ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentõsége Assessment and clinical significance of arterial stiffness Tislér András 1, Fekete Cs. Bertalan 1, Taha el Hadj Othmane 1, Egresits József 2, Kiss István 2 1 Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest 2 Fõvárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil, Budapest HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):157 164. ÖSSZEFOGLALÁS Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjába került az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõmódszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önálló prognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyaráznak. Míg a pulzushullám terjedési sebesség (PWV) közvetlen kapcsolatban áll a nagyerek tágulékonyságával, addig az augmentációs index (AIx) a perifériáról visszaverõdõ hullám hatását is tükrözi, így értéke nemcsak a nagy-, hanem a kiserek állapotáról is nyújt információt. Mind az AIx, mind a PWV szoros kapcsolatban áll a klasszikus rizikófaktorokkal, és egyre több adat bizonyítja, hogy a két paraméter a cardiovascularis események tradicionális tényezõktõl független rizikófaktora. Bár számos lehetõségünk van az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolására, a legtöbb tapasztalat a klasszikus és újabb antihypertensivumok érfali tágulékonyságra és centrális vérnyomásra kifejtett hatásáról gyûlt össze. A jövõ terápiás lehetõségét az érfali struktúrát közvetlenül befolyásoló gyógyszerek jelenthetik. Arra a kérdésre ugyanakkor, hogy a nagyerek tágulékonyságának megváltoztatása együtt jár-e a cardiovascularis események gyakoriságának csökkenésével, egyelõre nem rendelkezünk egyértelmû válasszal. Kulcsszavak: érfali merevség, augmentáció, amplifikáció, visszaverõdés SUMMARY In the last decade measurement of arterial stiffness became popular in everyday clinical practice due to the ease of measurement methods as well as the prognostic significance attributed to its results. While pulse wave velocity is a direct measure of arterial compliance, augmentation index relates not only to large but also to small arterial function. Both augmentation index and pulse wave velocity are related to classical cardiovascular risk factors and increasing body of evidence attest to their independent prognostic value for future cardiovascular events. There are several proven means to influence arterial stiffness, however most experience has been gathered with the use of classical and newer antihypertensive drugs. Future opportunities to alter arterial function may lie in drugs directly addressing arterial wall structure. Weather therapeutic alteration of arterial stiffness induces differences in cardiovascular outcomes, is to be established. Levelezési cím: Dr. Tislér András Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S u. 2/a. Email: atisler@t-online.hu RÖVID TARTALOM Bevezetés A nagyerek tágulékonyságának jelentõsége Az érfali tágulékonyság mérése Az érfali tágulékonyság összefüggése cardiovascularis rizikófaktorokkal Az érfali tágulékonyság önálló prognosztikai szerepe Az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolása Összefoglalás Key-words: arterial stiffness, augmentation, amplification, reflectance BEVEZETÉS Az elmúlt évtizedekben a klasszikus és újabb vérnyomáscsökkentõkkel végzett vizsgálatok eredményei megalapozták az antihypertensiv terápia klinikai elõnyeire vonatkozó tudásunkat. Számos kérdés ugyanakkor megválaszolatlan maradt, amelyek közül kettõ különös érdeklõdésre tarthat számot: Mi magyarázza azt, hogy a klasszikus szerek (béta-blokkolók, diureticumok) alkalmazása során a cardialis események elõfordulása nem csökkent az epidemiológiai adatok alapján várható mértékben?
158 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA Azonos mértékû vérnyomáscsökkenés esetén, az újabb antihypertensivumok (kálcium-csatorna blokkolók, ACE-bénítók, angiotenzin-receptor-blokkolók) alkalmazása jár-e többlet klinikai elõnnyel? Az elfogadott nézet szerint, az elsõ kérdésre a klasszikus vérnyomáscsökkentõk kedvezõtlen metabolikus mellékhatásai, míg a második kérdésre az újabb szerek vérnyomáscsökkenéstõl független pleiotrop mechanizmusai szolgálhatnak válasszal. A különbözõ antihypertensivumok ugyanakkor egymástól lényegesen eltérõ hatással vannak az érfali tágulékonyságra, és ezen keresztül az aortában uralkodó nyomásviszonyokra (az ún. centrális vérnyomásra), ami egyúttal jelentõs mértékben különbözhet az a. brachialisban bekövetkezõ nyomásváltozásoktól is. Ezek a mechanizmusok alternatív magyarázatot adhatnak a fenti két kérdésekre. Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjába került az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõmódszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önálló prognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyarázhatnak. A jelen összefoglaló célja, hogy rövid áttekintést adjon az érfali tágulékonyság klinikumban leggyakrabban alkalmazott két paraméterérõl, ezen paraméterek prognosztikus értékérõl és befolyásolásuk lehetõségeirõl. A szerzõk reménye szerint a cikkben közöltek meggyõzik az olvasót arról, hogy a bevezetõben említett két kérdés megválaszolásában az érfali tágulékonyság és a centrális vérnyomás változása valóban jelentõs szerepet játszhat. rugalmas összehúzódásával a kiserek rendszerébe jutassa (1). Ezen felfogás szerint az aorta nyomásgörbe a systolés csúcsot követõen egyenletes, exponenciális lecsengést mutat a diastole során. Bár ez a modell részleges magyarázatot ad arra a megfigyelésre, hogy miért növekszik a centrális systolés és pulzusnyomás kevésbé tágulékony nagyerek esetén (pl. idõskorban), az elmélet ugyanakkor nem veszi figyelembe azt, hogy az érfali tágulékonyság mértéke a nagyartériák rendszerében nem egyforma, illetve azt, hogy a systolés nyomáshullám a perifériáról visszaverõdik és befolyásolja a centrális nyomásviszonyokat (2). Az alternatív modell szerint (1. ábra) a nagyerek rendszere egy végein majdnem teljesen zárt T-alakú csõrendszerre hasonlít, amelyben a systole alatt kiinduló nyomás(pulzus)- hullám energiájának egy része a csõrendszer végérõl visszaverõdve a kiindulási ponthoz (szívhez) visszaér, sõt innen ismét reflektálódik a periféria felé (1, 3). A centrális nyomásgörbe e szerint a modell szerint, tehát, egy kezdeti maximum után csökken, majd a visszaverõdõ nyomáshullámnak megfelelõen ismét emelkedik és oszcillatorikus lecsengést mutat. A nagyartériák rendszerében az alapvetõen elasztikus és kisebb mértékben kollagénrostokból álló centrális aorta tágulékonysága a legnagyobb és a tágulékonyság a periféria felé csökken. Ennek megfelelõen az aortából és annak ágaiból eredõ, elsõsorban simaizmokat tartalmazó muszkuláris nagyartériák (a. brachialis, a. radialis, a. femoralis stb.) tágulékonysága az aortához képest kisebb (4). A szívbõl a systole alatt kiinduló nyomás(pulzus)- hullám visszaverõdése nem egy jól meghatározott anatómiai ponton következik be, hanem mindenhol, ahol az érfali tágulékonyság a centrálisabban elhelyezkedõ érszakaszhoz képest csökken. Ilyenre példák az elágazódási pontok, az elasztikus-muszkuláris érátmenetek, illetve a kisartériához való csatlakozások (5). A számos apró reflexió végül egy visszaverõdõ hullámban egyesül. A visszaverõdõ hullám energiájának döntõ többsége az alsó testfélbõl származik. A nyomáshullám terjedési sebessége és a visszatérési idõ alapján számított egységes virtuális visszaverõdési hely emberben hozzávetõlegesen az a. iliaca / a. femoralis területére esik. A visszavert hullám jellegzetességeit (visszaverõdés ideje, amplitúdója) a nagyerek tágulékonysága mellett, a visszavert energia mennyisége, az ún. reflektancia határozza meg, amelyik jelentõs részben a kisartériák, rezisztenciaerek tágasságától függ. Ez pedig összefügg a kiserek strukturális (arteriolosclerosis, intima média hypertophia, kiserek száma) és funkcionális (vazokonstrikció, endothelfunkció) állapotával. tágulékony nagyerek merev falú nagyerek A NAGYEREK TÁGULÉKONYSÁGÁNAK JELENTÕSÉGE A klasszikus felfogás szerint ( szélkazán-funkció ) az elasztikus nagyerek feladata, hogy az ejekció alatt az artériás rendszerbe került vér systole alatt nem továbbított frakcióját tárolja, és a diastole során az érfal passzív 1. ábra. A nyomáshullám terjedése és visszaverõdése tágulékony és merev érfalak esetén (módosítva az 1. hivatkozásból)
