X./36. 28. Tisztelt Kollégák! Jelen számunkban összefoglaljuk azokat az alapvetõ fizikai-kémiai ismereteket, melyeket érdemes tudni a hidroxietil-keményítõkrõl. Úgy gondoljuk, hogy a gyakorló orvosoknak is hasznos farmakokinetikai és egyéb alapismereteiket idõrõl-idõre felfrissíteni. Ezek az ismeretek nem öncélúak, segítenek megérteni a gyógyszerek hatásmechanizmusát, mellékhatásait, mérlegelni elõnyüket vagy hátrányaikat. Eddigi gyakorlatunk szerint most is szemeztünk az aktuális szakirodalomból. Elsõ cikkünk túl a speciális szívsebészeti alkalmazáson érdekes gondolatokat vet fel. Megfontolandó az ismertetett metodika, az intraokuláris nyomás mérésének esetleges bevezetése más esetekben is. A két cikk mellett, most egy kevésbé ismert folyóiratot és annak egy teljes számát szeretnénk figyelmükbe ajánlani. Az ismertetett közleményeket illetve a TATM ajánlott számát, területi képviselõink készséggel eljuttatják az érdeklõdõknek. A Szerkesztõség Tartalom: Röviden a hidroxietil-keményítõkrõl minden amit tudni érdemes és már úgyis tudunk Szerkesztõségi közlemény...2. oldal Effects of gelatine and medium molecular weight starch as priming fluid in cardiopulmonary bypass a randomised controlled trial Zselatin és közepes molekula tömegû hidroxietil-keményítõ hatásai priming oldatként kardiopulmonaris bypass alatt randomizált, kontrollált vizsgálat WW. Yap, D. Young and V. Parhi Perfusion 27; 22: 57-62...8. oldal Hydroxyethyl starch 13/,4 (6%): Effects on blood loss and use of blood products in major surgery a pooled analysis of randomized clinical trials Hidroxietil-keményítõ 13/,4 (6%): Hatás a vérvesztésre, a vérkészítmények felhasználására nagy mûtéteknél randomizált, klinikai vizsgálatok adatainak elemzése Sibylle A. Kozek-Langenecker, Cornelius Jungheinrich, Wilhelm Sauermann and Philippe Van der Linden Anest. Analg. Vol.17, No. 2. Aug., 28...1. oldal TATM Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine Volume 9, Number 3, September 27......11. oldal www.fresenius-kabi.hu egy fontos honlap! Fresenius Kabi Virtuális Akadémia 1
High speed rescue HyperHAES S m a l l- V o l u m e- R e s u s c i t a t i o n I n d i k á c i ó : Kezdeti, egyszeri dózisos kezelés hypovolaemia és shock esetén Felhasználás elõtt kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási elõiratot. HyperHAES inf. 1x25 ml bruttó kórházi ár: 25 148 Ft. OEP közlemény, 28. július 1. növeli a kapilláris vérátáramlást csökkenti az endotél ödémáját csökkenti a leukociták adhézióját csökkenti az emelkedett koponyaûri nyomást További információ az alábbi elérhetõségeken szerezhetõ be: Fresenius Kabi Hungary Kft. 136 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 25 8371, Fax: 25 8372; Honlap: www.fresenius-kabi.hu E-mail: info@fresenius-kabi.hu Rendelésfelvétel: 25 835 www.fresenius-kabi.hu egy fontos honlap! 7
Röviden a hidroxietil-keményítõkrõl minden amit tudni érdemes és már úgyis tudunk Szerkesztõségi közlemény A hidroxietil-keményítõk (továbbiakban HEK) harmadik generációjának megjelenésével ez a termékcsoport ismét a tudományos érdeklõdés fókuszába került. Az elmúlt több mint két évtized kutatásai és a közelmúlt klinikai vizsgálatai már sok mindent tisztáztak, sok tévhitet eloszlattak és fontos dolgokat bizonyítottak. Napjainkban a HEK készítmények világszerte a legnépszerûbb és a legszélesebb körben használatos kolloid oldatok. A termékeket, felhasználási szokásokat illetõen számos különbség van a fejlett egészségüggyel rendelkezõ országokban. Az USA-ban napjainkig csak az Európában már korszerûtlennek számító, úgynevezett hetastarch készítmények voltak hozzáférhetõek, illetve kizárólag plazmaferezis céljára a HEK 2/,5. A Voluven-t az FDA már befogadta, forgalmazása most kezdõdik. A felhasználási szokások, a volumenterápia stratégiája az elmúlt évtizedben sokat változott. Lásd VII/27. számunk. Korábban szinte kizárólag krisztalloid készítményeket, albumint és vérkészítményeket használtak volumenpótlás céljára. Napjainkban már több kolloid oldat kerül beadásra, elsõsorban a HEK készítmények ismertsége, elfogadottsága nõ. Zselatin az USA-ban nincs, az FDA határozata alapján forgalmazásuk megszûnt. Európában is visszaszorul alkalmazása, megfelelõ dokumentáció hiányában az egyik legrégebben forgalomban levõ zselatin készítményt nem sikerült újra regisztráltatni az EU-ban. A dextrán készítmények gyakorlatilag a harmadik világ és a volt szovjet területek piacaira helyezõdtek át. Az albumin felhasználásának változásáról pontos adatok nincsenek de a vérkészítményekkel együtt alkalmazásuk csökkenõ tendenciát mutat. Európában több HEK készítmény is hozzáférhetõ, természetesen a régebbi, korszerûtlen, több mellékhatással rendelkezõ készítményeket a gyártók fokozatosan kivonják