESE, PLAZMA (észteráz) BAKTÉRIUMOK a vastagbélben Kémiai reakciók 2 típusa alapján: ELSŐ FÁZISÚ : oxidáció vagy redukció vagy hidrolízis MÁSODIK FÁZISÚ: konjugáció: egy poláros endogén vegyület kapcsolódik a gyógyszermolekulához pl. glükuronsav, szulfát, glicin, gluthation (vízoldékonyság VAGY acetil- vagy metilcsoport (vízoldékonyság
Metabolizáló enzimek: alacsony szusztrátspecifikusság egy enzim sokféle vegyületet metabolizálhat! ELSŐ FÁZISÚ reakciók enzimjei: mikroszomális citokróm P450 (CYP) flavin-tartalmú monooxidáz (FMO) nem-mikroszomális (mitokondrium, citoszól) monoamin oxidáz (MAO) alkohol-, aldehid-dehidrogenáz (ADH, ADDH) xanthin oxidáz (XO), aldehid oxidáz (AOX)
Metabolizáló enzimek: alacsony szusztrátspecifikusság egy enzim sokféle vegyületet metabolizálhat! MÁSODIK FÁZISÚ reakciók enzimjei: mikroszomális: UDP-glükuronil-transzferáz (UDP-GT) mitokondrium: glicin-n-acil-transzferáz citoszól: N-acetil-transzferáz (NAT) metil-transzferáz glutation-s-transzferáz szulfotranszferáz
phenytoin lipofil 4-hidroxiphenytoin kevésbé lipofil + konjugálható vegyület keletkezik H 4-hidroxiphenytoin- -β-d-glükuronid hidrofil! CYP UDP-glükuroniltranszferáz
R-H + O 2 + (NADPH+H + ) R-OH + H 2 O + NADP + NADP NADPH NADPH-CYP reduktáz flavoprotein redukált flavoprotein oxidált P-450 Fe ++ 1. 2. P-450 Fe+++ H2O P-450 Fe++ + O2 3. gyógyszer R-CH2-CH3 oxidált gyógyszer R-CH 2 -CH 2 -OH
CYP által katalizált OXIDÁCIÓ 1. HIDROXILÁCIÓ C-hidroxiláció: aromás alifás R-CH 3 R-CH 2 -OH N-hidroxiláció R-NH 2 R-NH-OH 2. EPOXIDÁCIÓ
CYP által katalizált OXIDÁCIÓ 3. OXIDATÍV DEALKILÁCIÓ, DEAMINÁCIÓ, DEHALOGENÁCIÓ, DESZULFURÁCIÓ az oxidáció során instabil intermedier termék keletkezik, ami ezután spontán bomlik pl. O-dealkiláció dealkilált CYP metabolit instabil aldehid
CYP által katalizált reakciók 3. OXIDATÍV DEALKILÁCIÓ, DEAMINÁCIÓ, DEHALOGENÁCIÓ, DESZULFURÁCIÓ pl. deamináció CYP deaminált metabolit instabil NH 3 4. DEHIDROGENÁCIÓ R-H 2 + O R + H 2 O
NEM-MIKROSZOMÁLIS OXIDÁCIÓ 1. ALKOHOL/ALDEHID DEHIDROGENÁZ etanol acetaldehid ecetsav CH 3 -CH 2 -OH CH 3 -CHO CH 3 -COOH NAD + NADH+H + NAD + NADH+H + 2. MONOAMIN OXIDÁZ (MAO) monoaminok oxidatív deaminációja NH3 és H 2 O 2 is keletkezik! 3. XANTHIN OXIDÁZ: purinvázas vegyületek oxidációja 4. ALDEHID OXIDÁZ
REDUKCIÓ NITROREDUKCIÓ R-NO 2 R-NH 2 AZOREDUKCIÓ R 1 -N=N-R 2 R 1 -NH 2 + R 2 -NH 2 HIDROLÍZIS pl. KARBOXILÉSZTERÁZOK: észterek: gyors amidok: lassabb +
MÁSODIK FÁZISÚ REAKCIÓK - KONJUGÁCIÓK: 1. GLÜKURONIDÁCIÓ -OH, -COOH csoporthoz vagy N-tartalmú vegyülethez 2. SZULFATÁCIÓ -OH csoporthoz 3. GLICIN KONJUGÁCIÓ -COOH csoporthoz 4. GLUTHATION KONJUGÁCIÓ elektrofil vegyületek 5. ACETILÁCIÓ NH 2 csoport 6. METILÁCIÓ O-, S- vagy N-metiláció
Biotranszformáció hatása a BIOLÓGIAI HATÁSRA: - aktív vegyület inaktív metabolit a legtöbb metabolizált gyógyszer - inaktív vegyület ( prodrug ) aktív metabolit pl. enalapril, prednisone - aktív vegyület aktív metabolit pl. morfin, diazepam - aktív vegyület toxikus metabolit! pl. paracetamol, halotán
morfin normorfin: GYENGE AKTIVITÁS morfin-3- glükuronid: INAKTÍV morfin-6- glükuronid: AKTÍV
BENZODIAZEPINEK forgalomban levő vegyület * aktív metabolit
NAPBQI: N-acetil-p-benzokinonimin
A biotranszformációt befolyásoló tényezők: ÉLETKOR: újszülöttekben alacsonyabb kapacitás fiziológiás sárgaság floppy baby sy.: rongybaba - ha az anya diazepamot szedett szülés előtt lassú elimináció grey baby sy.: chloramphenicol: szürkés bőrszín, hányás, hipotenzió, hipotermia, flacciditás, shock időskorban: első fázisú reakciók sebessége csökken máj vérátáramlása, plazmafehérjeszint-csökkenés szintén befolyásolhatja a metabolizmust
A biotranszformációt befolyásoló tényezők: GENETIKAI TÉNYEZŐK: mutáció lassú metabolizáló fentotípus ( poor metabolizer ) CYP2C9: kumarinok vérzés CYP2C19: diazepam elnyújtott szedáció CYP2D6: számos antidepresszáns, antipszichotikum szedáció, toxicitás NAT2 (acetiláció) lassú acetilátorok : isoniazid neuro-, hepatotoxicitás plazma-kolinészteráz: szukcinil-kolin elhúzódó izombénulás gén multiplikáció: extensive metabolizer CYP2D6: l. fent a szokásos dózisban hatástalanok!