2005; 9 (3-4):157-164. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE 159 Hgmm 140 120 100 80 60 Hgmm 140 120 100 80 60 fiatal A fent említett modell jól magyarázza az egészséges fiatal egyén centrális aortájában mért nyomáshullám jellegzetességeit (2. ábra) (5, 6). Az ejekcióval és csúcsáramlással párhuzamosan észlelhetõ az elsõ nyomáshullám (P 1 ), amelynek mértékét az ejekció mennyisége mellett a centrális aorta tágulékonysága határozza meg, és amelynek fiziológiai szerepe a szélkazán funkció ellátása. A centrális nyomásgörbe diastolés szakaszán a visszavert hullám is megjelenik (P 2 ), ami a coronaria keringést támogatja. Csökkent érfali tágulékonyság esetén, amikor a pulzushullám terjedési sebessége nagyobb, a visszavert hullám a diastole helyett még ugyanazon systole alatt visszaér a szívhez, így a visszavert nyomáshullám ráépül az elsõ hullámra. Ez egyrészt növeli a centrális pulzusnyomást, ami ellen a szívnek a systole alatt dolgoznia kell, másrészt elmarad a visszavert hullám coronariakeringést támogató hatása, ami ischaemiás események kiváltója lehet. Ez a feltételezett mechanizmus (nagyobb systolés nyomásterhelés és csökkent diastolés coronaria keringés) magyarázhatja a csökkent érfali tágulékonyság önálló prognosztikus és oki szerepét cardialis események bekövetkeztében. A visszavert hullám következtében észlelhetõ relatív nyomásemelkedést nevezzük augmentációs indexnek. A pulzushullám alakja a muszkuláris artériákban (a. brachialis, a. femoralis a. brachialis aorta P 1 P 1 P 2 systole diastole P 2 idõs P systole diastole 2. ábra. A nyomásgörbe az aortában és az a. brachialisban, fiatal és idõs egyénben (P1 primer hullám, P2 visszavert hullám, PP pulzusnyomás; P augmentáció) PP stb.) hasonló a centrális aortában felvett görbéhez képest fiatal egészséges egyénekben (2. ábra). A primer és visszavert hullám itt is jól felismerhetõ, a fõ eltérés ugyanakkor az, hogy a hullám teljes kilengése, azaz a pulzusnyomás, a periféria felé növekszik (akár 10-15 Hgmm-rel). A systolés- és pulzusnyomás periféria felé növekvõ értékét nevezzük a nyomás amplifikációjának. Az amplifikáció egyrészt a periféria felé csökkenõ érfali tágulékonyság, másrészt a fiatalokban lassabban visszaverõdõ hullámok ráépülésének következménye. Az amplifikáció mértéke az érfalak merevebbé válásával (pl. idõskorban) csökken, vagy teljesen megszûnhet. Az amplifikáció egyik gyakorlati következménye, hogy fiatal, tágulékony érfalú egyénekben a periférián (pl. az a. brachialisban) mért systolés nyomás felülbecsüli a centrális systolés értéket és a szívre ható terhelést. További következmény, hogy az antihypertensiv kezelés során az a. brachialisban észlelt vérnyomáscsökkenéstõl lényegesen eltérõ mértékû vérnyomásváltozás jelenhet meg a centrális aortában, attól függõen, hogy az adott gyógyszer hogyan befolyásolja az érfali tágulékonyságot, AIx-t és így az amplifikációt. Idõskorban a perifériás vérnyomás jobban reprezentálja a centrális nyomásviszonyokat. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSE Az elmúlt évtizedben számos, az érfali tágulékonyság mérésére alkalmas módszer került kifejlesztésre, de a mindennapi klinikai gyakorlatban csak két paraméter meghatározása terjedt el; ezek a pulzushullám terjedési sebesség (pulse wave velocity PWV) és az augmentációs index (AIx) (7). Mindkettõ az érfali tágulékonyság jellemzõje, bizonyos szempontból ugyanakkor egymást inkább kiegészítõ információt szolgáltatnak az érfalak tulajdonságáról. A PWV az artériás nyomáshullám terjedési sebessége két artériás pont között. A PWV számos helyen meghatározható, ugyanakkor leggyakrabban a carotis-femoralis PWV mérése történik, mert ez az a paraméter, ami ellentétben a carotis radialis vagy femoralis tibialis posterior PWV-értékkel a késõbbi cardiovascularis események, egyéb rizikótényezõktõl független elõjelzõje (8). A PWV klasszikus mérése során két tonométerrel egyidejûleg rögzítjük a pulzushullámokat a két artériás pont felett (a. carotis és a femoralis), majd a hullámok kiindulásának idõkülönbségébõl valamint a távolságból számítjuk a sebességet. A klasszikus módszer mellett az EKG R-hullámához szinkronizálva, egy tonométerrel is végezhetõ mérés. Újabb, innovatív módszerek a periférián felvett artériás nyomásgörbe lefutásából, az elsõ és visszavert hullám idõkülönbségébõl (ún. return time ) következtetnek a PWV értékére. A PWV-t direkt kapcsolat fûzi a vizsgált érszakasz tágulékonyságához a Moens Korteweg egyenleten keresztül (PWV ( Eh / 2 R ), ahol az E az érfal tágulékonyságát jelzõ Young- féle elasztikus modulus, h az érfal vastagsága, R az ér sugara és a vér viszkozitása. A képlet alapján tehát, minél merevebb az érfal, annál nagyobb PWV értéke. A PWV értéke (ahogy az érfali tágulékonyságé is) nagyon korfüggõ, egészséges fiatal személyekben 5 6 m/s, míg idõskorban, illetve az érfali tágulékonyságot jelentõsen csökkentõ kórállapotokban (pl. veseelégtelenségben) 12 17 m/s is lehet (3, 9, 10). A