a forgalomból. Ma Magyarországon szinte kizárólagos a Voluven felhasználása, ami jelenleg a legkorszerûbb, legbiztonságosabb HEK oldat. A volumenterápiás stratégiát illetõen Európában szinte egységes elvekrõl és gyakorlatról beszélhetünk. Az ezzel kapcsolatos felméréseket VII./27. számunkban ismertettük. A hidroxietil-keményítõ alapanyaga a kukoricából kivont amilopektin. A keményítõ molekula bizonyos számú glukózgyûrûjét hidroxietil gyökkel szubsztituálva nyerjük a tulajdonképpeni HEK molekulát. Az elmúlt években burgonya alapanyagú készítmények is megjelentek. Ezek nem bioekvivalensek a kukoricakeményítõvel. A belõlük készült termékek dokumentáltsága, elterjedtsége, felhasználása meg sem közelíti a jelenleg legszélesebb körben használt Voluven-ét, ezért ezekkel egyelõre nem is foglalkozunk. Az azonos alapanyagból készült HEK készítmények sem egyformák. Fizikai-kémiai tulajdonságaikkal jellemezhetõek, úgymint: koncentráció átlagos molekulatömeg a szubsztitúció foka (moláris szubsztitúció) a szubsztitúció mintája, a C /C arány 2 6 Ezeknek az alapfogalmaknak az ismerete a gyakorló orvosok számára is mindenképpen szükséges a készítmények farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságainak megértéséhez. A koncentráció azt jelenti, hogy az oldat a hatóanyag, vagyis a HEK 6%-os oldatát tartalmazza. Jelenleg szinte kizárólag 6% vagy 1%-os HEK készítmények léteznek. A 6%-os izoonkotikus, ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy beadása következtében az intravazális térfogatot a beadott mennyiséggel növeli meg. A 1%-os hiperonkotikus, ami jelen esetben azt jelenti, hogy a intravazális folyadék a beadott mennyiség 13-14%-kal nõ meg. Ezeket a készítményeket neveztük régebben plazmaexpandereknek. Mivel a 1%-os oldat mintegy másfélszer több hatóanyagot jelent mint a 6%-os, ez a hatás könnyen érthetõ: másfélszer annyi vizet köt meg, tart a keringésben. Amennyiben azonban gyors és kifejezett volumennövelõ hatásra van szükség, inkább a hipertoniás sóoldattal kombinált keményítõ a választandó. Ilyen a nálunk is rendelkezésre álló HyperHaes készítmény. Az átlagos molekulatömeg fogalma a polidiszperz oldatokat jellemzi. Az ilyen oldatok az õket alkotó egyébként azonos molekulákból nem csak egyféle méretût vagyis molekulatömegût tartalmaznak, hanem kisebbeket és nagyobbakat is. Az átlagos molekulatömeg a meghatározó méretû molekula tömegét mutatja. Természetesen nem mindegy, hogy a molekulák milyen arányban fordulnak elõ, ezt mutatja a molekulatömeg eloszlása. Optimálisnak tartjuk azt az eloszlást, ha a meghatározó molekula aránya megközelíti a 9-95 százalékot és a legnagyobb valamint legkisebb molekulák is egy bizonyos határon belül vannak. Vagyis a 13 kd átlagos molekulatömeg azt jelenti, hogy optimális esetben az üvegben található molekulák 9%-a 13 kd tömegû. (1. számú ábra) 3
HEK 13/,4 HEK 2/,5 1. számú ábra A Voluven (13/,4) és a 2/,5 keményítõ molekulatömeg eloszlása A moláris szubsztitúció mutatja a szubsztitúció mértékét, vagyis azt, hogy a keményítõ molekulát alkotó glukóz összetevõk hányad része van ezzel a bizonyos hidroxietil gyökkel ellátva. Erre azért van szükség mert e folyamat nélkül, a tiszta keményítõ molekula gyakorlatilag használhatatlan lenne, rövid fél életideje és minimális vízkötõ kapacitása miatt. A HEK oldatok nevében, a palackon is feltüntetésre kerülnek ezek a jellemzõk. A 6% HEK 13/,4 jelzés azt jelenti, hogy a palack 13 kd átlagos molekulatömegû, 4%-ban hidroxietil gyökkel szubsztituált keményítõ 6%-os oldatát tartalmazza. 6 H2C - O - CH H2 OH H2 OH 2 - CH 2 - OH C C amiláz 1 13 2 kda 4 1 4 1 2 O - CH 2 - CH 2 - OH 2. számú ábra A HEK szerkezeti képlete és az amiláz támadáspontja. A 2. számú C atomon elhelyezkedõ OH csoport megakadályozza az amiláz bontást, míg a 6. számú C atomon elhelyezkedõ nem. Így a magasabb C 2/C 6 szubsztitúció mintájú keményítõ lasabban bomlik, tovább fejti ki a hatását. A negyedik, ritkábban használt jellemzõ a C /C 2 6 arány, vagyis a a szubsztitúció mintája. Azt mutatja, hogy a hidroxietil-gyök, döntõen a glukóz molekula melyik szénatomján helyezkedik el. 4 Például: a 9:1 C /C arány azt jelenti, hogy a hidro- 2 6 xietil gyökök 9%-a a 2. számú szénatomhoz kötött. Természetesen a dolog nem ennyire egyszerû. Létezik ugyanis az in vivo molekulatömeg fogalma is. A fenti átlagos molekulatömeg és annak eloszlása addig igaz csak, míg a HEK oldat a palackban van. Amikor az érpályába juttatjuk, azonnal elkezdõdik a molekulák degradációja, a szérum amiláz hatásának következtében folyamatosan különbözõ méretû fragmentumok keletkeznek. Kialakul in vivo körülmények között, egy újabb átlagos molekulatömeg, amelynek nagysága és eloszlása elméletileg percrõl-percre változik. Az átlagos in vivo molekulatömeg függ az eredeti átlagos molekulatömegtõl, vagyis a molekulák nagyságától a degradáció tempójától, vagyis a szubsztitúció mértékétõl és a C /C aránytól. 