A biotranszformációt befolyásoló tényezők: ÉTREND, ÉLETMÓD: alkohol, dohányzás, bizonyos zöldségek (káposztafélék, brokkoli), grapefruit BETEGSÉG: akut és krónikus májbetegség szívelégtelenség máj vérátáramlása csökkent urémia: befolyásolhatja a CYP enzimek működését MÁS GYÓGYSZEREK ( INTERAKCIÓ): CYP enzimgátlók vagy enziminduktorok
CYP család Metabolizált gyógyszer (példák) Enziminduktor Enzimgátló CYP 1 CYP1A2: koffein teofillin ondansetron paracetamol omeprazol PAH (dohányfüst, füstölt, grillezett étel) dioxin indol-3-karbinol (káposzta, brokkoli) ciprofloxacin fluvoxamin cimetidin acyclovir CYP 2 CYP2C9: phenytoin, warfarin CYP2C19: omeprazol, diazepam CYP2D6: antidepresszánsok (SSRI, triciklikus), β-blokkolók CYP2E1: halotán, paracetamol CYP2C9/2C19: phenobarbital, rifampin CYP2E1: etanol, isoniazid CYP 2C9: amiodaron fluconazol CYP2C19: moclobemid fluconazol CYP2D6: amiodaron, fluoxetin, paroxetin, terbinafin CYP2E1: disulfiram CYP 3 CYP3A4: benzodiazepinek Ca 2+ -csat. blokkolók HIV proteáz gátlók clarithromycin erythromycin szteroid hormonok, statin-ok codein, methadon, fentanyl phenobarbital, phenytoin carbamazepin rifampin dexamethason lovastatin, simvastatin hyperforin (orbáncfű) azol gombaellenes szerek makrolid antibiotikumok HIV proteáz gátlók naringenin, bergamottin (mindkettő grapefruitban)
EXKRÉCIÓ A VESÉBEN I. GLOMERULÁRIS FILTRÁCIÓ - a plazmában oldott vegyületek filtrálódnak, de csak az a frakció ami NEM kötődik plazma fehérjékhez - az exkréciós ráta (mg/időegység) a gyógyszer koncentrációjától és a GFR-től függ II. RENÁLIS TUBULÁRIS SZEKRÉCIÓ (carrierek által pl. OAT, OCT, Mdr stb.) a plazmafeh.-hez kötöttet is! példák savak: penicillin, NSAID-ok, furosemid, konjugátumok! bázisok: quinidin, procainamid, metformin neutrális: digoxin, verapamil
III. RENÁLIS TUBULÁRIS REABSZORPCIÓ csökkenti az exkréciót! mechanizmus: a legtöbb gyógyszer esetén diffúzióval, néhány gyógyszer carrier-mediált transzporttal Diffuzió általi reabszorpciót befolyásolja: - koncentráció a tubulusban (bekoncentrálódik!) - az ionizáció mértéke: pk a és a tubuláris folyadék ph MÉRGEZÉSEK esetén lúgosítás (savak) vagy savanyítás (bázisok) az ionizáció fokozására reabszorpció - tubulusfolyadék áramlási rátája forszírozott diurézis fokozhatja az eliminációt
EXKRÉCIÓ AZ EPEUTAKBAN nagyobb méretű (>500D), amfipatikus (=hidrofil és lipofil része is van) gyógyszermolekulák választódnak ki az epébe, carrier-mediált mechanizmussal pl. vecuronium, rifampin, cephtriaxon digitoxin, indomethacin, carbamazepin glükuronid konjugátumai Enterohepatikus körforgás a bélbaktériumok enzimjei képesek hidrolizálni a glükuronidokat a gyógyszermolekula kiszabadul a konjugátumból és újra fel tud szívódni!
EXKRÉCIÓ EGYÉB helyszínei TÜDŐ: gázok, gőzök, illékony anyagok pl. etanol, mentol, eukaliptusz olaj, allicin BÉL: pl. vas (ferritin), bélnyh. által képzett konjugátumok MIRIGYEK: sok gyógyszer kiválasztódik kis mennyiségben nyál verejték pl. bróm, jód: lokális irritációt okozhat anyatej: ph=7 enyhén savasabb, mint a plazma, bázikus gyógyszerek magasabb koncentrációban (ph csapda!)