160 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA PWV értékét az életkor mellett még egy nagyon változékony élettani paraméter befolyásolja jelentõsen: az átlagvérnyomás (6). Ez érthetõ, ha figyelembe vesszük, hogy nagyobb átlagvérnyomás esetén az érfal elasztikus rostjai mellett a merev kollagén rostok is egyre inkább megfeszülnek, ami a tágulékonyságot csökkenti. Ennek megfelelõen elengedhetetlen az aktuális átlagvérnyomásnak, illetve intervenciós vizsgálatokban változásának, figyelembe vétele a PWV-eredmények értékelésénél. A PWV kevésbé függ a pulzusszámtól. Az AIx a pulzusgörbén a visszavert hullám (P 2 ) által okozott nyomás (amplitúdó) változás a pulzusnyomás (P 1 +P 2 ) százalékában kifejezve (7). Számítása: P 2 /(P 1 +P 2 ) 100 (%). A mérés arany standardja a katéteres vizsgálat, de a gyakorlatban az a. carotis tonometriás görbéjébõl amelyet az amplifikáció alig befolyásol szintén számítható. Emellett elterjedt az a. radialison felvett tonometriás görbébõl, egy egyenlet az ún. transzfer funkció segítségével számított centrális nyomásgörbe analízise (ezt alkalmazza az egyik legelterjedtebb Shygmocor nevû készülék). Egyre népszerûbbé válik az a. brachialison (Arteriográf készülék), illetve az ujjakon (PulseTrace készülék) felvett systolés pulzushullám transzfer funkció alkalmazása nélkül történõ analízise az AIx mérésére. A hazai fejlesztésû Arteriográf készülék mûködésének alapja, hogy a systolés nyomás fölé felfújt felkari mandzsettában az a. brachialis pulzációja az artériás nyomásgörbét hûen tükrözõ nyomásváltozásokat kelt. Az így nyert artériás nyomásgörbén megjelenõ elsõ (P 1 ) és visszavert (P 2 ) hullám amplitúdójának analízise adja az AIx-t. A P 1 és P 2 hullám idõbeni különbségét ( return time ) alkalmazza a készülék a PWV mérésére. Tágulékony nagyerek és kis energiájú visszaverõdés esetén a visszavert hullám nem növeli a systolés vérnyomást (hiszen az a diastole alatt érkezik a szívhez), így az AIx értéke 0 vagy negatív szám lesz. Merev érfalak, gyors pulzushullám terjedés, nagyobb mértékû visszaverõdés (pl. vazokonstrikció, endotheldiszfunkció) esetén az AIx értéke +20, +50% is lehet. A fentiek alapján egyértelmû, hogy az AIx sokkal összetettebb képet mutat az artériás rendszerrõl, mint a PWV, és a mért értéket az érfali tágulékonyságon kívül számos egyéb faktor befolyásolja (7): az ejekció idõtartama (pulzusszám), a vérnyomás (a hullámok terjedési sebességét befolyásolva), és a kiserek tágassága (a visszaverõdés helyének és energiájának befolyásolásával). Az AIx mérési eredményeinek értékeléséhez tehát a vérnyomáson kívül a pulzuszám figyelembe vétele is fontos, mert például bradycardia esetén az ejekció ideje hosszabb, így a reflektált hullámnak több ideje van arra, hogy a primer hullámra ráépüljön, ami az AIx-t természetesen növeli. Az AIx-t illetve a PWV-t befolyásoló tényezõk különbözõsége alapján érthetõ, hogy a két paraméter miért inkább egymást kiegészítõ, mint párhuzamos információt szolgáltat az artériás rendszerrõl. Ezt a feltételezést támogatja, hogy a PWV- és AIx-értékek között jó, de messze nem tökéletes a korreláció [egy közelmúltban publikált vizsgálatban például 0,75 (11)]. A PWV és AIx mérési eredményei jól reprodukálhatók (12). A Sphygmocor készülékkel végzett egymást követõ mérések különbségének standard deviációja [az ún. Bland Altman-féle reprodukálhatósági együttható (13)] PWV esetén 1,17 m/s, illetve 1,25 m/s (inta- és interobszerver), az AIx meghatározásakor pedig 5,4% illetve 3,8% (intra- és interobszerver) volt (14). A variabilitás csökkentését és a különbözõ vizsgálatok eredményeinek összehasonlíthatóságát szolgálja a mérési módszer standardizálására. Az elsõ nemzetközi konszenzus konferencia a vérnyomásmérés szabályaihoz nagyon hasonló ajánlást teszi a mérések kivitelezésére (15): a mérés nyugodt környezetben, legalább 10-perc pihenés után történjen; a mérés elõtti 3-órában a vizsgált személy ne étkezzen, ne igyon koffein tartalmú italt és ne dohányozzon. Alkoholt a megelõzõ 10 órában ne fogyasszon; a vizsgáló, illetve a vizsgált személy ne beszéljen a mérés alatt, a testhelyzetet, amelyben a mérés történt (ülõ, fekvõ) az eredményekkel együtt meg kell adni. A fekvõ helyzetû mérés részesítendõ elõnyben; ismételt mérések ugyanabban a napszakban és testhelyzetben történjenek; fehér köpeny jelenség és ritmuszavar a méréseket, illetve azok értékelését befolyásolhatja. Az ajánlás nem tér ki a gyógyszerbevétel idõpontjára, de logikusnak tûnik egy adott vizsgálat során, illetve vizsgálóhelyen ennek egységesítése (pl. a reggeli gyógyszerbevétel elõtt), és az ismételt méréseknél azonos módszer alkalmazása javasolható. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG ÖSSZEFÜGGÉSE CARDIOVASCULARIS RIZIKÓFAKTOROKKAL Számos (gyakorlatilag valamennyi) keresztmetszeti vizsgálatban találtak kapcsolatot az AIx vagy a PWV és a cardiovascularis rizikófaktorok között (4-6, 9). Ezek közül különösen érdekes a PWV és AIx életkorral való összefüggése. Az Anglo-Cardiff Collaboraive Study 4001, egyébként egészséges, résztvevõje között mind az AIx, mind a PWV növekedett az életkorral, ugyanakkor ezek az összefüggések nem voltak lineárisak (16). Míg az AIx korfüggõ növekedése elsõsorban a fiatal-középkorúakban (10 év korkülönbség fiatalkorban 9%, idõskorban csak 1% AIx-növekedéssel járt), addig a PWV növekedése inkább idõs korban volt észlelhetõ (10 év korkülönbség fiatalkorban 0,5 m/s, idõskorban 1,4 m/s PWV-növekedéssel járt). Az eredményeket a Framingham-vizsgálat is megerõsítette (17). A komplex összefüggés magyarázata nem egyértelmû, de a feltételezés szerint fiatal-középkorban az AIx növekedése nem elsõsorban a tágulékonyság csökkenésének, hanem a nagyobb mérvû reflexiónak a következménye, például kisér-szûkület, vazokonstrikció vagy
2005; 9 (3-4):157-164. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE 161 endotheldiszfunkció következtében. Idõskorban ugyanakkor, az elasztikus rostok töredezése és számának csökkenése miatt nõ a PWV, amelyet nem kísér az AIx párhuzamos emelkedése. Ennek hátterében egyrészt a primer hullám amplitúdójának növekedése (ami az AIx képletének nevezõjében van), másrészt a visszavert hullám reflexiós pontjának távolabbra kerülése áll (17). Keresztmetszeti vizsgálatokban az életkor mellett a PWV és AIx összefüggést mutat a tradicionális és nemtradicionális rizikófaktorokkal, mint például a mozgásszegény életmóddal, testtömeg-indexszel, dohányzással, diabétesszel, koleszterin- és triglicerid szinttel, CRP-vel, homocisztein és egyéb gyulladásos citokinek vérszintjével. A Strong Heart Study adatai szerint a klasszikus rizikófaktorok ugyanakkor csak mintegy 50%-ban magyarázzák az a. carotis érfali tágulékonyságának mértékét, és a genetikai hatásoknak mintegy 23%-ban lehet szerepe (18). Külön említést érdemel az érfali tágulékonyság összefüggése a magas vérnyomással és krónikus vesebetegséggel. Hypertonia esetén természetese nõ a AIx és PWV értéke az érfalra ható feszülés növekedése miatt, ugyanakkor újabb feltételezések szerint azonos átlagvérnyomásra történt korrekció után a nagyerek tágulékonysága inkább javul. Ezt feltehetõen az elasztikus rostok és simaizomsejtek között megtalálható kapcsolódási pontok átrendezõdése, adaptációja magyarázza (19). A krónikus veseelégtelenség és érfali tágulékonyság összefüggésének kitüntetett jelentõsége abban van, hogy ez az a betegség, ahol az érfali tágulékonyság önálló prognosztikus jelentõségérõl elõször szereztünk adatokat. A krónikus veseelégtelenség egyedi abban a tekintetben is, hogy ellentétben az atherosclerosissal ami elsõsorban a nagyerek intimáját érinti a veseelégtelenségben igen elterjedt érfali kalcifikáció fõleg a médiában figyelhetõ meg, ami direkt patogenetikai kapcsolatot teremt a csökkent érfali tágulékonyság és a vesebetegségek között (10). A rizikófaktorok mellett a célszervkárosodások (balkamra-hypertrophia, diastolés diszfunkció, microalbuminuria, intima média vastagság), illetve a cardiovascularis megbetegedések is csökkent érfali tágulékonysággal, nagyobb az AIx-szel és PWV-vel járnak (9). Ez utóbbi keresztmetszeti összefüggésre jó példa az a közelmúltban publikált vizsgálat, ahol 29%-nál nagyobb AIx esetén az egyidejû angiográfián észlelt szignifikáns coronariabetegség esélye hétszeres volt a referencia csoporthoz (AIx: 24% 9%) képest (20). Külön érdekesség, hogy az összefüggés a 60 év alatti korcsoportban volt a legszorosabb. Mindezek ismeretében nem meglepõ, hogy mind az AIx, mind az PWV kapcsolatot mutat a cardiovascularis események globális jövõbeni rizikóját jelzõ különbözõ pontszámokkal [Framingham-score (21), European Society of Cardiology risk score (22), SMART risk score (22)]. Arra a kérdésre ugyanakkor, hogy az érfali tágulékonyság paraméterei szolgálnak-e a fenti tényezõktõl független prognosztikus információval (azaz többet mondanak, mint a pontszámok) csak követéses vizsgálatok eredményi alapján kaphatunk választ. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG ÖNÁLLÓ PROGNOSZTIKAI SZEREPE Az elsõ, dializált betegek körében végzett, követéses vizsgálat eredményeinek 1999-ben történt közlése óta számos publikáció bizonyítja, hogy a PWV a cardiovascularis események, tradicionális tényezõktõl független, rizikófaktora. Ez a megállapítás nemcsak a veseelégtelen (23, 25, 27, 28), hanem a hypertoniás (24, 30, 31), a diabeteses (29), az idõs (26,33) és az átlag populációra (32) is igaz. Az AIx tekintetében egyelõre kevesebb ezirányú bizonyíték áll rendelkezésünkre [dializált betegek (34), ismert coronaria betegek (35)]. Boutouyrie és munkatársai hypertoniás betegek körében végzett tanulmányának az érdekessége, hogy a nagyobb PWV a Framinghan-score hatásának figyelembe vétele után is elõjelezte az elsõ cardiovascularis esemény bekövetkeztét, és a PWV prognosztikus értéke az egyébként kis rizikójú betegek között volt a legnagyobb (30). Guerin és munkatársai publikációjának a jelentõsége az, hogy ez az egyetlen intervenciós vizsgálat, ahol a PWV antihypertensiv kezelés alatt bekövetkezõ változásának vérnyomáscsökkenéstõl független prognosztikus jelentõségét kimutatták (27). Az AIx, illetve PWV tekintetében egy-egy olyan vizsgálat van, ahol az adott érfali tágulékonysági paraméter nemcsak a klasszikus rizikófaktoroktól, hanem a statisztikai modellben egyidejûleg szereplõ pulzusnyomástól is független prognosztikai tényezõnek bizonyult (31, 35). Ez arra utal, hogy a két paraméter prognosztikus értéke a pulzusnyomás által szolgáltatott információn is túlmutat. Egyetlen olyan vizsgálatot közöltek eddig, amelyben mind az AIx, mind a PWV egyidejûleg szerepelt a statisztikai analízisben (34). Ennek eredményei szerint dializált betegek között az AIx még a PWV hatásának figyelembe vétele után is szolgál szignifikáns prognosztikai információval. Ezt a szerzõk azzal magyarázták, hogy az AIx nemcsak a nagy-, hanem a kiserek állapotát is méri a nagyobb mérvû reflexión keresztül. Ez megerõsíti azt a feltételezést, hogy a PWV és AIx egymást kiegészítõ és egyúttal megerõsítõ vizsgálati módszerek. A követéses vizsgálatok eredményei alapján meggyõzõ az a megállapítás, hogy az AIx és a PWV, a klasszikus rizikófaktoroktól független prognosztikus tényezõk a cardiovascularis morbiditás és mortalitás tekintetében. Azt is látni kell ugyanakkor, hogy a vizsgálatok döntõ többségét nagy rizikójú vagy idõs személyeken végezték, és alig rendelkezünk információval a fenti paraméterek prognosztikus szerepérõl fiatal, egyébként egészségesnek tûnõ a klasszikus tényezõk alapján kis rizikójú egyének között. Ezen kívül a fenti kohorsz vizsgálatok nem adnak választ arra az alapvetõ kérdésre, hogy az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolása megváltoztatja-e a cardiovascularis rizikót. Más szóval, az érfali merevség jelzõje vagy patogenetikai tényezõje-e a cardiovascularis események bekövetkeztének?
162 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG TERÁPIÁS BEFOLYÁSOLÁSA Amint azt korábban említettük, eddig csak egyetlen olyan részleteiben publikált vizsgálatot ismerünk, ahol a PWV terápia során észlelt javulása a cardiovascularis események csökkenésével járt (27). Ezirányú ismereteinket szélesíti az ASCOT-tanulmány CAFE nevû alvizsgálatának teljes körû publikációja. Az alvizsgálat, egyelõre csak elektronikus formában történt, közölése alapján a kalciumcsatorna-blokkoló (CCB) és ACE-inhibitor (ACEI) alapú terápia során a Shygmocor készülékkel mért centrális vérnyomás szignifikánsan nagyobb mértékben csökken, mint a béta-blokkoló (BB) és diuretikus (Diur) kezelés mellett annak ellenére, hogy az a. brachialisban észlelt vérnyomáscsökkenés azonos a két csoportban (36). Ez egyrészt arra utal, hogy a különbözõ vérnyomáscsökkentõ gyógyszerek különbözõ mértékben befolyásolják az érfali tágulékonyságot és centrális vérnyomást, másrészt pedig arra, hogy a centrális vérnyomáscsökkenésben észlelt szignifikáns különbség esetleg hozzájárulhatott a végpontok gyakoriságában észlelt különbséghez is. Mindezek a centrális aortában bekövetkezõ nyomásváltozás alapvetõ szerepét emelik ki. Az elmúlt 10-évben számos intervenciós vizsgálat eredményét közölték, amelyekben a kezelés javította az AIx és PWV értékét (2, 4-6, 37, 38). A vizsgálatok értékelésénél ugyanakkor elengedhetetlen néhány szempont figyelembe vétele. Egyrészt, a legtöbb vizsgálat csak néhány hétig, legfeljebb 1-évig tartott, és ezen idõ alatt kevésbé valószínû, hogy az érfali tágulékonyságot alapvetõen meghatározó strukturális tényezõkben jelentõs változás következzen be. Másrészt, az átlagvérnyomás csökkentése