2 6 A HEK oldatok polidiszperz oldatok, különbözõ méretû molekulákat tartalmaznak. A HEK beadása után a kis molekulák, melyek a veseköszöbnél kisebbek (45-6 kd) gyorsan kiürülnek. A nagyobb molekulák enzimatikus úton bomlanak kisebbekre. Ezt a folyamatot az á-amiláz végzi. Ez a bontási folyamat annyiban érdekes, hogy az amiláz nem a nagy keményítõ molekula végén kezdi meg annak bontását, hanem elõször a lánc közepén, mintegy kettévágva azt. Ez azért elõnyös mert így az elsõ amiláz támadás után is ozmotikusan aktív, a veseküszöböt meghaladó méretû, megfelelõ in vivo molekulatömegû HEK fragmentumok maradnak a keringésben. A korszerû HEK készítmények elenyészõ hányada átmenetileg raktározódik a szövetekben. A raktározódott HEK részecskék által okozott feltételezett kárt nem sikerült igazolni. A legnagyobb befolyása a HEK farmakokinetikai tulajdonságaira a molekulatömeg mellett a moláris szubsztitúciónak és a szubsztitúció mintájának van. Ezek optimális kombinációja határozza meg a molekula lebomlásának ütemét, az érpályában való tartózkodás idejét, ezáltal a volumenhatást és az esetleges szöveti raktározást is. Természetesen ezekkel a tulajdonságokkal függnek össze a nemkívánt hatások is. A szubsztitúció mértékének növelése lassítja az enzimatikus bontást, ugyanilyen irányban hat a magasabb C 2/C 6 arány is. Az elsõ generációs, magasan szubsztituált (molaris szubsztitúció,7-,75) HEK készítmények, ezért igen hosszú ideig hatottak, de igen magas koncentrációt értek el a plazmában, jelentõs mértékben kumulálódtak, szöveti raktározásuk is kifejezett volt. A két érték optimális kombinációja lassítja ugyan a lebomlást de 4
nem okoz szöveti raktározódást és plazmában kumulációt. A HEK molekula klinikai hatásai függenek a molekula metabolizmusától és a kiválasztásától is. A hatás illetve mellékhatás szorosan összefügg a molekula méretével, de még jobban a molekula fizikaikémiai tulajdonságaival, illetve azok megfelelõ kombinációjával. Hiába magas ugyanis a szubsztitúció foka, ha a gyökök fele-fele arányban oszlanak meg a kettes és hatos szénatomon, tartós, egyenletes hatást nem várhatunk. A Voluven esetében az alacsony szubsztitúció és magas C 2/C 6 arány, az optimális méretû molekula lehetõvé teszi az egyenletes degradációt, a tartósan egyenletes 8-1 kd közötti in vivo molekulatömeget, az egyenletes és effektív vízmegkötést, vagyis az egyedülállóan jó volumenhatást. A HEK készítmények osztályozása lehetséges a molekulatömegük alapján, ez a tradícionális beosztás. Természetesen a moláris szubsztitúció alapján is csoportosíthatjuk a termékeket, ezen alapul a hetaszerek voltak. Napjainkban Európában egy hasonló oldat van forgalomban, Hextend néven a Baxter terméke, de kiterjedt használatról nem beszélhetünk. Ennek a terméknek 6 kd feletti a molekulatömege (67/,75). Hasonló HEK oldatokat az USA-ban használnak. Ezeket a termékeket számos kritika érte, amerikai felhasználásuk, elterjedtségük mégis növekszik. Tartós és kifejezett volumenhatásuk (14-18%) mellett, jócskán van mellékhatásuk is, elsõsorban a véralvadásra gyakorolt hatásról jelentek meg közlemények. A hosszú, akár 6 órán túli hatástartamnak és a nem kedvezõ mellékhatásprofilnak természetesen molekulaszerkezeti, farmakokinetikai okai vannak. A sok nagyméretû molekula, a magas szubsztitúciós fok és C 2/C 6 arány, igen lassú degradációt, tartósan és folyamatosan magas in vivo molekulatömeget eredményez. Ennek következtében a készítmény már egy adag után is jelentõsen kumulálódik a plazmában, (3. számú ábra) a tartósan magas szérum koncentráció miatt jelentõs mértékben raktározódik a szövetekben, potenciálisan viszketést, vesefunkció zavart és véralvadási problémákat okozva. Magyarországon hetastarch készítmény nincs forgalomban. molekulatömeg moláris C 2 /C 6 arány szubsztitúció I. generáció 45-68 kd,7-,75 8-9:1 hetastarch II. generáció 2, 7 kd,5-,62 6:1-8-9:1 hexa/pentastarch III. generáció 13 kd,4 9:1 tetrastarch 1. számú táblázat starch, pentastarch, tetrastarch elnevezés is. Korrelál a fizikai-kémiai tulajdonságokkal az elsõ, második, harmadik generációs termék elnevezés is. (1. számú táblázat) I. generációs HEK, hetastarch, (Varihes, Plasmasteril, Hextend) Az elsõ HEK készítmények, melyek klinikai felhasználásra is kerültek. A 7-es évek végén zárultak le a kísérletek, elterjedésük a 8-as évek elején következett be. Fõleg Németországban és az USAban volt népszerû, de néhány év alatt sok országban megismerték. Magyarországon két gyógyszer, a Fresenius Kabi által gyártott Plasmasteril és a Laevosan GMBH terméke a Varihes volt regisztrálva. Mindkét termék jellemezõi 6%, 45/,7 voltak, vagyis 45 kd molekulatömegû,,7-,72 moláris szubsztitúciójú, ráadásul magas C /C arányú gyógy- 2 6 mg/ml 16 14 12 1 8 6 4 2 HEK 45/,7 órák 12 24 36 48 6 72 mg/ml 16 HEK 2/,5 14 12 1 8 6 4 2 órák 2 4 6 8 1 12 3. számú ábra A különbözõ HEK készítmények plazmakoncentrációja ismételt adás után 5