a nagyerekre ható feszülés csökkentésén keresztül azonnal javítja az érfali tágulékonyságot, így nem meglepõ, hogy ezt szinte valamennyi antihypertensiv csoport esetén leírták. A vizsgálatok értékelésénél tehát elengedhetetlen a vérnyomáscsökkenés hatásának figyelembe vétele. Harmadrészt, az érfali simaizomsejteket relaxáló (vazodilatátor hatású) kezelés több mechanizmussal csökkentheti a centrális vérnyomást: csökken az aorta falfeszülése (PWV), és csökken a reflektancia, azaz a visszavert energia mennyisége (AIx). Bár többfajta nem-gyógyszeres beavatkozás (fizikai aktivitás, sómegszorítás) érfali tágulékonyságra kifejtett elõnyös hatását ismerjük, a legtöbb adat mégis a különbözõ vérnyomáscsökkentõ gyógyszerekrõl gyûlt össze. Ezek alapján úgy tûnik, hogy azok az antihypertensivumok, amelyek hatásában a kis- és nagyartériák dilatációja szerepet játszik (pl. CCB, ACEI, angiotenzinreceptor-blokkoló) jelentõsen csökkentik a centrális vérnyomást, míg a klasszikus szerek (BB, Diur) azt nem vagy csak a perifériás vérnyomáscsökkenés arányában befolyásolják (4). Ezt jól példázza Morgan és munkatársai keresztezett, randomizált vizsgálata, ahol az ACEI- és CCB-kezelés a perifériás vérnyomásváltozáshoz képest jobban csökkentette a centrális vérnyomást és AIx-t, míg a BB-terápia mellett az AIx növekedett, és a diureticus kezelés során csak a perifériás vérnyomáscsökkenésnek megfelelõen változott (39). A másik különös figyelemre méltó kettõs-vak, randomizált vizsgálat a REASON-Project, ahol a perindopril/ indapamid kombináció érfali tágulékonyságra kifejtett hatását hasonlították össze az atenolollal, egyéves követés során (40). A perindopril/indapamid kombináció csökkentette az AIx-t, és a kezelés 12-hónapja során észlelt centrális systolés vérnyomáscsökkenés fõ meghatározója a PWV (és nem az AIx) változása volt. Ez utóbbi megfigyelést a szerzõk az erek falában bekövetkezõ strukturális változások következményének tartották. Ezt az összefüggést az atenolol-csoportban nem találták meg, és az atenolol-kezelés során az AIx értéke sem változott (a perifériás vérnyomáscsökkenés ellenére). A fenti gyógyszercsoportokon kívül több, simaizom relaxációt (is) okozó, szerrõl [pl. angiotenzinreceptor-blokkoló (41), vazopeptidáz inhibitor (42)] is kimutatták, hogy csökkentik az AIx-t és centrális vérnyomást, bár a PWV-re kifejtett hatásaikról kevesebb adat áll rendelkezésre. További említést érdemel a nitrátok csoportja, nemcsak azért, mert ez volt az egyik elsõ gyógyszercsoport, amelynek az érfali tágulékonyságra és hullám-visszaverõdésre kifejtett jelentõs hatását kimutatták, hanem azért is, mert az izoszorbid-mononitrát még az angiotenzinreceptor-blokkolónál is hatékonyabban csökkenti a centrális systolés nyomást (43), és ezt a hatást tolerancia nem befolyásolja (44). A BB-k AIx-re és centrális vérnyomásra kifejtett neutrális vagy kedvezõtlen hatásának magyarázata nem egyértelmû. Felmerül egyrészt, hogy a perifériás vazodilatáció hiányában a reflektancia nem változik vagy növekszik, illetve a bradycardia miatt a reflektált hullám még az ejekció alatt visszaér a szívhez, növelve (vagy legalább is kevésbé csökkentve) a centrális vérnyomást. Várható, hogy a vazodilatátor és endothelfunkciót befolyásoló BB-k AIx-re, illetve PWV-re kifejtett hatásai a klasszikus szerekhez képest eltérõek lesznek. Az antihipertensivumok mellett egyéb gyógyszercsoportok érfali tágulékonyságra kifejtett hatását is vizsgálták (pl. sztatinok, glitazonok), de a kis esetszámú, egymásnak gyakran ellentmondó eredményt adó tanulmányokból egyelõre korai lenne egyértelmû következtetést levonni. Mint jövõbeni intervenciós lehetõség, feltétlenül megemlítendõ a jelenlegi módszerektõl alapvetõen eltérõ mechanizmusú, közvetlen módon az érfali struktúrára ható gyógyszercsoport, az ún. keresztkötést hasítók (crosslinkbreakers) (45). Ezek a szerek (pl. ALT 711) a glikációs végtermékek okozta érfali kollagén keresztkötések bontásán keresztül befolyásolják az érfali tágulékonyságot. Nephrologus kollégák számára külön érdeklõdésre tarthat számot, hogy egy közelmúltban publikált vizsgálat szerint a hyperphosphataemia kezelésében használt sevelamer csökkentette a PWV-t dializált betegek között, ami a szernek az érfali kalcifikációra kifejtett hatásával állhat összefüggésben (46). Hogy egyéb, a renalis osteodystrophia kezelésében alkalmazott készítmények (pl. D-vitamin-analógok, cinacalcet) hogyan befolyásolják az érfali tágulékonyságot, egyelõre nem ismert.
2005; 9 (3-4):157-164. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE 163 ÖSSZEFOGLALÁS Bár számos lehetõségünk van az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolására, a legtöbb tapasztalat a klasszikus és újabb antihypertensivumok alkalmazásával kapcsolatban gyûlt össze. Míg a klasszikus szerek (a perifériás vérnyomáscsökkenéshez képest) csak kissé vagy egyáltalán nem befolyásolják a centrális systolés, illetve pulzusnyomást, addig az újabb vérnyomáscsökkentõknek az aorta vérnyomásra kifejtett hatása meghaladja a perifériás vérnyomáscsökkenés mértékét. Ez a mechanizmus alternatív magyarázatot adhat a bevezetõben felvetett két kérdésre: a klasszikus szerek azért nem csökkentik a cardialis eseményeket az epidemiológiai adatok alapján várható mértékben, mert a centrális vérnyomásváltozás nem volt arányos az a. brachialisban észlelt nyomáscsökkenéssel; az újabb szerek vérnyomásváltozástól független, pleiotrop hatását részben megmagyarázhatja, hogy ezek a készítmények a centrális vérnyomást sokkal jobban csökkentik, mint azt a perifériás vérnyomáscsökkenés alapján gondoljuk. IRODALOM 1. O Rourke MF, Yaginuma T. Wave reflection and the arterial pulse. Arch Intern Med 1984;144:366-371 2. Izzo JL. Arterial stiffness and the sytolic hypertension syndrome. Curr Opininion in Cardiology 2004;19:341-352 3. O Rourke MF, Staessen JA. Clinical applications of arterial stifness: definition and reference values. Am J Hhypertens 2002; 15:426-444 4. Nichols WW. Clinical measurement of arterilal stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens 2005;18: 3S-10S 5. Oliver JJ, Webb DJ. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2002;23:554-566 6. Mitchell GF. Arterial stiffness and wave reflection in hypertension: pathophysiologic and therapeutic implications. Curr Hypertension Rep 2004;6:436-441 7. Davies JI, Sruthers AD. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strengths and weaknesses. J Hypertens 2003; 21:463-472 8. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME, London G. Stiffness of capacitive and conduit arteries. Hypertension 2005; 45:592-596 9. Benetos A, Waeber B, Izzo J, et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical application. Am J Hypertens 2002; 1:1101-1108 10. Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJA. Arterial stiffness in renal patients: an update. Am J Kidney Dis 2005;45:965-977 11. Woodman RJ, Kingwell BA, Beilin LJ, Hamilton SE, Dart AM, Watts GF. Assessment of central and peripheral arterial stiffness. Am J Hypertens 2005;18:249-260 12. Pannier BM, Avolio AP, Hoeks A, Mancia G, Takazawa K. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans. Am J Hypertens 2002;15:743-753 13. Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986;13:307-311 14. Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertens 1998;16:2079-2084 15. Van Bortel LM, Duprez D, Stamans-Kool MJ et al. Clinical applications of arterial stiffness, task force III: recommendations for user procedures. Am J Hypertens 2002;15:445-452 16. McEniery CM, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Normal vascular ageing: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity. J Am Coll Cardiol 2005;46:1753-1760 17. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. Hypertension 2004;43:1239-1245 18. North KE, MacCluer JW, Devereux RB, et al. Heritability of carotid artery structure and function: the Strong Heart Family Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-1703 19. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness. Hypertension 2005;45:1050-1055 20. Weber T, Auer J, O Rourke MF, et al. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease. Circulation 2004;109:184-189 21. Blacher J, Asmar R, Djane S, London G, Safar MF. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension1999; 33:1111-1117 22. Nürnberger J, Keflioglu-Schreiber A, Opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schäfers RF. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J Hypertens 2002; 20:2407-2414 23. Blacher J, Guerin A, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal renal disease. Circulation 1999; 99:2434-2439 24. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovacular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:1236-1241 25. Shoji T, Emoto M, Shinohara K, et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12:2117-2124 26. Meaume S, Benetos A, Henry OF, Rudnichi A, Safar ME. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:2046-2050 27. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patient in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103:987-992 28. Safar ME, Blacher J, Pannier B, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002; 39:735-738
164 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 29. Cruickshank K, Riste L, Andrson SG, et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance. Circulation 2002; 106:2085-2090. 30. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients. Hypertension 2002;39:10-15 31. Laurent S, Katshian S, Fassot C, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in esential hypertension. Stroke 2003;34:1203-1206 32. Shokawa T, Imazu M, Yamamoto H, Toyofoku M, et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los Angeles-Hirosima study. Circulation Journal 2005;69:259-264 33. Sutton-Tyrell K, Najjar SS, Boudreou RM, et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. Circulation 2005;111:3384-3390 34. London GM, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure. Hypertension 2001;38:434-438 35. Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S, et al. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patient with established coronary artery diasease. Hypertension 2005;45:980-985 36. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113: published online before print February 13, 2006, doi:10.1161/circulationaha.105.595496 37. Van Bortel LMAB, Struijker-Boudier HAJ, Safar ME. Pulse pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension. Hypertension 2001;38:914-921 38. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stifness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension. 2000;18:1527-1535 39. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004;17:118-123 40. London GM, Asmar RG, O Rourke M, Safar ME. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004;43:92-99 41. Rajzer M, Klocek M, Kawecka-Jaszcz K. Effect of amlodipine, quinapril, and losartan on pulse wave velocity and plasma collagen markers in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. Am J Hypertens 2003;16:439-444. 42. Mitchell GF, Lacourcière Y, Arnold MO, Dunlap ME, Conlin PR, Izzo JL. Changes in aortic stiffness and augmentation index after acute converting enzyme or vasopeptidase inhibition. Hypertension 2005; 46:1111-1117. 43. Stokes GS, Barin ES, Gilfillan KL. Effects of isosorbid mononitrate and AII inhibition on pulse wave reflection in hypertension. Hypertension 2003; 41:297-301. 44. Stokes GS, Bune AJ, Huon N, Barin ES. Long-term effectiveness of extended-release nitrate for the treatment of systolic hypertension. Hypertension 2005; 45:380-384. 45. Susic D, Varagic J, Ahn J, Frohlich ED. Crosslink breakers: a new approach to cardiovascular therapy. Curr Opin Cardiol 2004; 19:336-340. 46. Takenaka T, Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:811-816.