II. generációs HEK, hexa/pentastarch, (Elohes, Haes-steril, Isohes, Expahes) A fejlesztés következõ lépcsõje volt a hexa- illetve pentastarch. Gyakorlatilag közel húsz éven keresztül uralták a piacot. A pentastarch legismertebb képviselõje a Fresenius által fejleszett és gyártott Haes-steril. 6% és 1%-os koncentrációban volt forgalomban hasonlóan az osztrák Laevosan gyár 6%-os Isohes és 1%-os Expahes készítményéhez. Ezeknek a termékeknek jó volumenhatásuk volt, a vesemûködésre gyakorlati szempontból káros hatással nem rendelkeztek, a véralvadási rendszert minimális mértékben befolyásolták. A farmakokinetikai vizsgálatok 3-4 óra körüli felezési idõt, jó klírenszt, de relatíve magas in vivo molekulatömeget, plazmakumulációt és szöveti raktározódást igazoltak. A HEK szöveti raktározódása miatti patológiás változás, szövõdmény, bármilyen kóros jelenség 2 év alatt Magyarországon nem volt igazolható. Két évtizeden keresztül a klinikusok legnagyobb megelégedésére forgalomban voltak. Meglehetõsen szigorúan limitált ajánlott maximális dózisuk volt. Biztonságos voltukat számos klinikai vizsgálat és a farmakovigilancia eredményei is igazolták. Mai ismereteink szerint is a pentastarch már korszerûnek, biztonságosnak számított. A párhuzamosan fejlesztett hexastarch Elohes néven a legutóbbi idõkig széles körben használatos volt Európában, fõleg Franciaországban és az Egyesült Királyságban. A pentastarch-tól abban különbözött, hogy a molaris szubsztitúció a,5-tel szemben,62 volt. Emiatt degradációja lassabb volt, plazmakumulációja és a szöveti raktározódás mértéke kifejezettebb. Összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatok a pentastarch-hoz képest legalább másfélszeres felezési idõt és csökkent klírenszt igazoltak. Felmerült a vesemûködést rontó hatása is. Két klinikai vizsgálat ezt megpróbálta igazolni is, de egyértelmûen nem sikerült. Maximális dózisát, illetve ismételten adhatóságát a gyártó korlátozta. Magyarországon közel 1 éve nincs forgalomban. III. generációs HEK, tetrastarch, (Voluven) A folyamatos kutatás és fejlesztés során a HEK oldatok harmadik generációjánál sikerült nagyrészt a korábbi termékek vizsgálata alapján az optimális molekula szerkezetet megalkotni. Az új HEK oldat 6%-os, átlagos molekulatömege 13 kd, a szubsztitúció foka,4, a C /C arány 9:1. 2 6 molekulatömeg (kd) 16 14 12 1 8 6 4 2 HEK 13/,4 HEK 2/,5 molekulatömeg (kd) 2 15 1 5 Mûtét vége 4. számú ábra Az in vivo molekulatömeg változása Mûtét után 4-6 órával HEK 13/,4 HEK 2/,5 1 3 6 12 18 24 3 36 percek a beadás után Molekulatömeg eloszlása közelíti a normál eloszlást, lásd 1. számú ábra. Mindezek következtében az in vivo molekulatömeg egyenletesen és tartósan 8-1 kd közötti lett. (4. számú ábra) Ennek következtében a Voluven gyakorlatilag nem kumulálódik a plazmában, 5-75%-kal kisebb mértékû a szöveti raktározódás, mint a pentastarch-é, % 8 6 4 2-5% * -5% * 6% HEK 13/,4 (Voluven ) 6% HEK 2/,5 * p <,1-5% Az utolsó infúziót követõ napok 5. számú ábra A szöveti raktározódás mértéke az alakalmazott dózis százalékában * * -75% 3 1 24 52
24 óra alatt gyakorlatilag teljesen kiürül a szervezetbõl. ( 5. számú ábra) Milyen gyakorlati haszna van az új molekula következtében létrejött fenti változásoknak? Kiváló volumenhatás, az intravazális térfogat a beadott HEK mennyiség 1 %-val nõ meg, és ez 4 órán át fennmarad. Plató hatása, vagyis az egyenletes volumenhatása egyedülálló. (6. számú ábra) % In vitro és in vivo vizsgálatok igazolják, hogy az optimalizált molekulaszerkezetû Voluven gyakorlatilag nem befolyásolja a véralvadást. Nem növeli a mûtéti vérvesztést és a transzfúziós szükségletet. (2. számú táblázat) Nem rontja a vesefunkciót, és károsodott vesefunkció mellett is adható. Igazoltan magas dózisban is biztonságos. Gyermekeknek is adható. 1 5 2 4 6 órák 6. számú ábra A Voluven volumenhatása Ez annak köszönhetõ, hogy az optimalizált degradációs folyamat során az amiláz bontás révén, mindig ozmotikusan aktív, 8 kd körüli molekulatömegû HEK részecskék vannak többségben. Kevés az áramlási paramétereket elõnytelenül befolyásoló nagy molekula és folyamatosan keletkeznek a veseküszöb alatti, gyorsan kiürülõ részecskék. 8. számú ábra A lélegeztetett napok száma különbözõ HEK készítmények alkalmazása esetében a kolloid típusa a kolloid átlagos dózisa (ml) átlagos vérvesztés (ml) átlagos transzfúziós igény (vvt. ml) 16 2. számú táblázat 18 16 14 12 1 8 6 4 2 ml vvt vérveszteség 7. számú ábra Mûtéti vérvesztés és tarnszfúziós igény különbözõ HEK készítmények alkalmazása esetén A korábbi generációs HEK-kel összehasonlítva alkalmazása révén csökkenthetõ a lélegeztetési napok száma és a posztoperatív transzfúziós szükséglet. ( 7., 8. számú számú ábra) Összefoglalásunk a történeti áttekintés mellett minimális farmakokinetikai alapismeretek segítségével a legkorszerûbb HEK oldat, a Voluven jobb megismerését igyekszik elõsegíteni. Fenti megállapításokat természetesen számos farmakokinetikai, klinikai vizsgálat igazolja. Ezeket most nem soroljuk fel, nagy részük ismert, nívós folyóiratban került közlésre, de igény szerint, az érdeklõdõk számára szívesen eljuttatjuk. Szerkesztõbizottság 7
Zselatin és közepes molekulatömegû hidroxietil-keményítõ hatásai priming oldatként kardiopulmonaris bypass alatt randomizált, kontrollált vizsgálat WW. Yap, D Young and V Parhi Perfusion 27; 22: 57-62 A vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák két különbözõ kolloid oldat folyadékháztartásra gyakorolt hatását ha priming-ként alkalmazzák õket extrakorporális keringés mellett. A vizsgálat elsõdleges végpontja az volt, hogy összehasonlítsák a mûtét alatti és utáni folyadékszükségletet, a vérvesztést. Másodlagos végpontként mérték az intraokuláris nyomást is, mely korrelál a plazma onkotikus nyomásával. A vizsgálatba koszorúér mûtétre váró betegeket vontak be. Sem a betegek, sem az operáló or- vos nem tudták, hogy a priming oldat Gelofusin, vagy Voluven volt. Elõzetesen meghatározott idõpontokban, a mûtét alatt megmérték az intraokuláris nyomást. Az intra és posztoperatív folyadékpótlást 4,5%-os humán albuminnal végezték. Az eredményeket illetõen nem találtak szignifikáns különbséget sem az intra- és posztoperatív folyadékszükségletben, sem a vérvesztésben. Az intraokuláris-nyomás mindkét csoportban megemelkedett az extrakorporális keringés alatt. Az átlagos intra-okuláris nyomás magasabb volt a Gelofusin csoportban, összehasonlítva a Voluven csoport be- tegeivel. A Gelofusin csoportban mért szignifikáns intra-okuláris nyomás emelkedés alátámasztja azt a hipotézist, hogy a Voluven jobban fenntartja a plazma onkotikus nyomását, csökkentve ezáltal az intravaszkuláris térbõl a folyadék kiáramlását. A szívsebészetben alkalmazott kardiopulmonalis bypass alkalmazása jelentõs változásokat okoz a szervezetben. A szisztémás gyulladásos válasz révén, akár szervi károsodások is felléphetnek. Megváltozik a szervezet folyadékháztartása, a kolloid ozmotikus nyomás, a tüdõ víztartalma. Jelentõs változásokat okozhat a véralvadási és a fibrinolitikus rendszerben. A fiziológiás keringés helyreállásakor pedig reperfúziós károsodások alakulhatnak ki. Ezért aztán évtizedek óta folyamatos vita és vizsgálatok tárgya az ilyen mûtéteknél alkalmazandó optimális folyadékterápia és a priming oldat. Optimális esetben a priming oldatnak nem lehet befolyása a véralvadási rendszerre, fenn kell tartani a plazma kolloid ozmotikus nyomását, megakadályozva a folyadék extravazációját. Ennek következtében ugyanis nõ a szöveti, így a pulmonalis víztartalom is. Ez a morbiditás növekedésével jár. Több vizsgálat igazolta, hogy a nagy mennyiségû krisztalloid oldat alkalmazása a perioperatív idõszakban nem elõnyös. Ugyanakkor a kolloidok elõnyeit igazoló adatok is rendelkezésre állnak. Jelen vizsgálatba 4, 45 és 75 év közötti életkorú szívsebészeti beavatkozásra váró beteget vontak be. A sürgõs mûtétre kerülõ betegeket kizárták a vizsgálatból. Ugyancsak nem kerülhettek be az anémiás, véralvadási rendellenességben, máj vagy vese betegségben szenvedõ betegek. Tehnikai okok miatt természetesen a glaukómás betegeket is kizárták. Két csoportot képeztek random szerint. Az egyik csoportban 1 ml Hartmann oldatot és 5 ml Gelofusin -t alkalmaztak priming-ként, míg a másik csoportban a kolloid 5 ml Voluven volt. A mûtét alatt igyekeztek mindkét csoportban standardizált körülményeket biztosítani. Mindkét csoportban azonos volt a hipotermia mértéke, a retranszfundált vér mennyisége, az alkalmazott heparin dózisa. Volumenpótlásra 4,5 %-os albumint használtak. 1. táblázat: Demográfiai adatok A posztoperatív idõszakban a mûtét utáni 14 óráig ellenõrizték a laboratóriumi paramétereket. A vérveszteség és a folyadékbevitel adatait 12 órán át jegyezték. Az intraokuláris nyomást a protokollban rögzített idõpontokban mérték. Ezek a következõk voltak: 1: az anesztézia bevezetése után, 2: az intubáció és a lélegeztetés megkezdése után, 3: a beteg mûtõasztalra helyezése után 4: 2 perccel a szternotómia után, majd az extrakorporális keringés alatt még négy alkalommal. A statisztikai vizsgálat után a következõ eredményeket kapták. A laboratóriumi eredményeket nem ismertetjük részletesen. Szignifikáns különbség a két csoport között nem volt, releváns eltérések sem a vesefunkciós sem az alvadási paraméterekben nem voltak. Látható, hogy a két csoport eredményei igen hasonlóak. Hasonló mennyiségû volt a folyadékszükséglet mind az intra- mind pedig a posztoperatív 8
2. számú táblázat: A két csoport folyadékegyensúlyát az alábbi táblázat mutatja: szakban. Természetesen ez nem a priming következménye, hanem az azonos mennyiségben adott albumin miatt lehetséges. Nem ez a helyzet az intraokuláris nyomás tekintetében. Jelentõs emelkedés kezdõdött és állt fenn a bypass alatt, mindkét csoportban. Az átlagos nyomásérték azonban szignifikánsan magasabb volt a Gelofusin csoportban. Az intraokuláris nyomás emelkedése a plazma onkotikus nyomásának csökkenése miatt kialakuló folyadékkilépés miatt következik be. Szerzõk a két csoport közti különbséget azzal magyarázzák, Számos kórképben, mûtétek után, belesetet követõen igazolódott, hogy már a korai szakban jelentõs folyadékkilépés indul meg. Azt is tudjuk, hogy ez a szöveti folyadéktöbblet ronthatja a morbiditási mutatókat, prolongálhatja a szervi károsodások fennállását, illetve a lélegeztetés idõtartamát. Arra is vannak adataink, hogy míg az albumin gyakorlatilag ekvilibrálódik az intravazális és az interstíciális térben, a hidroxietil-keményítõ csak kis része hagyja el az érpályát. Az albuminnak ez a nagymértékû kilépése okozza azt a jelenséget, hogy a súlyos trauma, nagy mûtét után, a kritikus állapot elsõ óráiban már alacsony szérum albumin szintet észlelünk. Nem az alacsony albumin szint miatt súlyos a beteg állapota, hanem a súlyos állapotban fellépõ jelenségek miatt lesz alacsony a beteg szérum albumin szintje. Természetesen egy vizsgálat adataiból nem lehet messzemenõ következtetéseket levonni. Ugyanakkor a rendelkezésre álló tényeket összerakva érdemes terápiás szokásainkat, megszokásainkat néha felülvizsgálni! Referálta: Dr. Vánkos László 3. számú táblázat: Az intraokuláris nyomás változása hogy a Voluven minimalizálja az onkotikus nyo- más csökkenését, szemben a Gelofusin -nal. Miért is tartjuk érdekesnek, elolvasásra érdemesnek ezt a közleményt. Részben azért mert egy újabb bizonyítékot jelent a Voluven biztonságos használata mellett. Másrészt pedig az eredmények és a következtetések mindenképpen továbbgondolásra méltóak, illetve további vizsgálatokat indíthatnak el. Az eredmény, vagyis hogy az intravazális folyadék kilépése csökkenthetõ a Voluven -nel rendkívül fontos és túlmutat e vizsgálat és a szívsebészet keretein. Gondoljunk csak bele hány esetben lenne létjogosultsága a rutinszerûen adott hidroxietil-keményítõnek. Hidroxietil-keményítõ 13/,4 (6%): Hatás a vérvesztésre, a vérkészítmények felhasználására nagy mûtéteknél randomizált, klinikai vizsgálatok adatainak elemzése Sibylle A. Kozek-Langenecker, Cornelius Jungheinrich, Wilhelm Sauermann and Philippe Van der Linden A különbözõ hidroxietil-keményítõk hatása a véralvadásra nagymértékben függ fizikai-kémiai tulajdonságaiktól. Az alacsonyabb moláris szubsztitúciójú keményítõk kevésbé befolyásolják a hemosztázist és ezáltal kisebb perioperatív vérveszteséget 9
okoznak és csökkentik a felhasznált vérkészítmények mennyiségét. A vizsgálat célja a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok összegyûjtött adatainak elemzése révén igazolni ezt a hipotézist. A vizsgálatban két kukorica keményítõ alapanyagú készítményt 6% HEK 13/,4 (Voluven ) és 6% HEK 2/,5 (Haes-steril ) elemeztek. Más készítményekrõl alig áll rendelkezésre értékelhetõ adat, feldolgozásra érdemes és alkalmas kontrollált vizsgálat. ( 1. számú táblázat) 2. számú táblázat Demográfiai adatok 1. számú táblázat Az elemzésbe bevont vizsgálatok A vizsgálatokban fellelhetõ adatok közül az alábbiakat elemezték : becsült vérveszteség, a draineken észlelt vérveszteség, kalkulált veszteség, a transzfundált vérkészítmények mennyisége és alvadási paraméterek. Az elemzésnél a mûtét kezdetétõl számított 24 órás idõtartam adatait vették figyelembe. Természetesen mindenre kiterjedõ statisztikai módszereket alkalmaztak. Az elemzés részleteinek ismertetése meghaladná kiadványunk és a referátum kereteit, ezért röviden az eredményeket tekintsük át. 449 beteg adatait dolgozták fel a fenti hét tanulmányból. 228 beteg ka- pott Voluven -t, míg 221 Haes-steril -t. A betegek demográfiai adatai az alábbi táblázatban összehasonlíthatóak. (2. számú táblázat) A vérveszteség és a transzfúziós szükséglet szignifikánsan kevesebb volt a harmadik generáci- ós keményítõt, Voluven -t Variable, type of surgery n HES 13/.4 n HES 2/.5 P Estimated blood loss (ml) Cardiac 128 161 1714 127 163 1486.77 Orthopedic 78 2415 143 74 3112 2295.1* Urologic 2 1971 748 2 334 3861.25 Total 226 1915 1597 221 2266 2213.1* Drainage loss (ml) Cardiac 118 93 539 117 15 85.5* Orthopedic 78 779 639 74 98 825.7 Urologic 2 1971 748 2 334 3861.25 Total 216 972 679 211 1242 1565.1* Calculated RBC loss (ml) Cardiac 128 86 49 122 93 492.9 Orthopedic 75 798 514 73 989 842.8 Urologic 2 761 241 2 119 84.2 Total 223 83 436 215 967 664.1* Transfused RBC volumes (ml) Cardiac 128 383 329 127 464 491.6 Orthopedic 78 616 55 74 786 813.13 Urologic 2 12 55 2 28 775.27 Total 226 43 421 221 555 663.1* Transfused platelets (ml) Cardiac 128 8.6 46.6 127 12.6 72.4.39 Orthopedic 78.. 74 15.9 98..39 Urologic 2.. 2 1. 44.7.53 Total 226 4.9 35.3 221 13.5 79.8.21 Fresh frozen plasma (ml) Cardiac 128 116 315 127 192 594.13 Orthopedic 78 226 438 74 156 377.35 Urologic 2 4 179 2 8 358.82 Total 226 147 358 221 17 511.47 Data are presented as meansdunless otherwise noted. HES hydroxyethyl starch; RBCred blood cell; n number of patients for the respective parameter. P-values are two-sided, based on an ANOVA (full model). * P kapott csoportban, mint a második generációs Haes-steril -t kapott betegeknél. A Voluven kevésbé befolyásolta a véralvadási faktorokat. (3. számú táblázat) Mivel más vizsgálatok bizonyították, hogy a HEK 13/,4 ugyanolyan volumenhatással bír mint a ko- rábbi készítmények, szerzõk a Voluven -t ajánlják a perioperatív folyadékpótlásra nagy mûtétek esetén. Magyarországon a klinikai gyakorlatban felhasznált hidroxietil-keményítõ szinte kizárólag a har- madik generációs HEK 13/,4 vagyis Voluven. Ennek ellenére fontosnak és érdekesnek tartjuk a cik- ket, mert újabb bizonyíték a Voluven biztonságos volta mellett. 3. számú táblázat Vérvesztés és transzfúziós szükséglet a különbözõ mûtéti beavatkozásoknál 1
Ugyanakkor arra is szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy mennyire fontos egy termék dokumentáltsága, a termékkel kapcsolatos adatok mennyisége és minõsége. Nem véletlenül ugyanattól a gyártótol származó ket terméket hasonlítottak össze. Más hidroxietil-keményítõ készítményekrõl nincs annyi publikált adat, ami alapján egy ilyen elemzés lehetséges lenne. Évekkel a Voluven bevezetése után is újra bizonyítást nyert, hogy a fejlesztésnek, innovációnak a mindennapi gyakorlatban is megjelenik az eredménye, kézzel fogható haszna. TATM Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine Volume 9, Number 3, September 27 Eddigi gyakorlatunkkal ellentétben utolsó ajánlatunk nem egy klinikai vizsgálat, érdekes közlemény, hanem egy hazánkban kevésbé ismert folyóirat, illetve annak 27. szeptemberi száma. A TATM a Blackwell kiadásában jelenik meg és egy nemzetközi társaság, a NATA vagyis Network for Advancement of Transfusion Alternatives hivatalos lapja. Évek óta magas színvonalú, érdekes és a gyakorlati munka számára is fontos közlemények jelennek meg a lapban. Különösen érdekes azok számára, akik a volumenterápia iránt fokozottabban érdeklõdnek. A folyamatos magas színvonalról a nemzetközi szerkesztõbizottság gondoskodik. Tagjai között a nemzetközi tudományos élet jól ismert szereplõi is ott vannak, így Vincent, Mython, Messmer és Van der Linden professzorok. Az ajánlott szám egyéb más mellett, több összefoglaló tanulmányt közöl, neves szerzõktõl, melyek a hidroxietil-keményítõkkel kapcsolatos kérdéseket dolgozzák fel. Rögtön az elsõ cikk, Sommermeyer és munkatársai tanulmánya, érdeklõdésre tarthat számot. A szerzõk összehasonlították a kukorica alapanyagú hidroxietil-keményítõt a nemrégiben forgalomba került burgonyából nyert vegyülettel. A két vegyületet nem találták azonosnak, a burgonyakeményítõ finom szerkezetében különbözik, kevesebb az elágazó láncok aránya és lényegesen magasabb a foszfát tartalma is. Eddig is tudtuk, hogy a burgonya keményítõbõl nyert készítmények egyes tulajdonságai így például a viszkozitási mutatói elõnytelenek. Ezek az eredmények újabb bizonyítékot jelentenek arra nézve, hogy a két termék, a két alapanyag nemcsak hogy nem azonos, de nem is összehasonlítható. Nyilván a molekulaszerkezetbeli és a szubsztitúcióban fennálló különbségek miatt használható korlátozottabban a burgonyából készült HEK oldat. Alkalmazási elõirata szerint például májbetegeknek nem adható, a vércsoport meghatározáshoz beadása elõtt vérmintát kell venni! Ilyen megszorítások a Voluven -nél nincsenek! Kedves olvasóink figyelmébe ajánlanánk Jungheinrich doktor cikkét is, aki a tõle megszokott alapossággal és részletességgel mutatja be a HEK családot, vagyis a különbözõ hidroxietil-keményítõket. Munkájában részletesen ismerteti a releváns szakirodalmi adatokat, fontos közleményeket. A cikknek részben történeti értéke van, mert mára szinte egyeduralkodóvá vált a Voluven Magyarországon majdnem 1%-os a piaci részesedése Európában pedig a legelterjedtebb, leggyakrabban használt HEK, és egyben kolloid oldat is. Az inkább a gyakorlati kérdések iránt érdeklõdõ kollégáknak ajánlunk három összefoglaló cikket. Yuruk és munkatársai a HEK oldatok mikrocirkulációra és szöveti oxigenizációra gyakorolt hatásával kapcsolatos adatokat foglalják össze. Bár még vannak nyitott kérdések és természetesen további vizsgálatokra is szükség van, a rendelkezésre álló ada- tok alapján szerzõk a Voluven -t találták a legelõnyösebbnek. Kozek-Langenecker munkacsoportjának közleményébõl mindent megtudhatnak, ami a HEK és a véralvadás témakörében egyáltalán felmerülhet. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján egyértel- mûen a HEK 13/,4, azaz a Voluven az a gyógyszer, ami a legkevésbé befolyásolja az alvadási rendszert, ezért a perioperatív volumenterápiában vitán felül elsõként ajánlott. Ezt a már ismert tényt, a cikk szerzõi is megerõsítik. Jacob és szerzõtársai pedig a HEK és a vesemûködés örökzöld témáját dolgozta fel, újra megállapítva az ismert tényt, hogy a HEK 13/,4, vagyis a Voluven nem károsítja a vesemûködést, elõzetesen beszûkült vesefunkció esetében is adható. Ebbõl a számból korlátozott számban rendelkezünk különlenyomatokkal, az érdeklõdõk számára területi képviselõink készséggel eljuttatják. Ajánljuk a folyóiratot minden kollégának mert más hasznos információ mellett tartalmaz mindent ami a HEK készítményekrõl mai tudásunk szerint fontos és egyáltalán megtudható. Referálta: Dr. Vánkos László 11
VOLUMENTERÁPIA III. generációs hidroxietil-keményítõ 6% HidroxiEtil-Keményítõ 13/,4 A k o l l o i d e á l 28_8_FKH_HEKÚJSÁG_36 MEDI-DRAW Összetétel: 1 ml tartalmaz: 6, g hydroxyaethylamylum 13/,4 (HEK 13/,4), ill. 9, g natrium chloratum. + - Moláris szubsztitúció:,38-,45, átlagos molekulatömeg: 13, Na 154 mmol, Cl 154 mmol, elméleti osmolaritás 38 mosmol/l, ph 4,-5,5, titrációs aciditas < 1, mmol NaOH/l. Terápiás javallatok: A hypovolaemia kezelése és megelõzése, haemodilutio. Adagolás és alkalmazás: Intravénás infúzióban. Az infúzió napi adagja és sebessége függ az elvesztett vér mennyiségétõl, a haemodinamika fenntartásától vagy normalizálásától, és a haemodilutiotól (dilutiós hatás). Gyermekek: Gyermekekben történõ alkalmazásra korlátozott mennyiségû klinikai adat áll rendelkezésre. Két évesnél fiatalabb gyermekeket (újszülötteket és csecsemõket) 41 esetben kezeltek biztonságosan haemodinamika stabilizálás céljából; a dózis átlagosan 16 ± 9 ml/kg volt, melyet a gyermekek jól toleráltak. A gyermekek adagját az egyéni kolloid-szükséglethez kell igazítani, figyelembe véve az alapbetegséget, a haemodinamikát és a hidratáltsági állapotot. Ellenjavallatok: Súlyos pangásos szívelégtelenség. Súlyos véralvadási zavarok (kivéve életveszély). Folyadék-túlterhelés (hyperhydratio), beleértve a tüdõoedémát. Súlyos folyadékhiány (dehidrációs állapot). Veseelégtelenség (szérumkreatinin >2 mg/dl, ill. >177 mmol/l) oliguriával vagy anuriával. Dialysis alatt álló betegek. Intracranialis vérzés. Súlyos hypernatraemia vagy súlyos hyperchloraemia. Ismert túlérzékenység a hydroxyethyl-keményítõvel szemben. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések: Általánosságban a túladagolás okozta hyperhydratiót kerülni kell. Különösen szív- vagy súlyos vesebetegségben szenvedõk esetén nagy a hyperhydratio veszélye, amit tekintetbe kell venni. Ilyenkor az infúzió adagját módosítani kell. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: A hidroxyethyl-keményítõt tartalmazó gyógyszerek nagyon ritkán anaphylaxiás reakciót (hypersensitivitás, enyhe influenzaszerû tünetek, bradycardia, tachycardia, bronchospasmus, nem cardialis eredetû tüdõoedema) okozhatnak. Túlérzékenységi reakció esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni, és a megfelelõ sürgõsségi betegellátást meg kell kezdeni. A szérum amylase-szint a hydroxyethyl-keményítõ alkalmazása alatt megemelkedhet. A hidroxyethyl-keményítõ tartós, nagy dózisú adásának ismert mellékhatása a bõrviszketés. Túladagolás: Mint minden volumenpótló esetén, a túladagolás a keringési rendszer túlterheléséhez vezethet (pl. tüdõoedema) Felhasználás elõtt kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási elõiratot. Alkalmazási elõírás OGYI-eng. száma 62/41/25. Voluven 6% inf. Freeflex zsákban, 2x25 ml: nettó kórházi ár: 27 363 Ft. Kedvezményes nettó kórházi ár: 26 96 Ft. Voluven 6% inf. PE palackban, 1x5 ml: nettó kórházi ár: 2 882Ft. Rabattal csökkentett nettó kórházi ár: 18 562 Ft. OEP közlemény 28. július 1-tõl érvényes gyógyszerlista. Fresenius Kabi Hungary Kft. 136 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 25 8371, Fax: 25 8372; Honlap: www.fresenius-kabi.hu E-mail: info@fresenius-kabi.hu Rendelésfelvétel: 25 835 www.fresenius-kabi.hu egy fontos honlap!...már NEKIK is!